Поєднання антитромботичного засобу та аспірину, фармацевтична композиція для лікування атеротромботичних захворювань

Поєднання сполуки (А) формули (І): (*) NHSO 2 Cl H 3C (13) 79457 (11) (I), необов'язково у формі оптичного ізомеру або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, та аспірину або однієї з його фармацевтично прийнятних солей. 2. Поєднання за п.1, яке відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (R) конфігурації. 3. Поєднання за п.1 або п.2, яке відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі натрієвої солі. 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активні інгредієнти поєднання сполуки (А), необов'язково у формі оптичного ізомеру або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, та аспірину або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, у комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів або носіїв. 5. Фармацевтична композиція за п.4, яка відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (R) конфігурації. 6. Фармацевтична композиція за п.4 або п.5, яка відрізняє ться тим, що сполука (А) знаходиться у формі натрієвої солі. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп.46, яка відрізняється тим, що кількості активних інгредієнтів знаходяться у діапазоні від 1 до 300 мг для сполуки (А) і від 10 до 1000 мг для аспірину відповідно. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп.47, для використання у лікуванні атеротромботичних захворювань, що супроводжуються активацією ТР рецепторів і/або утворенням метаболітів, а також у лікуванні наслідків цих захворювань. C2 CO 2H UA (CH2) 2 (19) (21) 20041109009 (22) 04.04.2003 (24) 25.06.2007 (86) PCT/FR03/01054, 04.04.2003 (31) 02/04222 (32) 05.04.2002 (33) FR (46) 25.06.2007, Бюл. № 9, 2007 р. (72) Верберен Тоні , FR, Лавіль Жильбер , FR, Сіметьєр Бернар , FR, Валлє Марі-Оділь , FR (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ, FR (56) US 5472979 A, 05.12.1995 CIMETIERE B, DUBUFFET T, L ANDRAS C, DESCOMBES J-J, SIMONET S, VERBEUREN TJ, LAVIELLE G: "New tetrahydronaphthalene derivatives as combined thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthase inhibitors" BIOORGANIC & MEDICIN AL CHEMISTR Y LETTERS, vol. 8, 1998, pages 1381-1386, XP002223657 MUTSCHLER E, GEISSLINGER G, KROEMER HK, SCH[FER-KORTING M: "Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage" 2001 , WISSENSCHAFTLICHE VERLAGSGESELLSCHAFT MBH , STUTTGART XP002223660 page 231, alinea 1 CIMETIERE BERNARD ET AL: "Synthesis and biological evaluation of new tetrahydronaphthalene derivatives as thromboxane receptor antagonists." BIOORGANIC & MEDICIN AL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 11, 2 juin 1998 (1998-06-02), pages 1375-1380, XP002223659 ISSN: 0960-894X SIMONET S, DESCOMBES J-J, VALLEZ M-O, DUBUFFET T, LAVIELLE G, VERBEUREN TJ: "S 18886, A New Thromboxane (TP)-Receptor Antagonist is the Active Isomer of S 18204 in All Species, Except in the Guinea-Pig" ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, vol. 433, 1997, pages 173-176, XP008010971 US CAYATTE ANTONIO J ET AL: "The thromboxane receptor antagonist S18886 but not aspirin inhibits atherogenesis in apo E-deficient mice: Evidence that eicosanoids other than thromboxane contribute to atherosclerosis." ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, vol. 20, no. 7, juillet 2 3 79457 Новий винахід стосується нового поєднання антитромботичного засобу та аспірину і фармацевтичних композицій, що їх містять. Конкретніше, даний винахід стосується поєднання антагоніста ТР рецептора та аспірину. Тромбоксан А2 є нестабільним метаболітом арахідонової кислоти, залученим до патогенезу численних порушень кровообігу. Тромбоксан А2 є сильним активатором тромбоцитів, але також є сильним судинозвужувальним засобом, який має проліферативні і проадгезивні властивості. Тромбоксан А2 та інші метаболіти арахідонової кислоти, такі як ендопероксид (простагландин Н 2), гідроксіейкозатетраєнові кислоти та ізопростани, виявляють свою дію за допомогою звичайних рецепторів, які називають ТР рецепторами. Останнім часом були проведені численні наукові дослідження з метою запобігання порушень кровообігу, спричинюваних надмірним продукуванням тромбоксану А2 . Було виявлено, що серед таких антагоністів ті, [які описані у патентному