Сполука 2-(n-ортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука 2-(N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота, яка має потенційну фізіологічну активність, структурної формули: O COOH Корисна модель належить до медицини, а саме, до нейрофармакології. Сполука 2-(Nортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі, сполука), відноситься до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але має виражений потенціюючий вплив на судомну дію коразолу, викликаючи кровотечі у піддослідних тварин. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксімід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Має захисну дію при міоклонічних нападах генералізованої епілепсії, у тому числі і при вроджених формах, якщо вони не пов'язані зі структурними аномаліями мозку. Окрім цього, препарат має іще й анальгізуючу дію, при невралгії трийнічного нерву, але за ефективністю він поступається карбамазепіну. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦНС (у вигляді дискенизії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червона вовчанка. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), a-заміщенні амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Вірменські вчені для сполук загального вигляду, (схема 1): N PhCl(opto) S O O N U (13) R O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактері UA R1 NH (11) H3C 44364 Схема 1 O (19) H5C2OOC . 3 44364 4 Антимікробна активність знайдена у N(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(аріл/алкіл)малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана фізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксо4-фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули, (схема 3): альну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)-малеїніміди проявляли активність на дріжджах та міцелійних грибах [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнімідів біс(індоліл)малеїнімідів, (схема 2) [8, 9]: O Схема 2 R4 N O R N H O R3 R5 N R2 Схема 3 H N O як кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12,13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність, (схема 4): R6 R1 O [SOD] S N Схема 4 O W COOH O Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні сукцинімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули вихідного малеїніміду [14, 15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-ортохлорфенілмалеїн-імідом та 2меркаптобензойною кислотою з потенційними фізіологічними властивостями насьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено дослідження токсичності сполуки 2-(N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після введення внутрішньоочеревинно до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії N-ортохлорфенілмалеїніміду та 2-меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80 °С та перемішуванні реакційної суміші 4 години з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки, а саме її антикоразолову дію, проведені перед дослідженням її протисудомної активності N 2 W COOH O на білих нелінійних мишах з масою тіла 17±2 г. Кількість лабораторних тварин - 6. Коразол вводився в дозі 80 мг/кг внутрішньоочеревинно. В цій дозі, на протязі першої хвилини після введення коразолу в 100 % випадків розвивалися клоніко-тонічні судоми, на висоті яких 33 % тварин загинули. Сполука, яка розчинялася у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно, за 30 хвилин до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності сполуки вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Для визначення середньотоксичної дози ЛД50 синтезованої сполуки використовували експрес-метод В.Б. Прозоровського [16]. Експерименти показали, що сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 750 мг/кг, (табл.). У 100 % лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполуки та через 30 хвилин коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 100 %. Ознаки способу. 5 44364 6 Таблиця Параметри токсичності сполуки 2-(N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота структурної формули: O COOH N PhCl(opto) S O Назва сполуки 2-(N-ортохлорфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота Кількість тварин Шлях введен% тварин з синд(миші), з розвитком ня ромом судомів судом/в досліді підшкірно 6/6 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука відноситься до середньотоксичних, ЛД50 її становить 750 мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Завданням корисної моделі є дослідження токсичності сполуки при підшкірному шляху введенні до організму лабораторних тварин з подальшим вивченням її антикоразолової дії. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки проводилося в Інституті фармакології та токсикології АМН України. Література 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л. - 1988. - 20с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина, 1983. - С.143-163. 3. Машковський Д.С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, 1991. - С.43-44. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. //Армянский химический журнал. - 1981. - т.34, №3. - С.232-235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Токіо), 1986, 32(2). //Chem. Abstr. - 1986. - Vol. 105, 132862d, P.585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata , Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) //Chem. Abstr. - 1987. - Vol. 106. - 67p. 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. //Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116, 190904g. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 100 % загибелі тварин ЛД50 (миші, мг/кг) 100 750 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis,Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol. 115. - P.848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol. 115. - P.931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) //Chem. Abstr. 1991. - Vol. 115, 45931р. 11. Kleinschorth Y., Hartenstein Y. and all. U.S. US4,912,107 (C1.514-232,5; A61K31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. //Chem. Abstr. - 1990. - Vol. 113, 191154n. 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. I991.//Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118, 55129j. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. //Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118, 254741c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов A.C., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. //ХГС - 1997. - №10, С.1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 16. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. //Фармакол. та токсикол. - 1978. - Вип. 4. – С.497. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601