Спосіб одержання ін’єкційного засобу “дифенат”, що має протисудомну та антиаритмічну дію

Спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу, що має протисудомну та антиаритмічну дію, який включає розчинення вихідних компонентів у воді для ІН'ЄКЦІЙ, додавання до розчину решти компонентів, фільтрацію розчину з подальшим його ампулюванням, який відрізняється тим, що як ВИХІДНІ компоненти використовують 5,5-дифенілпдантош, гідроокис натрію та трилон Б, додають до розчину пропіленгліколь та сорбіт, а воду для ІН'ЄКЦІЙ перед розчиненням нагрівають до 70-80°С Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до способів одержання ІН'ЄКЦІЙНИХ засобів, що мають протисудомну та антиаритмічну дію Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу "Аспаркам", що має антиаритмічну активність, який включає насичення води для ІН'ЄКЦІЙ інертним газом, нагрівання її до 60°С з подальшим розчинен суміш розводять до 20мл водою для ІН'ЄКЦІЙ при перемішуванні або шляхом обробки ультразвуком до повного розчинення твердих частинок Отриманий розчин доводять до рН 11,8 - 12,0 концентрованою хлористоводневою кислотою і розводять (24)15 02 2002 (46) 15 02 2002, Бюл № 2, 2002 р (72) Затула Євгенія Іванівна, Бігунова Наталія Власівна, Шевченко Ірина Василівна, Науменок Людмила Григормвна, Алмакаєва Людмила Григорівна, Підпружников Юрій Васильович (73) Державний науковий центр лікарських засобів (56) 1 US, 4642316, А61К 31 /415, 10 02 1987 2 US, 4163058, А61К 31 /415, C07D 233/74, 31 07 1979 3 US, 3749779, A61К 25/00, 31 07 1973 ням ВІДПОВІДНИХ кількостей DL-аспарапновоі кис лот, магнію окису, калію гідроокису та сорбіту Отриману суміш нагрівають до 100 - 102°С та витримують протягом 1 0 - 2 0 хвилин, після чого охолоджують до 70°С при рН 6,4 - 6,5 і доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО необхідного об'єму Отриманий розчин обробляють активним вугіллям, фільтрують через друк-фільтр, після чого насичують інертним газом протягом 20 хвилин і знову фільтрують Очищений від механічних включень розчин розливають в ампули і стерилізують в автоклаві при 120°С протягом 8 хвилин під тиском текучого пару 1,1 атм Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину натрієвої солі 5,5-дифенілпдантошу (фенітошу), що має протисудомну, протиепілептичну та антиаритмічну дію Спосіб здійснюють таким чином 50% розчин гідроокису холіну розводять до 10%, знебарвлюють активованим вугіллям і фільтрують, після чого до 1,25г натрію фенітошу додають 6,1мл 10% розчину гідроокису холіну Отриману О водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО 25МЛ ВІДОМІ способи одержання лікарського засобу на основі похідних 5,5-дифенілпдантошу у формі таблеток, капсул, супозиторієв, ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину натрію дифенілпдатошу, що включає приготування суміші з 600мл пропіленгліколю, ЮОмл води та 105мл 95% етилового спирту, в яку потім додають 125г натрію дифенілпдантошу та пропіленгліколь до 1л Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину натрію фенітошу, що включає розчинення 100г полівшілпіроліду в 750г води при 40 - 45°С, охолодження отриманої суміші та уведення до неї Юмл 1 N розчину натрію гідроокису, після чого додають 50г натрію фенотошу при рН 12,2, доводять розчин водою для ІН'ЄКЦІЙ, проводять стерилізаційну фільтрацію і розливають в ампули в тоці азоту, Найбільш близькім до заявленого є спосіб, що включає приготування розчину пропіленгліколю (37 - 43%) та етилового спирту (9 - 11%) в воді для ІН'ЄКЦІЙ, В ЯКІЙ ПОТІМ розчиняють фенітош (на СО 32117 трієву сіль 5,5-дифенілпдантошу) Отриманий роздля ІН'ЄКЦІЙ, яку нагрівають до 70°С В нагріту воду чин фільтрують методом стерильної фільтрації і додають 5,5-дифенілпдантош (1,90кг), трилон Б розливають в ампули по 5мл, (0,0094кг) та натрію гідроокис (0,3246кг), після чого одержаний розчин перемішують, а потім додають До недоліків прототипу та аналогів слід віднепропіленгліколь (4,950кг) та сорбіт (4,7983кг) Розсти те, що при їх здійсненні неможливо одержати в чин знову перемішують, потім охолоджують до 18 єдиному технологічному циклі і субстанцію