Спосіб одержання 1-метил-5-хлорімідазолу

Корисна модель відноситься до органічної та фармацевтичної хімії і пов'язана з технологією одержання проміжного синтону 1-метил-5-хлорімідазолу (І) в синтезі субстанції азатіоприну - 6-(1-метил-4-нітроімідазоліл-5)меркаптопурину - препарату з імунодепресивною фармакологічною дією. [Машковский М.Д.// Лекарственные средства. Изд. 14-е. Харьков. Новая волна. 2000. Т.2. С.197]. Загальна схема синтезу азатіоприну включає стадії одержання проміжного синтону І, його 4-нітропохідної та взаємодію останньої з меркаптопурином CH3 O H N O N H Cl CH3 CH3 + PCl 5 t=1000 C CH3 N N + HO NO2+H2 SO4 Cl t=25 0C O N N + N O + O S N N HN N N H * H2 O+NaOH t=1000 C N N + S CH3 N O N N N H Відомий синтез 1-метил-5-хлорімідазолу, описаний Валлахом в умовах одноіменної реакції циклізації N,N1диметилоксаміду з пентахлоридом фосфору (РСl5) [Wallach О. /Liebigs Annalen der Chemie. 1877. V.184. P.51]. Ме ханізм реакції за Валлахом, тобто циклізація будь-яких N,N1-диалкілоксамідів пентагалогенідами фосфору складається з окремих стадій утворення проміжних синтонів, котрі потім циклізуються з одержанням імідазольної похідної. Кожна з цих стадій на початку потребує деякого збільшення енергетичного кінетичного потенціалу, тобто підвищення температури в реакційній суміші, проте утворення окремого продукту завершується вивільненням тепла і всі стадії є екзотермічними. Відомий також спосіб одержання 1-метил-5-хлорімідазолу шляхом циклізації N,N1-диалкілоксаміду пентахлоридом фосфору при температурі 95-98°С, [Кочергин П.М. 1-Алкил(аралкил)-2-алкил(аралкил)-5хлоримидазолы //ЖОХ. 1964. Т.34. В.8. С.2735, Кочергин П.М. О продуктах реакции N,N1-диметилоксамида с пятигалоидными соединениями фосфора // ЖОХ. 1964. Т.34. В.10 С.3402]. Взаємодія N,N1-диалкілоксаміду з пентагалогенідами фосфору (РСl5 та РВr5) відбувається при різних еквімолярних співвідношеннях реагуючих компонентів. Продуктами цієї реакції є хлористий водень та хлороксид фосфору (РОСl3), який тільки на завершальній стадії циклізації частково виконує роль розчинника. В цих умовах найкращий вихід 1-метил-5хлорімідазолу не перевищує 50-52%. Взаємодія обох компонентів в суміші починається при нагрівані до 60°С і, оскільки подальші стадії утворення та циклізації проміжних продуктів досить екзотермічні процеси, то подальше відведення тепла шляхом швидкого зовнішнього охолодження ємності реактора завжди є обов'язковим. Неконтрольоване перегрівання реакційної суміші, раптове утворення великої кількості хлористого водню та РОСl3 можуть привести до непередбачуваних катастрофічних наслідків. Процес циклізації може завершуватись деструкцією продукту реакції та руйнуванням апаратурного оснащення. Швидка зміна процесів нагрівання поверхні реактора на його охолодження потребують певного конструктивного та технічного переоснащення, що не завжди можна здійснити. Відведення тепла відомими охолоджуючими сумішами, навіть при високих показниках їх теплоємності, не завжди ефективне, позаяк охолодження реактора відбувається за досить значний проміжок часу. Особливо проблемним стає промислове виробництво 1-метил-5-хлорімідазолу при значних масштабованих завантаженнях реактора внаслідок значного зростання дисбалансу тепломасопередачі. Відомий синтез проміжного синтону 1-метил-4,5-динітроімідазолу, описаний. [Новиков С.С., Хмельницкий Л.И., Лебедев O.B. u др. Нитрование имидазолов различными нитрующими агентами. //ХГС. 1979. №4. С.503]. Зазначена похідна 1-метилімідазолу містить досить активну 5-нітрогрупу, яка здатна легко вступати в реакції нуклеофільного заміщення і, в тому числі, з тіопохідними. [H.Koehler, T.Dockner. Prepation of 4-nitro-5-imidozolyl ethers and thioethers //US Patent. Feb. 13. 1990. №4.900.825]. При одержанні 1-метил-4,5-динітроімідазолу вихідними сполуками можуть бути N-метилімідазол чи 4,5-динітроімідазол, проте через малодоступність вони є досить дорогими вихідними речовинами, тому мало доступними для одержання азатіоприну. Таким чином, методи одержання азатіоприну з використанням інших проміжних синтонів, ніж 1-метил-5-хлорімідазол свідчать, що наведена реакція циклізації може бути достатньою та економічно доцільною при зменшенні дисбалансу тепломасопередачі. В основу корисної моделі поставлено задачу створити такий спосіб одержання 1-метил-5-хлор-імідазолу, в якому шляхом зміни умов виконання циклізації забезпечилося б зменшення дисбалансу тепломасопередачі при екзотермічній реакції для отримання проміжного синтону