Похідні нітрилопіридину

1. Похідні нітрилопіридину загальної формули (І): R1 2 (11) 1 3 використовується для лікування важкої серцевої недостатності, а тому існує потреба в нових аналогах мілрінону, що мають кращу активність і не мають побічних ефектів. Одним з перспективних і простих підходів до формування нітрилопіридинового фрагменту, що є структурним елементом мілрінону, є конденсування натрієвої солі 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонірилу з різноманітними амінопохідними, що був описаний Квуігунером із співробітниками в ряді публікацій Queguiner G. et al., Synthesis, 1987, 12, pp. 1124-1126; Queguiner G. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, pp. 1029-1037; Queguiner G. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, pp. 1595-1600 та Queguiner G. et al., Tetrahedron, 1992, 48(5), pp. 831-840. Було описано ряд нітрилозаміщених піридопіролів та піридотієнів, що є моделями NADH, і можуть знайти застосування для фармакологічно активні сполуки. Тому, задачею винаходу є одержання нових невідомих похідних нітрилопіридину. Поставлена задача вирішується за рахунок конденсування різноманітних гетероциклічних амінопохідних з натрієвою сіллю 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонірилу з одержанням похідних нітрилопіридину. Тому, об'єктом винаходу є похідні нітрилопіридину загальної формули (І): R1 NC B D N , (І) в якій R1 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, -С2-С6алкеніл, -С2-С6-алкініл, -С3-С6-циклоалкіл, -С1-С6алкілокси, нітрил, арил, гетероарил, кожен в яких необов'язково заміщений галогеном, -O-С1-С6алкілом, -S-C1-С6-алкілом, -С3-С6-циклоалкілом, CN, NO2, -NH2, -NН(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6-алкіл)2, NНСО(С1-С6-алкіл), фенілом; В являє собою атом азоту або CR2, де R2 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, -С2-С6алкеніл, -С2С6алкініл, -С3-С6-циклоалкіл, -С1-С6карбокси, СОО-С1-6-алкіл, арил, гетероарил, кожен в яких необов'язково заміщений галогеном, -O-С1-С6алкілом, -S-C1-С6-алкілом, -С3-С6-циклоалкілом, CN, NO2, -NH2, -NН(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6-алкіл)2, NНСО(С1-С6-алкіл), фенілом; D являє собою атом кисню, атом сірки або NR3, де R3 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, -С2С6алкеніл, -С2-С6алкініл, -С3-С6-циклоалкіл, -СОС1-6-алкіл, арил, гетероарил, кожен в яких необов'язково заміщений галогеном, -O-С1-С6-алкілом, S-C1-С6-алкілом, -С3-С6-циклоалкілом, CN, NO2, NН2, -NН(С1-С6-алкіл), -N(С1-С6-алкіл)2, -NНСО(С1С6-алкіл), фенілом; або фрагмент -CR1-B-D- являє собою приконденсоване шестичленне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце має 1-3 кільцевих гетероатомів, що вибирають з групи, яка містить N, О, і S і де згадане шестичленне гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене по атомам вугле 47407 4 цю або гетероатомам, принаймні, одним галогеном, CN, NO2, -NН2, киснем, -NН(С1-С6-алкіл), N(С1-С6-алкіл)2, -NНСО(С1-С6-алкіл), -С1-С6алкілом, -С2-С6алкенілом, -С3-С6алкініл, -O-С1-С6алкілом, -S-C1-С6-алкілом, -С3-С6-циклоалкілом, арилом або гетероарилом. В переважному втіленні винаходу в похідних нітрилопіридину формули (І): R1 являє собою водень, нітрил, необов'язково заміщений феніл або -С1-С6-алкіл; В являє собою атом азоту або CR2, де R2 являє собою водень, -С1-С6-алкіл, -СОО-С1-6-алкіл або -O-С1-С6-алкіл; D являє собою атом кисню, атом сірки або NR3, де R3 являє собою водень або -С1-С6-алкіл; або фрагмент -CR1-B-D- являє собою приконденсоване шестичленне гетероциклічне кільце, таке як піримідиндіонове кільце. Як тут використовуються, терміни та скорочення мають наступні значення. Терміни "галоген" стосуються фтору, хлору, брому або йоду. Термін "С1-С6-алкіл" стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, що має нерозгалужену або розгалужено будову і містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами (С1С6)алкільних груп є метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил і т.