Сполука n-(n’-o-трифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін, яка має потенційну фізіологічну активність

Сполука N-(N'-отрифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін, яка має потенційну фізіологічну активність, структурної формули: Корисна модель належить до медицини, а саме, до нейрофармакології. Сполука N-(N’-отрифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін (далі, сполука), відноситься до середньо токсичних та протисудомної активності не проявляє, але має виражений потенціюючий вплив на судомну дію коразолу, викликаючі кровотечі у піддослідних тварин. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксімід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦНС (у вигляді дискенизії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червона вовчанка. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), а-заміщенні амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Армянські вчені для сполук загального вигляду, (схема 1): O F N CF3 . U O H (13) N O N R1 R O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арилалкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бакте (11) NH O UA H3C (19) H5C2OOC 48768 Схема 1. 3 48768 рій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)малеїніміди проявляли активність на дріжджях та міцелійних грибах [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнімідів-біс(індоліл)малеїнімідів, (схема 2) [8, 9]: 4 фізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксо4-фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули, (схема 3): Схема 3. H N O O Схема 2. R4 N R3 O R R5 як кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12,13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність, (схема 4): R6 N R2 N H O R1 Антимікробна активність знайдена у N(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(аріл/алкіл)малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана Схема 4. O O S N W COOH N W O [SOD] O COOH 2 Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні сукцинімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку молекули вихідного малеїніміду [14,15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-o-трифторметилфеніл-малеїнімідом та n-фтораніліном з потенційними фізіологічними властивостями насьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено дослідження токсичності сполуки N-(N'-oтрифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після введення внутрішньоочеревинно до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії N-отрифторметилфенілмалеїніміду та n-фтораніліну у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-піридин) при температурі 60-80°С та перемішуванні реакційної суміші 3 години з обробкою продукту реакції розчином етилового спирту у воді (1:1) та безводним бензолом, фільтруванням, сушкою у вакуумі водострумного насосу. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки, а саме її антикоразолову дію, проведені перед дослідженням її протисудомної активності на білих нелінійних мишах з масою тіла 17 2г. Кількість лабораторних тварин - 6. Коразол вводився в дозі 80мг/кг внутрішньоочеревинно. В цій дозі, на протязі першої хвилини після введення коразолу в 100% випадків розвивалися клоніко-тонічні судоми, на висоті яких 33% тварин загинули. Сполука, яка розчинялася у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірне, за 30 хвилин до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності сполуки вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Для визначення середньотоксичної дози ЛД50 сполуки використовували експрес-метод В.Б.Прозоровського [16]. Експерименти показали, що сполука відноситься до малотоксичних сполук, ЛД50 її становить 2000мг/кг, (табл. 1). У 100% лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполуки та через 30 хвилин коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 17%. 5 48768 6 Таблиця Параметри токсичності сполуки N-(N'-о-трифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін структурної формули O F N N H Назва сполуки N-(N'-o-трифторметилфенілсукцинімідо-3)-n-фторанілін CF3 Кількість тварин %тварин Шлях введен- (миші), з розвиз синдромом ня том судом/ в досудомів сліді підшкірно Таким чином, можна зробити висновок, що сполука відноситься до малотоксичних, ЛД5о її становить 2000мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Завданням винаходу є дослідження токсичності сполуки при підшкірному шляху введенні до організму лабораторних тварин з подальшим вивченням ії антикоразолової дії. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки проводилося в Інституті фармакології та токсикології АМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л. - 1988. - 20с. 2. Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина, 1983. -С.143-163. 3. Машковсысий Д.С. Засоби, які впливають на центральну нервову систему. - К.: Наукова думка, 1991. - С.43-44. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. // Армянский химический журнал. - 1981. - т.34, №3. -С.232-235. 5. Shimizu Toshio, Tech. Res. Lob., Asahi Chem. Ynd., Co., Ltd, Fuji, Japan 416. Soil Sci. Plant Nutr. (Tokio), 1986, 32(2). // Chem. Abstr. - 1986. Vol.105, 132862d, P.585-592. 6. Nakamuza Y., (Sch. Dent., Nippon Dent. Univ., Nirgata , Japan, 951) Shigaku 1986, 74(4), 751-62 (Japan) // Chem. Abstr. - 1987. - Vol.106. - 67p. 7. Watanabe S., Igarashi Y., Yagami K. // Chem. Abstr. - 1992. - Vol.116,190904g. Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко O 6/6 100 %загибелі тварин ЛД50 (миші, мг/кг) 17 2000 8. Schultz, Michael, Tsaklakidis.Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.848. 9. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. //Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.931. 10. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 1991.-Vol.ll5, 45931р. 11. Kleinschorth Y, Hartenstein Y. and all. U.S. US4,912,107 (C1.514-232,5; A61k31/40); 27. Mar. 1990, DE Appl. 3,833,008, 29. Sep. 1988. // Chem. Abstr. - 1990. - Vol.113, 191154n. 12.Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1.C12N9/02), 07.0ct.l992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991.//Chem. Abstr. -1993.-Vol.118, 55129J. 13. Ebata Y., Takigawa T. and all. (Kuraruy Co., Ltd) Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04,308,567 [92,308,567] (C1.C07D207/452), 30. Oct. 1992. // Chem. Abstr. - 1993. -Vol. 11S, 254741 с. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997.- №10, С.1422-1424. 15. Вельчинсыса О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 16. Прозоровский В.Б., Прозоровский В.П., Демченко В.М. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки // Фармакол. та токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - С.407-509. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601