Спосіб одержання моносахариду 25-циклогексил-22,23-дигідро-5-гідроксііміноавермектину в1, проміжна сполука та його кристалічні сольвати

1 Спосіб одержання моносахариду 25циклогексил-22,23-дипдро-5пдроксмміноавермеїсгину В1, що включає взаємодію 25-циклогексил-22,23-дипдро-5оксоавермектину В1 з пдрохлоридом пдроксиламіну у водному органічному розчиннику 2 Спосіб згідно з п 1, у якому розчинник є водним ізопропіловим спиртом 3 Спосіб згідно з п 2, у якому процес здійснюють при температурі від 40 - 50°С 4 Спосіб згідно з будь-яким з пп 1 - 3, у якому продукт кристалізують з толуолу і/або метанолу 5 25-циклогексил-22,23-дипдро-5-оксоавермектин В1 6 Спосіб одержання 25-циклогексил-22,23дипдро-5-оксоавермектину В1, що включає окислення 25-циклогексил-22,23-дипдроавермектину В1 7 Спосіб згідно з п 6, у якому зазначений процес здійснюють із двоокисом марганцю в органічному розчиннику 8 Спосіб згідно з п 7, у якому розчинником є ацетон 9 Спосіб одержання моносахариду 25циклогексил-22,23-дипдро-5пдроксмміноавермектину В1 з дорамектину, що включає стадії (і) каталітичної гідрогенізації в органічному розчиннику, (м) окислення двоокисом марганцю в органічному розчиннику і, при бажанні, кристалізації продукту, (їм) реакції з пдрохлоридом пдроксиламіну у водному органічному розчиннику 10 Спосіб за п 9, який додатково включає стадію (iv) перекристалізації продукту з толуолу або метанолу 11 Кристалічний толуольний сольват моносахариду 25-циклогексил-22,23-дипдро-5пдроксмміноавермектину В1, одержаний шляхом перекристалізації моносахариду 25-циклогексил22,23-дипдро-5-пдроксмміноавермектину В1 з толуолу 12 Кристалічний метанол\водний сольват моносахариду 25-циклогексил-22,23-дипдро-5пдроксмміноавермектину В1, одержаний шляхом кристалізації моносахариду 25-циклогексил-22,23дипдро-5-пдроксмміноавермектину В1 з водного метанолу Даний винахід відноситься до удосконаленого способу одержання антипаразитного агента, який одержують з дорамектину та його проміжних продуктів Дорамектин являє собою широко застосовуваний одержуваний шляхом ферментації антипаразитний агент, активний по відношенню до широкого спектра паразитів-нематод та членистоногих(артропод) овець і великої рогатої худоби ВІДПОВІДНО ДО докладного опису міжнародної заявки на патент WO 94/15944, автори даного винаходу описують та заявляють ряд похідних моносахариду авермектин 5-оксиму, включаючи сполуку моносахарид 25-циклогексил-22,23дипдро-5-пдроксиіміноавермектин В1(яка в даній заявці названа моносахарид 5-ОКСІМІНО-22,23дипдро-25-циклогексилавермектин В1), отриманий з дорамектину Було виявлено, що ця сполука має виняткову активність по відношенню до бліх та гельмінтів серця, у поєднанні з низькою токсичністю, що робить її особливо цінною для застосування у домашніх тварин, таких як кішки та собаки (21)99127066 ( 2 2 ) 2 3 07 1998 ( 2 4 ) 1 5 05 2003 О (О ю Як описано в попередній заявці даного заявника, цю сполуку одержують з дорамектину за допомогою способу, що включає вихідну гідрогенізацію з утворенням 25-циклогексил-22,23дипдроавермектин В1 та наступну обробку слабкою кислотою для гідролізу однієї з С-13 аолеандрозильних груп з утворенням ВІДПОВІДНОГО моносахарид ного похідного Цей продукт потім окисляють з одержанням 5-оксо-похідного, що, нарешті, вводять у реакцію з пдрохлоридом пдроксиламину з утворенням 5-оксиму Однак, як і більшість авермектинів, проміжні продукти, які беруть участь у цьому процесі, утворюються у вигляді смол або аморфних твердих речовин, для яких необхідне очищення за допомогою хроматографії, і, таким чином, спосіб важко відтворити у збільшеному масштабі