Модифікований спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2′-бром-1′,1′ -дифтор-2′-хлоретил)-8-бромтеофілін

Модифікований спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2'бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін, Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [2, 3]. Авторами роботи [4] описано метод введення фармакофорної групи -CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюгу або ароматичного кільця при використанні доступного реагенту та відомого (19) Xantinoli nicotinas UA CH3 3 29534 інгаляційного анестетика фторотану з метою синтезу біологічно активних сполук з фторвмісними групами. Описана в літературі сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45 [4]. Структурні аналоги сполуки, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули сполуки є молекула калієвої солі 8-бромтеофіліну та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу, в тому числі, при лікуванні онкологічних захворювань. Даний метод синтезу [4] фізіологічно активних сполук перенесено нами на молекулу калієвої солі 8-бромтеофіліну з метою отримання нової сполуки 7-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретил)-8бромтеофілін з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання 7-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретил)-8-бромтеофілін (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії калієвої солі 8-бромтеофіліну (за участю атому калію при 7 молекули теофіліну) з молекулою фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан) у молярному співвідношенні 1:1. На першій стадії реакції отримується калієва сіль 8-бромтеофіліну шляхом взаємодії 8бромтеофіліну з гідрокарбонатом калію в системі розчинників ізопропіловий спирт вода дистильована (1,8: 1). Реакція проводиться за схемою (схема 2): Схема 2. O H3C O O N N N CH3 N H Br KHCO3, izo-Pr, H2O - CO2 , -H2 O H3 C O K N N N N CH3 Отримана калієва сіль 8-бромтеофіліну очищується перекристалізацією у 65% розчині водного ізопропанолу, фільтрується, сушиться, використовується для проведення другої стадії реакції - отримання сполуки 7-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'- хлоретил)-8-бромтеофілін. Реакція проводиться в системі очищених перегонкою розчинників (ефір-бензолдиметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, а саме в присутності гідроксиду калію, з метою забезпечення отримання 7-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Практичний вихід 38% (схема 3): Методика синтезу сполуки 7-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'- хлоретил)-8-бромтеофілін. Синтез калієвої солі 8-бромтеофіліну. 52.0г (0,2моль) 8-бромтеофіліну розчиняють в 376.0мл ізопропанолу при температурі 60°С в K Br 4 окремому хімічному посуді, при постійному перемішуванні додають до нього розчин 20.08г (0.2моль) гідрокарбонату калію в 203.0мл води дистильованої, перемішують при температурі 6080°С 1 годину (реакційна суміш прозора, безбарвна), охолоджують. Кристалічний продукт відфільтровують, очищують перекристалізацією із 65%-го розчину ізопропанолу водного, сушать. Продукт - кристалічний порошок білого кольору. Практичний вихід 27,3г (43.33%). Т топл. 302306°С. Приготування розчину №1. 0.37г гідроксиду калію (0,0066моль), 0.037г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0066моль) в 15мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.32г (0.705мл, 0,0066моль) фторотану в 25мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 2.0г (0,0066моль) калієвої солі 8бромтеофіліну розчиняють в 120мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 1 годину (реакційна суміш набуває яскраво-лимонне забарвлення), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - прозоре масло заливають діетиловим ефіром, осад кремового забарвлення, який випадає в ефірі, фільтрують в вакуумі, промивають сухим метанолом, без перекристалізації сушать в пістолеті Фішера. Продукт - кристалічний порошок кремового кольору. Практичний вихід 1,3г (45%). Т топл. 305308°С. Індивідуальність сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектр сполуки записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектр ПМР сполуки записували. на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), 'Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектри сполуки ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового кольору, ізолюється без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, 5 29534 Н, N сполуки відповідають обчисленим значенням (таблиця 1). 6 наведено в таблиці 2. ПМР спектр сполуки представлено на малюнку. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які Таблиця 1 мають потенційні фізіологічні властивості. Дані елементного аналізу синтезваної сполуки 7-(2'-бром-Література. 1’,1’-дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін 1. Машковский М.Д. Лекарственные - М.: ООО % Знайдено, усредства. - 14-е изд. Обчислено, у«Издательство % Бруто-формула С; Н; N Новая Волна» - 2002. - С. 400-405. С; Н; N фтора. Синтез и C9H7O2Br2F2ClN4 24,70; 1,54; 12,582. Соединения 24,72; 1,61; 12,83 применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - ГЛ.5. - С.183-265. В ІЧ-спектрі сполуки в області 600-900см-1 3. Ягупольский ЯМ. // Ароматические и спостерігаються смуги непласких деформаційних гетероциклические соединения с коливань С-Н гетероциклічного кільця, в той час як фторсодержащими заместителями. Киев: валентні коливання С-С зв'язків гетероциклічних Наукова думка, 1988. - С.90-105. ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 4. Вельчинська О.В. Спосіб отримання ідентифікувати неможливо, так як дані області речовини з протипухлинною активністю 1,1’- (2"спектру близькі до коливань зв'язків інших груп. бром-2’’-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) Деклараційний патент на корисну модель. 6893. сполуки проявляються високоінтенсивним C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата максимумом в області 1660-1700см-1 (дві смуги) і є прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893. найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-Сl (550-850см-1), C-F (1140-1220см-1), СВr (500-700см-1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїдів в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галогени. ІЧ-спектр сполуки характеризуються сигналом при 1600см-1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ-спектрі сполуки наведено в таблиці 2. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМРIН, синтезованої сполуки 7-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'хлоретил)-8-бромтеофілін ІЧ-спектр (u, КВr, см-1) 500-700 (С-Вr), 550-850 (С-Сl), 600-900 (С-Н, Heterocycl.) 1140-1220 (C-F), 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) ЯМPIH -спектр, 8, (J, Гц), DMCO- d6, CCI4 3.235 (с, СН3, 3Н); 3.34 (с, СН3, 3Н). ПМР-спектр сполуки має характерні сигнали у вигляді синглетів при 3.235 і 3.34 м.д., що відповідає протонам груп -СН3 гетероциклічного кільця. Не ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули 8-бромтеофіліну при 8.308.40 м.д. у вигляді синглету, оскільки у 8-му положенні міститься атом брому. Сигнал протону групи - CF2CHBrCl, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885 м.д.(J3 H,F 5,4Гц, J2 H,Cl (Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Віднесення сигналів в ПМР спектрі сполуки