Сполука 2-(n-параметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука 2-(N-параметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота, яка має потенційну фізіологічну активність, структурної формули: O COOH Корисна модель належить до медицини, а саме, до нейрофармакології. Сполука 2-(N-параметилфенілсукцинімідо-3)меркаптобензойна кислота (далі, сполука), відноситься до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але має виражений потенціюючий вплив на судомну дію коразолу, викликаючі кровотечі у піддослідних тварин. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксімід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Має захисну дію при міоклонічних нападах генералізованої епілепсії, у тому числі і при вроджених формах, якщо вони не пов'язані зі структурними аномаліями мозку. Окрім цього, препарат має іще й анальгізуючу дію, при невралгії трийнічного нерву, але за ефективністю він поступається карбамазепіну. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦНС (у вигляді дискенизії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червона вовчанка. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), α-заміщенні амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Вірменські вчені для сполук загального вигляду, (схема 1): Схема 1 H5C2OOC O O H3C N PhCH3(para) S N R O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. R1 U (13) 44361 (11) UA NH . (19) O 3 44361 N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)-малеїніміди проявляли активність на дріжджах та міцелійних грибах [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнімідів біс(індоліл)малеїнімідів, (схема 2) [8, 9]: Схема 2 R4 O N O R3 R5 N R2 R6 4 Антимікробна активність знайдена у N(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N[-(аріл/алкіл)малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана фізіологічна дія похідних малеїнімідів-1,3-діоксо-4фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули, (схема 3): Схема 3 H O N O R N H як кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12, 13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність, (схема 4): R1 Схема 4 O [SOD] S N O W COOH O Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні сукцинімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули вихідного малеїніміду [14, 15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-параметилфенілмалеїн-імідом та 2меркаптобензойною кислотою з потенційними фізіологічними властивостями насьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено дослідження токсичності сполуки 2-(Nпараметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після введення внутрішньоочеревинно до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії Nпараметилфенілмалеїніміду та 2меркаптобензойної кислоти у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 3 годиниз обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки, а саме її антикоразолову дію, проведені N 2 W COOH O перед дослідженням її протисудомної активності на білих нелінійних мишах з масою тіла 17±2г. Кількість лабораторних тварин - 6. Коразол вводився в дозі 80мг/кг внутрішньоочеревинно. В цій дозі, на протязі першої хвилини після введення коразолу в 100% випадків розвивалися клоніко-тонічні судоми, на висоті яких 33% тварин загинули. Сполука, яка розчинялася у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно, за 30 хвилин до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності сполуки вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Для визначення середньотоксичної дози ЛД50 синтезованої сполуки використовували експрес-метод В.Б. Прозоровського [16]. Експерименти показали, що сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 890мг/кг, (табл.1). У 100% лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполуки та через 30 хвилин коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 100%. Ознаки способу. 5 44361 6 Таблиця Параметри токсичності сполуки 2-(N-параметилфенілсукцинімідо-3)-меркаптобензойна кислота структурної формули: O COOH N PhCH3(para) S O Назва сполуки 2-(N-параметилфенілсукцинімідо-3)меркапто-бензойна кислота Кількість тварин Шлях введен% тварин з синд(миші), з розвитком ня ромом судомів судом/в досліді підшкірно 6/6 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука відноситься до середньотоксичних, ЛД50 її становить 890мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Завданням корисної моделі є дослідження токсичності сполуки при підшкірному шляху введенні до організму лабораторних тварин з подальшим вивченням її антикоразолової дії. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки проводилося в Інституті фармакології та токсикології АМН України. Література: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л. - 1988. - 20с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина, 1983. - С.143-163. 3. Машковський Д.С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, 1991. - С.43-44. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. //Армянский химический журнал. - 1981. - т.34, №3. - С.232-235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Токіо), 1986, 32(2). //Chem. Abstr. - 1986. - Vol.105, 132862d, P.585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata, Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) //Chem. Abstr. - 1987. - Vol.106. - 67p. 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. //Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116, 190904g. Комп’ютерна верстка О. Рябко 100 % загибелі тварин ЛД50 (миші, мг/кг) 100 890 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis,Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P.848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P.931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) //Chem. Abstr. 1991. - Vol. 115, 45931р. 11. Kleinschorth Y., Hartenstein Y. and all. U.S. US4,912,107 (Cl.514-232,5; A61k31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. //Chem. Abstr. - 1990. - Vol. 113, 191154n. 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. //Chem. Abstr. -1993. - Vol. 118, 55129j. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. //Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118, 254741c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов A.C., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. //ХГС - 1997. - №10, С.1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 16. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. //Фармакол. та токсикол. - 1978. - Вип. 4. – С.497. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601