і. Термін "С2-С6алкеніл", як тут використовується, означає алкільний замісник, що містить від 2 до 6 вуглеців і має принаймні один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок. Вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок в такій групі може бути розташований деінде в межах 2-6 вуглецевого ланцюга утворюючи стабільну сполуку. Такі групи включають і Е, і Z ізомери згаданого алкенільного замісника. Прикладами таких груп є, але не обмежується, етеніл, пропеніл, бутеніл, аліл і пентеніл. Термін "С2-С6алкініл", як тут використовується, означає алкільний замісник, що містить від 2 до 6 вуглеців і має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок в такій групі може бути розташований деінде в межах 2-6 вуглецевого ланцюга утворюючи стабільну сполуку. Прикладами таких груп є, але не обмежується, етин, пропін, 1-бутин, 2-бутин, 1пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин і 3-гексин. Термін "С1-С6алкокси", як тут використовується, означає О-алкільну групу, де згадана алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю і є нерозгалуженою, розгалуженою або циклічною. Прикладами таких груп є, але не обмежується, метокси, етокси, пропілокси, ізо-пропілокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, циклопентилокси і циклогексилокси. Термін "С3-С6циклоалкіл" означає насичене, моноциклічне кільце, що має загалом від 3 до 6 кільцевих атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "арил", як тут використовується, означає групу похідну від ароматичного вуглеводню, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, феніл або 5 47407 нафтил. Терміни "Ph" і "феніл," як тут використовуються, означають -С6Н5 групу. Термін "гетероарил", як тут використовується, означає ароматичну гетероциклічну групу, що має загалом від 5 до 10 атомів в кільці і містить від 2 до 9 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів кожен з яких незалежно вибирають з О, S і N і, за умови, що кільце згаданої групи не містить два сусідні О атоми або два сусідні S атоми. Гетероциклічні групи включають бензо-конденсовані циклічні системи. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолілніл, індазо 6 ліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. С2-C9 гетероарильні групи можуть бути С-приєднаними або N-приєднаними, коли це можливо. Наприклад, групою похідною від піролу може бути пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Крім того, групою похідною від імідазолу може бути імідазол-1-іл (N-приєднаний) або імідазол-3-іл (С-приєднаний). Далі приводиться загальна схема одержання нових похідних нітрилопіридину та її детальний опис. СХЕМА 1 R1 NC B H 2N D + NaO O CH3 O CH3 Конденсацію амінопохідного та натрієвої солі 2-диметоксиметил-3-гідроксиакрилонірилу проводять в придатному полярному розчиннику в присутності кислоти. Температура проведення реакції лежить в досить широкому інтервалі і залежить від реакційної здатності використовуваних реагентів. Зазвичай реакцію проводять при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, який використовується. Найбільш переважною є температура від 0°С до кімнатної температури. В якості розчинника може бути використаний будь-який придатний полярний органічний розчинник, який добре змішується з водою, не вступає в реакцію з використовуваними реагентами і добре розчиняє натрієву сіль 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонірилу, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, диметилформамід та ін., або суміші згаданих вище розчинників. Переважно перевага надається метанолу або етанолу. Як