активної речовини, і його лікарську форму у вигляді - 20°С і доводять об'єм водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО розчину для ІН'ЄКЦІЙ, забезпечивши при цьому не100л Одержаний розчин фільтрують та ампулюскладність та малий термін проведення процесу, а ють також стабільність та безпечність засобу в процесі Приклад З В реактор заливають 52,0л води його виробництва, зберігання та застосування для ІН'ЄКЦІЙ, яку нагрівають до 80°С В нагріту воду додають 5,5-дифенілпдантош (2,10кг), трилон Б В основу винаходу поставлено завдання ство(0,0104кг) та натрію гідроокис (0,3587кг), після чого рення такого способу одержання протисудомного одержаний розчин перемішують, а потім додають та антиаритмічного засобу, при здійсненні якого пропіленгліколь (6,05кг) та сорбіт (5,3033кг) Розстало б можливим одержання в єдиному технолочин знову перемішують, потім охолоджують до 18 гічному циклі і субстанції активної речовини, і її лікарської форми у вигляді розчину для ІН'ЄКЦІЙ, - 20°С і доводять об'єм водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО забезпечивши при цьому нескладність та малий 100л Одержаний розчин фільтрують та ампулютермін проведення процесу, а також стабільність ють та безпечність засобу з процесі його виробництва, Протисудомний та антиаритмічний засіб "Дизберігання та застосування фенат" створено на основі 5,5-дифенілпдантошу, який має такі фізико-хімічні характеристики пракПоставлене завдання вирішується тим, що в тично не розчинюється в воді та ефірі, дуже мало способі одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу, що має розчинюється в спирті 95%, розчинюється в 1% протисудомну та антиаритмічну дію, який включає розчині лугів їдких Для забезпечення розчинності розчинення вихідних компонентів в воді для ІН'ЄКречовини и використовують у вигляді натрієвої ЦІЙ, додавання до розчину решти компонентів, солі В Фармакопеях Японії, Америки, Великобрифільтрацію розчину з подальшим його ампулютанії та ш подається опис одержання ІН'ЄКЦІЙНИХ ванням, у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом як ВИХІДНІ форм саме на основі натрієвої солі 5,5компоненти використовують 5,5-дифенілпдантош, дифенілпдантошу (дифенін, фенітош) В Україні та натрію гідроокис та трилон Б, додають до розчину країнах СНД відсутнє промислове виробництво пропіленгліколь та сорбіт, а воду для ІН'ЄКЦІЙ пецієї речовини Тому автори винаходу поставили ред розчиненням нагрівають до 70 - 80°С перед собою завдання створити технологію одерТехнічний результат, який одержують при жання розчину натрієвої солі 5,5здійсненні винаходу, полягає у спрощенні способу дифенілпдантошу в єдиному технологічному циклі та малому терміні його проведення за рахунок і субстанцію, і лікарську форму Вони виконали здійснення процесу одержання субстанції та її лізавдання, використавши при цьому обмежену КІкарської форми в єдиному технологічному циклі, ЛЬКІСТЬ компонентів при такій же КІЛЬКОСТІ стадій, одночасно забезпечуючи при цьому стабільність як, наприклад, у прототипі, при здійсненні якого та безпечність засобу в процесі його виробництва, засіб одержують, починаючи з готової стандартизберігання та застосування зованої субстанції, а не з полупродукту В лікарському засобі "Дифенат", який одержують по заявленому способу, як активну речовину Необхідно мати на увазі, що застосування використовують натрієву сіль 5,5розчинної натрієвої солі не знімає проблеми підвищення рівня розчинності, а тим самим і бюдосдифенілпдантошу Засоби, створені на основі цієї тупності речовини РІЗНІ автори намагались виріречовини, відносяться до найбільш розповсюджешити ці проблеми по-різному Так, є повідомлення них в СНД та за кордоном протиепілептичних запро розробки по вивченню зміни здатності фенітособів Останнім часом коло традиційних показань іну натрію до розчинення і підвищення рівня бюдля них значно поширилось внаслідок виявлення доступності після розмелювання його з хітином та антиаритмічної активності, антидепресантної, сехітозаном або при диспергуванні з мочевиною, дативної та снотворної дії, психотерапевтичного полі етиленгліколем та полівшілпіролідоном Були