Спосіб одержання діуцифону

1 Спосіб одержання діуцифону [п, п1-біс(2,4дюксо-6-метил-1,2,3,4-тетрапдропіримідиніл-5сульфонамідо)дифенілсульфону], що включає реакцію 2,4-дюксо-6-метил-1,2,3,4-тетрапдропіримідиніл-5-сульфохлориду з п,п1діамшодифенілсульфоном в присутності триети ламіну в ацетонітрилі, який відрізняється тим, що реакцію проводять в гомогенному середовищі з надлишком комплексу (четвертинної солі) триетиламіну з 2,4-дюксо-6-метил-1, 2, 3, 4тетрапдропіримідиніл-5-сульфохлоридом 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що комплекс триетиламшу з 2,4-дюксо-6-метил- 1,2,3,4тетрапдропіримідиніл-5-сульфохлоридом готують окремо у вигляді гомогенного розчину в ацетонітрилі 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що п,п1діамшодифенілсульфон додають до розчину, який містить комплекс (четвертинної солі) триетиламшу з 2,4-дюксо-6-метил-1,2,3,4-тетрапдропіримідиніл5-сульфохлоридом в ацетонітрилі частинами в процесі протікання реакції Винахід відноситься до органічної хімії та лікувальних засобів і стосується способу синтезу похідних 2,4-дюксо-6-метил-1,2,3,4-тетрапдропіримідиніл-5-сульфохлориду (І), зокрема, п,п1біс(2,4-дюксо-6-метил1,2,3,4-тетрапдропіримідиніл-5-сульфонамідо)дифенілсульфону, який може бути використаний в технології одержання субстанції відомого лікарського засобу діуцифону Діуцифон - оригінальний лікарський засіб, рекомендований для лікування хворих лепрою, колагенозними захворюваннями ревматоїдного характеру, червоного вовчка, а також в якості ефективного неспецифічного імуномодулятора при псоріазі, склеродерми, туберкульозі, хронічних неспецифічних легеневих захворюваннях та ін [1 6] В останні роки виявлена ще одна цікава властивість діуцифона, як бактерицидного засобу проти дії збудника виразкової хвороби - Hehcobacter Pylori рювався стійкий комплекс діуцифону з ДМФА, із якого виділити цільовий продукт надзвичайно складно Тому вихід діуцифону складав всього 40%, в якому було до 20% домішок (табл , сп 1) [8] Чистий продукт одержати не вдалося В 2000 році діуцифон синтезували з використанням у якості розчинника ацетонітрилу [8] (табл , сп 2) Спосіб 2 дає можливість уникнути утворення комплексу з ДМФА і в результаті реакції отримати осад діуцифон (сирець), який промивають водою і отримують діуцифон у вигляді його комплексу з водою Після додаткового очищення в розчині Nметилпіролідону-2 отримують чистий продукт з виходом до 53% Аналоги винаходу Перший синтез діуцифону виконаний в 1971 році [7] за класичною схемрю (табл , сп 1) одержання сульфонамідних препаратів взаємодією п,п1-діамінодифенілсульфону з (І) в присутності триетиламшу, як акцептору хлороводню Синтез проводили в середовищі диметилформаміду (ДМФА) В результаті реакції утво Суть способу полягає в тому, що реакцію проводять в ацетонітрилі в суміші п,п1діамшодифенілсульфону та (І), до якого на протязі 1,5-2 год поступово додають триетиламш В наведених умовах реакція проходить в присутності надлишку п,п1-діамшодифенілсульфону в розчині і в гетерогенному середовищі, тому що другий компонент - (І) в ацетонітрилі не розчинний Більш досконалим і ближчим до умов нашого винаходу ми вважаємо спосіб 2, який нами прийнято за прототип ю 52247 ки Недоліки прототипу Спосіб 2 має такі недолі • проведення реакції з надлишком в розчині п,п1-діамшодифенілсульфону, що передбачає отримання значної КІЛЬКОСТІ монозаміщеного продукту реакції та інших домішок, • використання речовини (І) в гетерогенних умовах не дозволяє провести реакцію до кінця, що зменшує вихід і збільшує КІЛЬКІСТЬ домішок в кінцевому продукті, • спосіб не передбачає попереднє очищення вихідної речовини (І) від домішок, що збільшує КІЛЬКІСТЬ домішок в кінцевому продукті, • наявність вищевказаних недоліків створює необхідність спеціальних прийомів очистки, перекристалізації кінцевого продукту з використанням додаткових значних кількостей N-метилпіролідону, як розчинника, • спосіб регламентує низький вихід кінцевого продукту Таблиця Характеристика аналогів Характеристика умов реакції Аналоги та прототип Спосіб 1 ВИХІДНІ речо вини 1) п,п'-діамінодифеніл сульфон, Спосіб 2 - 2) 6-мети лпрототип урацил-5-сульфохлорид (І), 3) триетиламш розчинник середовище реакції ДМФА розчин ацетонітрил гетерогенне Завданням винаходу є розробка нового оптимального варіанту способу одержання діуцифону з більш високим виходом, зменшенням КІЛЬКОСТІ домішок в процесі реакції, спрощенням стадії очистки цільового продукту За розробленим нами способом синтез проводиться з попереднім одержанням комплексу (четвертинної солі) триетиламшу з (І), який розчиняється в ацетонітрілі на відміну від домішок, що є у вихідному продукті, та наступним поступовим додаванням до гомогенної реакційної маси п,п1діамшодифенілсульфону в розчині ацетонітрилу Розроблені нами умови синтезу діуцифону дозволили усунути вищевказані недоліки прототипу Приклад проведення синтезу В скляну плоскодонну колбу з притертою пробкою МІСТКІСТЮ 2,5л поміщають 1,5л ацетонітрилу, 270,0г (1,2моль) (І) та 154,0мл (111,5г 1,1моль) триетиламшу Реакційну масу перемішують при температурі від 25 до 30°С до повного розчинення осаду Отриманий розчин фільтрують в вакуумі водострумінного насосу на воронці Шота (без доступу вологи з повітря) в тригорлий круглодонний реактор МІСТКІСТЮ 3 л з мішалкою, зворотним холодильником та термометром Потім в реактор при постійному перемішуванні невеликими порціями за 0,5-1 год додають розчин 124,2г (0,5моль) п,п1-діамшодифенілсульфону в 0,5л ацетонітрилу, підтримуючи температуру реакційної маси на рівні від 25 до 30°С Потім поступово за 1год температуру реакційної маси піднімають до 47,5±2,5°С і продовжують перемішувати при цій температурі ще бгод Після охолодження реакційної маси розчинник ВІДДІЛЯЮТЬ декантацією (або фільтруванням) До осаду, що залишився в реакторі, додають 1,5л води і гетерогенну суміш ретельно перемішують при температурі 45±5°С до утворення однорідного дрібнокрісталічного осаду без грудок Осад відфільтровують, промивають на фільтрі водою Характе]жстика продукту реакції Продукт реакції виВихід діуділяють у вигляді Література цифоиу % осаду стійкий комплекс з 40, в якому розчинником, вели- до 20 домі[7] ка КІЛЬКІСТЬ ДОМІШОК шок осад- діуцифон, домішки 53 [8] Вологий осад повертають в реактор, додають 1,5л 5%-ного розчину хлороводневої кислоти і при температурі 55±5°С отриману суспензію перемішують протягом 2-х год і фільтрують Осад на фільтрі промивають водою до негативного результату якісної реакції на хлор-йони в останній порції промивної води Сушать в сушильній шафі при 65±5°С до постійної маси Висушений продукт вносять в колбу, додають Зл спирту етилового 96%-ного і суміш кип'ятять при постійному перемішуванні 1 год, і, не охолоджуючи, фільтрують Осад ретельно промивають 0,5л нагрітим до 60°С спиртом етиловим 96%-ним і сушать в сушильній шафі при 80°С до постійної маси Вихід дипдрату діуцифону 241-248г (73-76%) Ттопл 257,5±2,5°С з розкладанням Дані елементного аналізу Обчислено, % С 39,99, Р 3,61, S 14 57 Знайдено, % С 40,16, Н 3 62, S 14 62 Спектр ПМР, 5, м д (J, Гц) 2,51 [С(6) - СН3], 11,51 - 11,67 [NH (1,3) урацилу], 7,21 і 7,75 [Н-Аг], 10,66 [SO2NH], 3,38 (Н2О) [9] СПИСОК ПОСИЛАНЬ 1 Машковский М Д Лекарственные средства Т 2 Харьков "Торсинг",-1997-С 348 2 Гребенюк В Н , Федорова В Т , Шеклакова М Н Диуцифон в терапии некоторых дерматозов // Вести, дерматол- 1980 - № 2 С 41-44 3 Насонова В А , Сигидин Я А , астапенко М Г и др Успехи антиревматической терапии //Клин мед - 1 9 8 2 - № 1 -С 8-14 4 Хоменко А Г , Инсанов А Б Иммунохимиотерапия с применением левомидазола и диуцифона больных хроническим деструктивным туберкулезом легких // Пробл туб - 1984 - № 9 -С 2327 5 52247 6 5 Борисова А М , Гладко А В , Деревинна Н А Бюл изобр № 36, 1971 Эффективность применения диуцифона у боль8 Ширшов А Н , Муслинкин А А , Резник В С , ных с хронической легочной патологией // Тер Пашкуров Н Г //Хим-фарм ж - 2000 - № 34(3)Арх-1986-№4-С 90-93 С 28-30 6 Новый иммуномодулятор - диуцифон (на9 Вишневский О В , Воловенко Ю М , Кудрявучно-клинические данные) / Под ред цев А А, Овруцкий В М // Хим-фарм ж 1998Н М Голощапова - Новгород, 1991 -170 с № 32 (8) - С 55,56 7 А с 322325 СССР МКИ С 07 С 143/14, С 07 д 51/44 /Резник В С , Пашкуров Н Г, Опубл 1971, ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71