кислота може бути використана будь-яка придатна кислота як органічна, так і неорганічна. Серед придатних кислот можна згадати сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, хлорводневу кислоту, бромводневу кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту та ін„ Найбільш прийнятною кислотою є водний розчин хлорводневої кислоти. Одержані похідні нітрилопіридину можуть знайти застосування як фармакологічні агенти або проміжні сполуки для синтезу інших сполук, що обумовлено присутністю в їх структурі реактивної нітрильної групи. Можливість здійснення винаходу підтверджується наступними прикладами. ПРИКЛАДИ Приклад 1 Одержання 3,3-диметоксипропіонітрилу. В 500мл абсолютного метанолу розчиняли 3г (0,13 моля) металевого натрію і додають 100г (1,2 R1 кислота NC B D N моля) комерційно доступного 3метоксиакрилонітрилу. Розчин залишають на ніч, потім упарюють, а залишок переганяють при 4043°С (2мм рт. ст.), одержуючи 133г (96%) прозорої рідини з nD 1,4130 і густиною 1,0260. 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3): 2,628 (д, 2Н, 5,3Гц), 3,373 (с, 6Н), 4,633 (т, 1Н, 5,3Гц). Приклад 2 Одержання натрієва сіль 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу. До суспезії 8г 60% (200 ммоль) гідриду натрію в 200мл абсолютного ефіру прикапували 19,3 (167,6 ммоль) 3,3-диметоксипропіонітрилу в 25мл абсолютного ефіру, а потім 22г (297 ммоль) в 25мл абсолютного ефіру. Реакційну масу перемішували в інертній атмосфері 24 години при кімнатній температурі. Залишок фільтрували, промивали абсолютним ефіром і сушили у вакуумі одержуючи 20,5г (74%) білої солі. Приклад 3 Загальна методика гетероциклізації з натрієвою сіллю 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу. Розчин 27,5 ммоль вихідного аміну в 65мл метанолу повільно прикапували до суспензії 5,4г (28 ммоль) натрієвої солі 2-диметоксиметил-3гідроксиакрилонітрилу и 3мл концентрованої соляної кислоти в 40мл метанолу, що перемішується. Реакційну масу перемішували 4 години, прибавляли 8мл концентрованої соляної кислоти в 10мл метанолу и перемішували ще 12 годин. Потім прибавляли 50мл води і тричі по 50мл екстрагували дихлорметаном. Екстракт упарювали у вакуумі і залишок кристалізували з підходящого розчинника (наприклад, с етанолу). Використовуючи приведену вище загальну методику гетероциклізації одержували наступні сполуки. 7 Сполука № 47407 Структурна формула Вихідний амін Вихід 8 Т. пл. N 1 Н ЯМР С ЯМР 12,38; 33,92; 100,62; 114,19; 118,61; 136,47; 142,33; 150,59; 151,14 N 48 125 2,606 (с, 3Н); 9,119 (с, 2Н) 10,81; 105,52; 114,17; 117,18; 139,20; 154,39; 157,40; 169,76 67 1,393 (д, 6Н, 6,9Гц); 3,390-3,444 (м, 1Н); 9,052 (с, 1Н); 9,193 (с, 1Н) 20,81; 27,25; 105,83; 112,32; 116,99; 139,26; 154,29; 164,66; 169,83 2,400 (с, 3Н); 7,391 (д, 2Н, 6,9Гц); 7,944 (д, 2Н, 6,9Гц); 9,144 (с, 1Н); 9,347 (с, 1Н) 21,50; 106,16; 111,76; 116,88:123,87; 128,08; 130,42; 139,92; 141,82; 154,41; 157,39; 170,13 168 3,802 (с, 3Н); 7,072 (д, 1H, 4,0Гц); 7,664 (д, 1Н, 4,0Гц); 9,299 (с, 1Н) 52,65; 90,96; 114,35; 114,81; 124,44; 134,20; 150,10; 158,16; 162,14; 187,22 67 175177 1,362 (т, 3Н, 7,1Гц); 2,680 (с, 3Н); 4,371 (к, 2Н, 7,1Гц); 8,867 (д, 1H, 1,9Гц); 8,964 (д,1Н, 1,9Гц) 12,90; 14,26; 62,03; 105,59; 117,29; 128,33; 132,98; 137,04; 138,98; 151,05; 161,96; 163,12 92 N N 144 49 N N 2,521 (с, 3Н); 4,003 (с, 3Н); 8,867 (д,1Н, 1,9Гц); 8,896 (д,1Н, 1,9Гц) 78 N 1 182183 3,299 (с, 3Н); 3,569 (с, 3Н); 8,800 (д, 1Н, 2,2Гц); 9,139 (д, 1Н, 2,2Гц) 28,72; 29,97; 103,71; 110,98; 116,90; 141,27; 151,15; 152,91; 157,23; 160,09 N 2 N N O N N O N 3 N N O N 4 13 N O 54 25 N N N N O 170 163 N O N N N 5 N N N N O N 6 N S O S O N 7 N 57 O O N S O N O O O N O S N N 8 N N O N N O 9 Комп’ютерна верстка А. Крулевський 47407 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601