ефекту, властивості зменшувати інтенсивність досліджені суміші фенітошу натрію з Вголовного болю, запобігати нападам мігрені та циклодекстрином, з казеїном, з органічними розінше чинниками (гексан, гептан, хлористий метилен) Наводимо конкретні приклади здійснення виРозчинність та бюдоступність підвищувались, але находу застосовувати такі продукти при виготовленні ІН'ЄПриклад 1 В реактор заливають 50,0л води КЦІЙНИХ форм було небезпечно для здоров'я людля ІН'ЄКЦІЙ, яку нагрівають до 75°С В нагріту воду дей додають 5,5-дифенілпдантош (2,01кг), трилон Б (0,01кг) та натрію гідроокис (0,3434кг), після чого Велику увагу дослідники приділяли впливу поодержаний розчин перемішують, а потім додають лівшілпіролідону (ПВП) на швидкість та повноту пропіленгліколь (5,5555кг) та сорбіт (5,0761кг) розчинення фенітошу натрію в залежності від конРозчин знову перемішують, потім охолоджують до центрації ПВП (від 25 до 85%), а також від способу 18 - 20°С і доводять об'єм водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО поєднання компонентів простим змішуванням чи 100л Одержаний розчин фільтрують та ампулюпісля сумісного розмелювання ють Як наводилось вище, автори винаходу вирішили своє завдання в єдиному технологічному Приклад 2 В реактор заливають 47,0л води 32117 циклі при застосуванні обмеженої КІЛЬКОСТІ та вмісту компонентів, без запровадження складних технологічних операцій та режимів (розмелювання, диспергування, розпилення, люфілізація, неоднократний нагрів сумішей та інше) Так, натрію гідроокис, який застосовують в ХІМІЧНІЙ реакції переводу 5,5-діфенілпдантошу в його натрієву сіль, в заявленому способі додається один раз на протязі процесу на відміну від аналогів, де натрію гідроокис додається і до натрієвої солі фенітошу, яку вони розчиняють Вже на першій стадії розчинення компонентів при застосуванні трилону Б в значній мірі досягається ефект стабілізації розчину та підвищення його чистоти за рахунок зв'язування поверхневоактивною речовиною трилоном Б слідових кількостей ІОНІВ металів, які є каталізаторами розкладу кінцевого продукту Розчинення компонентів в воді, нагрітій до 70 - 80°С, гарантує необхідну швидкість проведення реакції при одночасному забезпеченні необхідного рівня фармако-терапевтичних властивостей При температурі нижче 70°С реакція одержання натрієвої солі 5,5-дифенілпдантошу уповільнюється або не відбувається При температурі вище 80°С може початися розклад речовини Пропіленгліколь та сорбіт додають до розчину для досягнення повности розчинення активної речовини, підвищення солюбілізацм та регулювання рН розчину Треба ВІДМІТИТИ, ЩО автори на відміну від аналогів та прототипу змогли уникнути застосування для цієї мети спирту етилового, що підвищує технологічність способу та безпечність засобу На підставі вищенаведеного можна зробити висновок, що в заявленому способі шляхом підбору технологічних стадій, їх ПОСЛІДОВНОСТІ, режимів та параметрів, а також шляхом підбору КІЛЬКІСНОГО та якісного складу компонентів автори змогли в єдиному технологічному циклі одержати і субстанцію, і лікарську форму засобу "Діфенат" Порівняльний аналіз заявленого способу та способу-прототипу Спосіб - прототип Заявлений спосіб 1 Розчинення в воді 1 Розчинення в нагрітій до 70 - 80°С воді для для ІН'ЄКЦІЙ ВИХІДНИХ ІН'ЄКЦІЙ ВИХІДНИХ компо компонентів пропіленгліколь-40%, етиловий спирт- 10% нентів 5,5дифенілпдантош, натрію гідроокис, трилон Б 2 Додавання до одержаного розчину натрієвої солі 5,5дифенілпдантошу 2 Додавання до одержаного розчину пропіленгліколю та сорбіту з подальшим охолодженням до 18-20°С З Фільтрація одержано- З Фільтрація одержаного розчину методом го розчину через стерильної фільтрації мембранні фільтри 4 Ампулювання розчину 4 Ампулювання розчину Таким чином, заявлений винахід дає можливість в єдиному технологічному циклі одержати субстацію і ін'єкційну лікарську форму засобу "Дифенат" на основі натрієвої солі 5,5дифенілпдантошу з необхідним рівнем і спектром фармако-терапевтичних властивостей, стабільного в процесі виробництва, зберігання та застосування ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90