Несподівано було виявлено, що при проведенні стадій реакції в іншому порядку, тобто при проведенні спочатку етапів гідрогенізації та окислення, утворена нова проміжна сполука (253)-25-циклогексил-5деметокси-25-де(1-метил пропіл)-22,23-д ипдро-5оксоавермектин АІа(25-циклогексил-22,23-дипдро5-оксо-авермектин В1) може кристалізуватися з водного нижчого спирту, такою як метанол або ізопропанол Це значно полегшує виділення та очищення даного проміжного продукту Далі, заявник виявив, що реакцію цього проміжного продукту з пдрохлоридом пдроксиламіну з утворенням 5оксиму та стадію гідролізу з утворенням моносахаридного похідного можна здійснювати як єдину реакцію, що одночасно протікає, і це додаткове удосконалення знижує КІЛЬКІСТЬ окремих етапів у способі, що зменшує етапи ручної обробки та виділення, і призводить до поліпшення загального виходу і якості кінцевого продукту Більш ТОГО, несподівано виявлено, що і сам кінцевий продукт може кристалізуватися з ряду органічних розчинників, включаючи, зокрема, толуол або метанол, і це являється додатковим аспектом винаходу Застосовувана в даній заявці номенклатура адаптована до номенклатури, застосовуваної для авермектинів Так, символи А та В застосовують для позначення, ВІДПОВІДНО, метокси- та пдроксигрупи в положенні 5, цифру 1 застосовують для позначення подвійного зв'язку в положенні С-22,23 та цифру 2 - для позначення відсутності подвійного зв'язку і наявності С-23 пдроксигрупи, символи а і b вказують, ВІДПОВІДНО, на вторинну бутильну або ізопропільну групу в С-25 положенні Так, ХІМІЧНОЮ назвою дорамектину є 25(Р)-25-циклогексил5-0-деметил-25-де(1-метилпропіл)авермектин Ala, хоча в попередніх публікаціях його частіше описують як 25-циклогексилавермектин В1 Подібним чином, сполуку моносахарид 25-циклогексил22,23-дипдро-5-пдроксиіміноавермектин Ві л правильніше позначати як (52,253)-25-циклогексил-4'0-де(2,6-дидезокси-2-О-метил-а-І_-арабшогексопіранозил)-5-деметокси-25-де(1метилпропіл)-22,23-дипдро-5пдроксиїміноавермектин Ala Заради ясності і стислості далі в даному описі буде використана, коротка форма номенклатури, хоча в експериментальному розділі включено обидва найменування ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу спосіб одержання моносахариду 25-циклогексил-22,23 56244 дипдро-5-пдроксиіміноавермектину В1 включає наступні стадії (I) каталітичну гідрогенізацію дорамектину в органічному розчиннику з утворенням 25циклогексил-22,23-дипдро-авермектину В1, (II) окислення вказаного вище продукту двоокисом марганцю в органічному розчиннику з утворенням 25-циклогексил-22,23-дипдро-5оксоавермектину В1 і, необов'язково, кристалізацію продукту, (III) реакцію вказаного вище продукту з пдрохлоридом пдроксиламіну у водному органічному розчиннику, (IV) необов'язкову кристалізацію продукту з толуолу та/або метанолу Новий проміжний продукт 25-циклогексил-22, 23-дипдро-5-оксоавермектин В1 має власну активність у якості антипаразитного агента, а також є ключовим проміжним продуктом у даному способі Спосіб показаний на наступній схемі реакцій + Каталізатор Вшылсонл Водень Ацетон (IV) Першу стадію в зазначеному вище способі звичайно здійснюють з використанням у якості розчинника ацетону та із застосуванням каталізатора Вілкшсона(хлорид трис(трифенілфосфіну) родію (І)) Гідрогенізацію здійснюють при тиску від З до 4бар(від 300 103 до 400 103н/м2), та реакція 56244 звичайно проходить у межах 6 - 1 0 годин при 20 30°С Продукт (II) виділяють шляхом фільтрації і видалення розчинника Стадію окислення знову звичайно здійснюють в ацетоні в присутності двоокису марганцю при кімнатній температурі, але