при синтезі імунодепресанта азатіоприну. Поставлена задача вирішується тим, що в способі одержання 1-метил-5-хлорімідазолу шляхом циклізації N,N1-диалкілоксаміду пентахлоридом фосфору при температурі 95-98°С, згідно з корисною моделлю, циклізацію ведуть в присутності розчинника при введенні останнього до пентахлориду фосфору. Доцільно як розчинник використати чотирихлористий вуглець або орто-ксилол. Проведення циклізації N,N1-диалкілоксаміду пентахлоридом фосфору в присутності чотирихлористого вуглецю або орто-ксилолу з послідовним введенням порціями поступово з інтервалами в часі суспензіїї Ν,Ν 1диметилоксаміду, де після завершення початкової стадії, яка супроводжується бурхливим виділенням хлористого водню, реакційна суміш нагрівається до 95-98°С, витримується протягом 3-18 годин при цих температурах з послідуючими дистиляціями розчинників та хлороксиду фосфор у у вакуумі, що дозволяє безпечне проведення синтезу 1-метил-5-хлорімідазолу, незалежно від кількостей вихідних реагуючих компонентів і, таким чином, забезпечується зменшення дисбалансу тепломасопередачі при екзотермічній реакції для отримання проміжного синтону при синтезі імунодепресанта азатіоприну. Реакція Ν,Ν1-диметилоксаміду з РСl5 у визначених розчинниках контрольовано протікає в початковому найбільш екзотермічному періоді коли утворюються проміжні синтони, циклізація котрих також потребує підвищення температури реакційної суміші. Ця стадія також завершується екзотермічне, проте в розчиненому гомогенному стані в реакційній суміші повністю виключається можливість неконтрольованості реакції завдяки зниженню температури внаслідок відбору тепла з реакційного середовища кипінням та дистиляцією розчинника. Саме ці два процеси дозволяють майже в автоматичному режимі підтримувати бажану температур у в реакційній суміші. Те хнологічна процедура відведення тепла за рахунок кипіння розчинника, зливу його з холодильника в реакційний об'єм найбільш позитивно впливає на підтримання температурного режиму в цілому. Важлива роль розчинників полягає також в повноті відгону побічного продукту реакції - хлороксиду фосфору. Це відбувається завдяки утворення ним з розчинниками азеотропних сумішей відгонів. Наявність в кубових залишках разом з продуктом реакції - 1-метил-5-хлорімідазолом, значних кількостей РОСl3 для його нейтралізації необхідно застосовувати відповідну кількість лужних агентів. Це, в свою чергу, позначається на накопиченні суп утніх солей та збільшені затрат на їх утилізацію. Досить вдалим розчинником є CCl4, позаяк його використання дозволяє майже кількісно видалити з кубового залишку РОСl3 та зібрати його в досить чистому стані. Приклади виконання способу, що заявляється. Приклад 1 У реактор ємністю 2л, оснащений мішалкою, термометром, пристроєм для порційного завантаження всіх компонентів, системою для дистиляції (насадка Вюрца з термометром, холодильником, приймальною колбою під'єднаною до склянки з водою для поглинання НСl) завантажують 624,72г (3г-моль) подрібненого РСl5 та 850мл ССl4. Зовні реактор обігрівається масляною банею, або, за потребою, охолоджується проточною водою і таким чином підтримується певна та потрібна температура. До суспензії РСl5 в ССl4 нагрітої до 40°С при перемішувані додають суспензію 174,18г (1,5г-моль) N,N1диметилоксаміду в 350мл CCl4 невеликими порціями зі швидкістю, яка не спричиняє різке підвищення температури реакційної суміші вище 65°С. Ця операція триває близько 2год. Реакційну суміш підігрівають протягом 0,5год до 98°С і протягом 3год проводять дистиляцію ССl4 та РОСl3. Повну дистиляцію РОСl3 завершують у вакуумі. Охолодивши реакційну суміш до 65°С при інтенсивному перемішуванні додаванням малих порцій води (1015мл, в цілому 250мл), проводять гідроліз залишку РОСl3 Для нейтралізації та залуження до pH 8-9 реакційну суміш охолоджують до 10-15°С та прикапують при перемішуванні 620мл 20% розчину натрію їдкого. Продукт реакції екстрагують хлороформом 4 рази по 350мл, солі виділяють фільтруванням, промивають на фільтрі 250мл хлороформу. Об'єднаний екстракт сушать над безводним Nа2SO4, хлороформ, а потім кубовий залишок дистилюють у вакуумі, збираючи фракцію продукту в межах 83-86°С/8-9мм рт.