1,8,8-триметил-3-(2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє протисудомну активність

1,8,8-Триметил-3-(2-(2-(3-нітрофеніл)-2оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон загальної формули 2 NO 2 O що проявляє протисудомну активність. Сполука, яка заявляється, утворюється в результаті синтезу за наступною схемою: 3 O O HO NH2 + 38066 N H NH 2 190 C H 3C H 3C 1 CH3 CH3 O O N NH O CH 3 CH3 O O CH3 HN CH3 O CH3 0 NH NH2 O 3 2 O NH 2 4 CH3 NO 2 CH 3 CSCl2 O N N CH3 CH3 O N N N O SH 6 O CH3 CH3 O O Br N O S NO2 5 O 7 Взаємодією гідразиду антранілової кислоти 1 з ангідридом (±)-цис-1,2,2-триме-тилциклопентан1,3-дикарбонової кислоти 2 у розчині хлороформу отримують (±)-цис-3-[N’-(2амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2триметилциклопентац-карбонову кислоту 3, яку надалі дегідратують плавленням у 2-aмінo-N(1,8,8-триметил-2,4-діоксо-3-азабіцикло[3.2.1]окт3-ілбензамід 4. Сполука 4 при обробці тіофозгеном у розчині діоксану утворює 1,8,8-триметил-3-(2меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 5, алкілуванням якого 2-бромо-1-(3-нітрофенніл)етаноном 6 у суміші етанол-ДМФА отримують кінцевий продукт 1,8,8-триметил-3-(2-(2-(3-нітрофеніл)-2оксоетил)тіо)-4-оксо-3;4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 7. 1,8,8-Триметил-3-(2-(2-(3-нітрофеніл)-2оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон - білий кристалічний порошок, розчинний в ДМФА, ДМСО, важко в етанолі. Будова сполуки підтверджена за допомогою ІЧ- та ПМР-спектроскопії, а індивідуальність методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступним прикладом: Приклад 1. Заявлену сполуку одержують у 4 стадії. Стадія І. 1,8г (0,01 моль) Ангідриду (±)-цис1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти 2 розчиняють у 20мл хлороформу, додають 1,7г (0,011 моль) гідразиду антранілової кислоти 1 і нагрівають зі зворотнім холодильником 2год. Розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю етанол - хлороформ та сушать. Ви хід 2,7г (82%) (±)-цис-3-[N’(2-амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2триметилцикло-пентанкарбонової кислоти 3. Тпл. 168-169°С. Стадія ІІ-ІII. 2,7г (0,008 моль) (±)-Цис-3-N’-(2амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти 3 нагрівають у колбі при 190°С до припинення виділення води. Плав розчиняють у 20мл діоксану, додають тіофозгену і нагрівають 30хв зі зворотнім холодильником. Розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають етанолом та сушать. Вихід 1,8,8-триметил-3-(2-меркапто-4оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3 4 азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 5 2,2г (78%). Тпл. 283-284°С. Стадія IV. 2,2г (0,006 моль) 1,8,8-Триметил-3(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 5 та 1,6г (0,0066 моль) 2-бромо-1-(3-нітрофеніл)етанону 6 нагрівають 2год у розчині, приготованому з 12мл етанолу та 3мл ДМФА. Додають 5мл води, розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають етанолом та сушать. Кристалізують з суміші етанол - ДМФА. Вихід 1,8,8-триметил-3-(2(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло-[3.2.1]октан2,4-діону 7 2,37г (69%). Тпл. 203-204°С. Сумарний вихід у перерахунку на ангідрид 2 44%. Брутто-формула: C26H24N4 O6S, М.м. 520,5. ІЧ-спектру КВr, см-1: 2964, 2982, 1760, 1718, 1688. ПМР-спектр, (ДМСО-d6), d, м.д.: 1,07, 1,21, 1,35 3с (9Н, 3СН3), 2,15-2,25м (4Н, СН2СН2), 3,06т (1H, СН), 4,92с (2Н, СН2СО), 7,14-8,80м (8Н, Наром ). Rf: 0,60 (метанол - хлороформ - етилацетат 1:3:3). Приклад 2: Вивчення протисудомної активності заявленої сполуки проведено за тестом взаємодії з засобами, які викликають збудження центральної нервової системи. Експерименти з доклінічного вивчення протисудомної активності проводили на щурах лінії Вістар обох статей масою 190-250г на моделі кордіамін-індукованих судом, які викликали шляхом підшкірного введення тваринам кордіаміну в дозі 300мг/кг (контрольна група). Під час експериментальних досліджень тварини знаходились у стандартних умовах віварію згідно прийнятих санітарно-гігієнічних умов. Робота з тваринами проводилася відповідно до принципів Європейської конвенції із захисту лабораторних тварин з дотриманням норм GLP. В експерименті тварин поділяли на 4 групи. У кожній групі було по 6 тварин. Другій гр упі експериментальних тварин внутрішньочеревно вводили 1,8,8-триметил-3-(2-(2-(3нітрофеніл)-2-оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло-[3.2.1]октан2,4-діон у дозі 1,2г/кг у вигляді 3-5% водних розчинів, стабилізованих твіном-80, а через 30хв підшкірно вводили кордіамін в дозі 300мг/кг. Третій групі щурів вводили фенобарбітал в дозі 10мг/кг, а через 30хв підшкірно вводили цим тваринам кордіамін у дозі 300мг/кг. Четвертій групі щурів вводили карбамазепін у дозі 150мг/кг, а через 30хв підшкірно вводили цим тваринам кордіамін у дозі 300мг/кг. Дослідних тварин усіх груп поміщали у індивідуальні прозорі камери, виготовлені з органічного скла, та спостерігали за ними на протязі 3год. Для оцінки проти судомної активності реєстрували такі показники судом: латентний період настання судом; кількість тварин з генералізованими клонічними або тоніко-клонічними судомами в групі; кількість тварин з тонічною екстензією; летальність та тривалість життя. Картину судом спостерігали за часом появи та тривалістю окремих компонентів судомного нападу - клонічної та тонічної фаз. 5 38066 Протисудомну активність заявленої сполуки порівнювали з активністю еталоних препаратів 6 карбамазепін та фенобарбітал. Одержані результати наведені у табл. Таблица Протисудомна активність 1,8,8-триметил-3-(2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетил)тіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону на моделікордіамінових судом (n = 6) DL50 (внутрішньочеревно) мг/кг Сполука Контроль Заявлена сполука Карбамазепін Фенобарбітал Кордіамін, 300мг/кг % до % до кон- Кількість судом за 20 конттролю хвилин ролю 100 17,0±0,97 100 Латентний період, хвилин 5,5±0,43 >5000 15,7±0,88 285,4 0,83±0,31 295 240 13,0±0,58 14,2±0,48 236,4 258,2 2,17±0,31 1,5±0,43 Дані табл., свідчать про те, що заявлена сполука, яка збільшувала латентний період появи судом на 185,4% (р