можуть також використовуватися й ІНШІ органічні розчинники Реакція звичайно закінчується через 1 - 3 години, і реакційну суміш фільтрують, розчинник заміняють на ізопропанол або метанол при КИП'ЯТІННІ ЗІ зворотним холодильником та додають воду При охолодженні 25-циклогексил-22,23-дипдро-5оксоавермектин В1 (III) кристалізується з розчину, його збирають та сушать Останню стадію способу здійснюють обробкою зазначеного вище 5-оксо проміжного продукту пдрохлоридом пдроксиламшу Реакцію звичайно здійснюють, у водному ізопропанолі при температурі від 30°С до температури парів при КИПІННІ, переважно при 40 - 50°С Утворення 5-оксиму та гідроліз кінцевої С-13 сахаридної групи проходять одночасно і за ходом реакції стежать, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(високоефективноі рідинної хроматографії), до її завершення Додають незмішувані з водою органічні розчинники, наприклад, толуол і метиловий ефір трет-бутилу, органічний шар промивають, звичайно розведеним бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, сушать, якщо це необхідно, і розчинник видаляють Сирий продукт може бути потім очищений шляхом кристалізації з толуолу та отриманий у вигляді сольватів змінного складу, який зменшується в об'ємі до аморфного порошку при висушуванні під вакуумом В іншому варіанті продукт (IV) кристалізують або перекристалізовують із метанолу та одержують у вигляді білої твердої кристалічної речовини, знову як метанол ьно/вод ний сольват змінного складу Наступні приклади ілюструють спосіб даного винаходу, одержання проміжного продукту 25циклогексил-22,23-дипдро-5-оксоавермектину В1 та його застосування в одержанні моносахариду 25-циклогексил-22,23-дипдро-5пдроксиїміноавермектину В1 Виходи приводяться на основі вихідного матеріалу дорамектину та продукту Приклад 1 (253)-25-Циклогексил-5-О-деметил-25-де(1метидпропіл)1 -22 23-дипдроавермектин Ala, [25циклогексил-22,23-дипдроавермектин В1] (25Р)-25-Циклогексил-5-О-деметил-25-де(1метилпропіл)авермектин АІа(дорамектин) (500г) розчиняють в ацетоні(2500мл) Розчин завантажують у 5л автоклав Буші з нержавіючої сталі для гідрогенізації та продувають азотом Додають каталізатор Вілкінсона(хлорид трис(трифенілфосфшу) родію (І)) (9,5г) та реакційну суміш пдрогенізують при тиску водню 3,45бар(50ф/дм ) (344,5 х 103н/м2) при кімнатній температурі Через 8 годин реакцію завершують і реакційну суміш фільтрують для видалення нерозчинних речовин Отриману рідину концентрують до сухого стану у вакуумі та отриману коричневу піну промивають ацетонітрилом і сушать у печі при 50°С у вакуумі для одержання продукту, вказаного в заголовку, у вигляді кремової твердої речови ни(416г, 90%) Приклад 2 (253)-25-ииклогексил-5-деметокси-25-де(1метилпропіл)-22,23-дипдро-5-оксо-авермектин Ala, [25-циклогексил-22 23-дипдро-5-оксоавермектин В1] (253)-25-циклогексил-5-О-деметил-25-де(1метилпропіл)-22,23-дипдроавермектин АІа(200г) розчиняють в ацетоні(1600мл) Додають активований двоокис марганцю(483г) та отриманий шлам перемішують при кімнатній температурі Через 1 2 години реакцію завершують, і суміш фільтрують через прокладку clarcel для видалення двоокису марганцю Отриманий рідкий фільтрат упарюють до невеликого об'єму, потім додають ізопропіловий спирт і перегонку продовжують (додатково додаючи ізопропіловий спирт за необхідністю) доти, поки температура парів у зворотному холодильнику не досягає 82°С(що еквівалентно точці кипіння ізопропілового спирту) Об'єм реакційної суміші, потім доводять до 700мл шляхом додаткової перегонки або шляхом додаткового додавання ізопропілового спирту і кип'ятіння ЗІ зворотним