Похідні нітрилопіримідину

1. Похідні нітрилопіримідину загальної формули (І): NC N N B D N , (І) в якій В являє собою CR1, де R1 являє собою водень, -С1С6-алкіл, - С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, -С3-С6 3 NC N 50060 N B D N , (І) в якій В являє собою CR1, де R1 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, - С2-С6алкеніл, -С2-С6алкініл, -С3-С6циклоалкіл, -С1-С6карбокси, -СОО-С1-6-алкіл, арил, гетероарил, кожен в яких необов'язково заміщений галогеном, -О-С1-С6-алкілом, -S-С1-С6-алкілом, -С3С6-циклоалкілом, CN, NO2, -NH2, -NH(С1-С6-алкіл), N(С1-С6-алкіл)2, -NHСО(С1-С6-алкіл), фенілом; D являє собою CR2 або N, де R2 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, -С2-С6алкеніл, - С2-С6алкініл, С3-С6-циклоалкіл, -СО-С1-6-алкіл, CN, арил, гетероарил, кожен в яких необов'язково заміщений галогеном, -О-С1-С6-алкілом, -S-С1-С6-алкілом, -С3-С6циклоалкілом, CN, NO2, -NH2, -NН(С1-С6-алкіл), N(С1-С6-алкіл)2, -NHCO(С1-С6-aлкіл), фенілом. В переважному втіленні корисної моделі в похідних нітрилопіримідину формули (І): В являє собою CR1, де R1 являє собою водень або -С1-С6-алкіл; D являє собою CR2 або N, де R2 являє собою водень, -С1-С6-алкіл або CN. Як тут використовуються, терміни та скорочення мають наступні значення. Терміни "галоген" стосуються фтору, хлору, брому або йоду. Термін "С1-С6-алкіл" стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, що має нерозгалужену або розгалужено будову і містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами (С1-6) алкільних груп є метил, етил, пропіл, 2-пропіл, нбутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил і т.і. Термін "С2-С6алкеніл", як тут використовується, означає алкільний замісник, що містить від 2 до 6 вуглеців і має принаймні один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок. Вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок в такій групі може бути розташований деінде в межах 2-6 вуглецевого ланцюга утворюючи стабільну сполуку. Такі групи включають і Е, і Z ізомери згаданого алкенільного замісника. Прикладами таких груп є, але не обмежується, етеніл, пропеніл, бутеніл, аліл і пентеніл. Термін "С2-С6алкініл", як тут використовується, означає алкільний замісник, що містить від 2 до 6 вуглеців і має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок в такій групі може бути розташований деінде в межах 2-6 вуглецевого ланцюга утворюючи 4 стабільну сполуку. Прикладами таких груп є, але не обмежується, етин, пропін, 1-бутин, 2-бутин, 1пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин і 3-гексин. Термін "С1-С6алкокси", як тут використовується, означає О-алкільну групу, де згадана алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю і є нерозгалуженою, розгалуженою або циклічною. Прикладами таких груп є, але не обмежується, метокси, етокси, пропілокси, ізо-пропілокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, циклопентилокси і циклогексилокси. Термін "С3-С6циклоалкіл" означає насичене, моноциклічне кільце, що має загалом від 3 до 6 кільцевих атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "арил", як тут використовується, означає групу похідну від ароматичного вуглеводню, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, феніл або нафтил. Терміни "Ph" і "феніл," як тут використовуються, означають -С6Н5 групу. Термін "гетероарил", як тут використовується, означає ароматичну гетероциклічну групу, що має загалом від 5 до 10 атомів в кільці і містить від 2 до 9 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів кожен з яких незалежно вибирають з О, S і N і, за умови, що кільце згаданої групи не містить два сусідні О атоми або два сусідні S атоми. Гетероциклічні групи включають бензо-конденсовані циклічні системи. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піримідиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолілніл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіримідиніл. С2С9 гетероарильні групи можуть бути Сприєднаними або N-приєднаними, коли це можливо. Наприклад, групою похідною від піролу може бути пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (Сприєднаний). Крім того, групою похідною від імідазолу може бути імідазол-1-іл (N-приєднаний) або імідазол-3-іл (С-приєднаний). Далі приводиться загальна схема одержання нових похідних нітрилопіримідину та її детальний опис. Схема 1 N H2N NC N B D + NaO O CH3 кислота O CH3 Конденсацію амінопохідного та натрієвої солі 2-диметоксиметил-3-гідроксиакрилонірилу проводять в придатному полярному розчиннику в присутності кислоти. Температура проведення реакції лежить в досить широкому інтервалі і залежить від реакційної здатності використовуваних реагентів. NC N N N B D Зазвичай реакцію проводять при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, який використовується. Найбільш переважною є температура від 0°С до кімнатної температури. 5 50060 1 Н ЯМР (500МГц, CDCl3): 2,628 (д, 2Н, 5,3Гц), 3,373 (с, 6Н), 4,633 (т, 1Н, 5,3Гц). Приклад 2 Одержання натрієва сіль 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу До суспезії 8г 60% (200ммоль) гідриду натрію в 200мл абсолютного ефіру прикапували 19,3 (167,6ммоль) 3,3-диметоксипропіонітрилу в 25мл абсолютного ефіру, а потім 22г (297ммоль) в 25мл абсолютного ефіру. Реакційну масу перемішували в інертній атмосфері 24 години при кімнатній температурі. Залишок фільтрували, промивали абсолютним ефіром і сушили у вакуумі одержуючи 20,5г (74%) білої солі. Приклад 3 Загальна методика гетероциклізації з натрієвою сіллю 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу. Розчин 27,5ммоль вихідного аміну в 65мл метанолу повільно прикапували до суспензії 5,4г (28ммоль) натрієвої солі 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу і 3мл концентрованої соляної кислоти в 40мл метанолу, що перемішується. Реакційну масу перемішували 4 години, прибавляли 8мл концентрованої соляної кислоти в 10мл метанолу і перемішували ще 12 годин. Потім прибавляли 50мл води і тричі по 50мл екстрагували дихлорметаном. Екстракт упарювали у вакуумі і залишок кристалізували з підходящого розчинника (наприклад, з етанолу). Використовуючи приведену вище загальну методику гетероциклізації одержували наступні сполуки. В якості розчинника може бути використаний будь-який придатний полярний органічний розчинник, який добре змішується з водою, не вступає в реакцію з використовуваними реагентами і добре розчиняє натрієву сіль 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонірилу, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, диметилформамід та ін., або суміші згаданих вище розчинників. Переважно перевага надається метанолу або етанолу. Як кислота може бути використана будь-яка придатна кислота як органічна, так і неорганічна. Серед придатних кислот можна згадати сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, хлорводневу кислоту, бромводневу кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту та ін. Найбільш прийнятною кислотою є водний розчин хлорводневої кислоти. Одержані похідні нітрилопіримідину можуть знайти застосування як фармакологічні агенти або проміжні сполуки для синтезу інших сполук, що обумовлено присутністю в їх структурі реактивної нітрильної групи. Можливість здійснення корисної моделі підтверджується наступними прикладами. Приклади Приклад 1 Одержання 3,3-диметоксипропіонітрилу В 500мл абсолютного метанолу розчиняли 3г (0,13моля) металевого натрію і додають 100г (1,2моля) комерційно доступного 3метоксиакрилонітрилу. Розчин залишають на ніч, потім упарюють, а залишок переганяють при 4043°С (2мм.рт.ст.), одержуючи 133г (96%) прозорої рідини з nD 1,4130 і густиною 1,0260. Сполука № Структурна формула Вихідний амін Вихід Т.пл. N N N N N 87 9,015 (с, 1Н); 9,148 (д, 83,62; 98,33; 112,75; 1Н, 1,9Гц); 10,236 (д, 114,78; 144,58; 1Н, 1,9Гц) 150,03; 150,44; 154,04 183 8,895 (с, 1Н); 9,219 (д, 98,05; 115,01; 144,35; 1Н, 2,2Гц); 10,281 (д, 155,01; 156,41; 158,47 1Н, 2,2Гц) N N N 3 N 204 68 N N C ЯМР N N N 13 2,440 (с, 3Н); 6,669 (с, 14,81; 94,02; 98,30; 159 1Н); 6,676 (с, 1Н); 9,781 115,76; 142,07; (с, 1Н); 148,63; 149,45; 158,49 N 2 N Н ЯМР N N N 1 52 N N 1 6 N Комп’ютерна верстка А. Рябко N N N Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601