ст. Одержують 100,4г (57%) 1метил-5-хлорімідазолу з показником заломлення nD20=1,5116 (літ. nD20=1,5110; nD22=1,5120). Приклад 2 Відрізняється тим, що реакцію отримання 1-метил-5-хлорімідазолу проводять у реакторі ємністю 20л з аналогічним апаратурним оснащенням збільшивши наважки реагентів та розчинника. Тобто, до 5,98кг (28,7гмоль) РСl5 в 8л CCl4 додають порціями суспензію 1,667кг (14,35г-моль) N,N1-диметилоксаміду в 3,3л ССl4 протягом 3,5год. Всі послідуючі операції виконуються аналогічно наведеним у прикладі 1. Операції нагрівання реакційної суміші, дистиляції ССl4 та азеотропу відрізняються збільшенням у часі до 20год. Одержаний густий кубовий залишок дистилюють у вакуумі, збираючи фракцію продукту в межах 87-90°С/1215мм рт. ст. Одержують 0,852кг (50,9%) 1-метил-5-хлорімідазолу з показником заломлення nD20=1,5115 (літ. nD20=1,5110; nD22=1,5120). Приклад 3 У реактор ємністю 0,5л, оснащений мішалкою, термометром, зворотнім холодильником, з приєднаною склянкою для поглинання хлористого водню, через вікно для завантаження порціями додають 104,12г (0,5г-моль) подрібненого порошку РСl5 та 100мл сухого о-ксилолу. Реактор обігрівається чи охолоджується відповідними банями. До суспензії при перемішуванні та температурі 20°С додають 29,03г (0,25г-моль) N,N1-диметилоксаміду порціями зі швидкістю, яка не спричиняє підвищення температури реакційної суміші вище 60°С. Протягом 1,5год відбувається бурхливе виділення хлористого водню і температура піднімається до 80°С. За цей час в гомогенному жовтому розчині створюється темний маслянистий шар, товщина якого збільшується при нагріванні реакційної суміші до 100°С протягом 2,5год. Після охолодження до кімнатної температури верхній шар за допомогою вакууму си фонують у окрему колбу, а до нижнього шару, при перемішуванні та зовнішньому охолодженні до 10-15°С, малими порціями додають 40мл води. До утвореного розчину при перемішуванні повільно додають 90мл 20% розчину натрію їдкого (pH середовища ~9), потім екстрагують хлороформом (50мл´4). Солі, що утворились, відфільтровують і промивають 50мл хлороформу. Об'єднаний хлороформний екстракт сушать безводним Na2SO4, розчинник упарюють в роторному випарнику, а залишок 25,2г темнокоричневої рідини дистилюють у вакуумі, збираючи фракцію продукту в межах температур кипіння 90-92°С/1314мм рт.ст. Одержують 19,5г (66,9%) 1-метил-5-хлорімідазолу з показником заломлення nD20=1,5112. Приклад 4 Відрізняється тим, що реакцію циклізації проводять у реакторі ємністю 20л з аналогічним апаратурним оснащенням, як і в прикладі 3, збільшивши наважки реагентів та розчинників. До суспензії 5,206кг (25,0г-моль) РСl5 в 5л о-ксилолу, нагрітої до 40°С, при перемішуванні додають порціями суспензію 1,451кг (12,5г-моль) N,N1-диметилоксаміду в 2,9л о-ксилолу зі швидкістю, яка не приводить до підвищення температури реакційної суміші вище 65°С. Ця операція триває близько 3-х годин. Після цього реакційну суміш нагрівають протягом 2год при 97-98°С і перемішують до закінчення виділення хлористого водню. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури за допомогою вакууму в окрему колбу сифонують верхній шар, а залишки о-ксилолу та РОСl3 відганяють у вакуумі від 50 до 15мм рт.ст. та температурі реакційної суміші 60-65°С. Всі наступні операції виконують аналогічно наведеним у прикладі 3. Одержаний кубовий залишок переганяють у вакуумі, збираючи фракцію продукту в межах температур кипіння 89-92°С/13-14мм рт. ст. Одержують 0,903кг (62%) 1-метил-5-хлорімідазолу з показником заломлення nD20=1,5112 (літ. nD20=1,5110; nD20=1,5120). Таким чином, наведеними прикладами реакції N,N1-диметилоксаміду з РСl5 різномасштабними за кількістю реагуючих компонентів показано, що застосовані в якості розчинників чотирихлористий вуглець чи о-ксилол виконують функції агентів, які стабілізують бурхливість виділення побічного продукту реакції хлористого водню та врівноважують екзотермічність процесу циклізації. Технічне рішення винаходу в цілому полягає в тому, що застосовані розчинники дозволяють приборкати досить бурхливий і неконтрольований процес циклізації, спрямувати його і покращати технологію одержання кінцевого продукту. Дійсно, збільшення кількості завантаження реагуючи х компонентів в середовищі CCl4 в 9,6 разів чи у випадку з о-ксилолом в 50 разів не позначилось на технологічних можливостях та на матеріальному балансі синтезу, на економічних показниках та затратах одержання 1-метил-5-хлорімідазолу. У випадку застосування о-ксилолу відмічено навіть відчутне збільшення виходу кінцевого продукту у порівнянні з прикладами 1 та 2, де застосовувався ССl4 та у порівнянні з методикою прототипу. Економічно вигідним у цих синтезах є те, що розчинники після дистиляції навіть без додаткової очистки можуть використовува тись в наступних синтезах.