холодильником припиняють Додають воду(7мл) і реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури, після чого продукт кристалізується з розчину Він кристалізується протягом ночі при кімнатній температурі, продукт збирають фільтрацією, промивають ізопропіловим спиртом і сушать у печі при 50°С у вакуумі для одержання продукту, названого в заголовку, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини(152,5г, 81,3%) ВЕРХ І\Іоуараск(торпвельна марка) С18, колонка - 150мм -3,9мм, рухома фаза - ацегонітрил, вода(80 20об/об), швидкість потоку 1,0мл/хвилина, час утримання -19 хвилин МС (електророзпилення позитивно заряджених ІОНІВ) MNa+ = 923,3 ЯМР спектр цілком відповідає представленій структурі Приклад З (52,253)-25-циклогексил-4'-О-де(2,6дидезокси-З-О-метил-а-Ь-арабшо-гексотранозил)5-деметокси-25-де(1 -метил пропіл)-22,23д ипдро-5пдроксиїміно-авермектин Ala, [моносахарид 25циклогексил-22,23-дипдро-5-пдроксиіміноавермектин В1] (253)-25-Циклогексил-5-деметокси-25-де(1метилпропіл)-22,23-дипдро-5-оксо-авермектин АІа(15г) перемішують з ізопропіловим спиртом(120мл) та водою(15мл) для одержання блідожовтої суспензії Додають пдрохлорид пдроксиламшу(4,67г) та реакційну суміш нагрівають до 40 45°С, в результаті чого утворюється розчин Через 14 годин реакцію завершують та реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури, додають метиловий ефір трет-бутилу(бОмл), толуол(60мл) та воду(ЗОмл) та реакційну суміш добре перемішують Потім шарам дають відшаруватися та отриманий органічний шар промивають 5%вага/об водним розчином бікарбонату натрію(бОмл) і потім 20%вага/об насиченим сольовим розчином(бОмл) Кінцевий органічний шар відганяють до невеликого об'єму і додають толуол Перегонку продовжують(додатково додаючи толу 56244 ол за необхідністю) доти, поки температура парів у зворотному холодильнику не досягає 111°С(точка кипіння толуолу) Об'єм реакційної суміші потім доводять до 120мл шляхом додаткової перегонки або шляхом додаткового додавання толуолу, реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури і продукт кристалізують з розчину Він кристалізується протягом ночі при кімнатній температурі, продукт збирають шляхом фільтрації і промивають толуолом для одержання кінцевого продукту - кристалічної твердої речовини у вигляді сольвату толуолу з різною стехіометрією Продукт сушать у вакуумі при 50°С для одержання продукту, названого в заголовку, у вигляді білого аморфного порошку(9,9г, 77%) Альтернативна перекристалізація^,253)-25-циклогексил-4'-О-де(2,6дидезокси-З-О-метил-а-Ь-арабшо-гексотранозил)5-деметокси-25-де(1 -метил пропіл)-22,23-д ипдро-5пдроксиїміноавермектину Ala Спосіб є аналогічним описаному вище для 8 одержання кристалічного матеріалу з толуолу В альтернативному способі цю тверду речовину не сушать у печі, а розчиняють у метанолі Кристалізований у толуолі твердий матеріал(121г) розчиняють у метанолі(525мл) та нагрівають зі зворотним холодильником до кипіння Розчинник видаляють перегонкою доти, поки продукт не починає викристалізовуватися з розчину Реакційній суміші дають охолонути до температури нижче температури кипіння зі зворотним холодильником і додають воду(31мл) Розчину потім дають охолонути до кімнатної температури для початку кристалізації і дають кристалізуватися протягом ночі Продукт збирають шляхом фільтрації, промивають метанолом та сушать у печі при 50°С у вакуумі для одержання продукту, названого в заголовку у вигляді білої кристалічної твердої речовини(88,15г, 68,6%) Продукт одержують у вигляді метанол/водного сольвату з різною стехіометрією Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24