описі ЕР 648 741], є сильними і селективними антагоністами ТР рецепторів, є активними при прийманні всередину і мають довготривалу дію. Конкретніше, було виявлено, що сполука (А) формули (І): (I) у рацемічній формі або у формі оптично чистого ізомеру, а також її фармацевтично прийнятні солі, є сильним антитромботичним засобом. Ця сполука селективно інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинювану активацією ТР рецепторів, і, крім того, має антиатеросклеротичні властивості після застосування шляхом приймання всередину. У даний час ми несподівано виявили, що поєднання сполуки А та аспірину дозволяє одержати синергію у показниках антитромботичної активності. У літературі було описано, що певні поєднання засобів проти агрегації тромбоцитів, такі як дипіридамол і аспірин, мають адитивні ефекти, і було показано, що таке поєднання є цінним для запобігання судинним інсультам. У літературі були описані інші поєднання засобів проти агрегації тромбоцитів з аспірином. Беручи до уваги той факт, що ці антиагрегаційні агенти діють на шляхи агрегації тромбоцитів (такі як пуринергічні шляхи, АДФ), які відрізняються від таких для аспірину, який діє через шлях метаболізму арахідонової кислоти, очікувалося, що будуть спостерігатися адитивні впливи на активність цих сполук. Поєднання, якого стосується даний винахід, є, зі свого боку, повністю відмінним: сполука А та аспірин обидва діють на шляхи метаболізму арахідонової кислоти: перша діє шляхом необоротно 4 го інгібування циклооксигеназ, які перетворюють арахідонову кислоту на ендопероксид (простагландин Н2), а останній діє шляхом перешкоджання активності певних метаболітів арахідонової " кислоти, таких як тромбоксан А2, ізопростани та ендопероксид. Несподівано було виявлено, що поєднання сполуки А та аспірину дозволяє одержати значну синергію у показниках активності, яку не можна було передбачити з будь-якого вивчення літератури. Цей синергетичний ефект був продемонстрований у тесті на артеріальний тромбоз у морських свинок. У ході цього тесту було показано, що антитромботична активність сполуки А потенціюється у присутності аспірину і зростає надзвичайно значним і зовсім непередбачуваним чином. У поєднаннях за даним винаходом сполука (А) та аспірин можуть бути присутніми у формі фармацевтично прийнятних солей. Серед адитивних солей сполуки (А) можуть бути згадані, не припускаючи жодних обмежень, адитивні солі з фармацевтично прийнятною основою, такі як натрієві, калієві, трет-бутиламінні, діетиламінні солі і т.д. Перевага надаватиметься використанню натрієвої солі. Серед адитивних солей аспірину можуть бути згадані, не припускаючи жодних обмежень, адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, такі як ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, сіль лізину і т.д. У поєднаннях за даним винаходом сполука (А) переважно має абсолютну конфігурацію (R). Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають поєднання сполуки (А) та аспірину, де це є придатним, у формі фармацевтично прийнятних солей, разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів. Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом більш особливо можуть бути згадані ті, що придатні для перорального, парентерального або назального застосування, таблетки або драже, під'язичні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для зовнішнього застосування і т.д. Дозування може змінюватися залежно від характеру і тяжкості стану, шляху введення, а також віку і маси тіла пацієнта. У композиціях за даним винаходом кількості активних інгредієнтів знаходяться у діапазоні від 1 до 300мг для сполуки (А) і від 100 до 1000мг для аспірину. Композиції за даним винаходом є, таким чином, корисними у лікуванні атеротромботичних захворювань, що включають активацію ТР рецепторів і/або утворення метаболітів, а також у. лікуванні наслідків цих захворювань. Такі патології включають, не припускаючи жодних обмежень, стабільну або нестабільну стенокардію, ендотеліальну або судинну дисфункцію, що супроводжують 5 79457 6 такі захворювання, як гіпертензія, діабет, серцева проводять у контрольних тварин або у тварин, що недостатність, порушення функцій серцевоодержали аспірин (2мг/кг) при внутрішньовенному судинної або церебрально-судинної системи, або введенні. тромбоемболічні порушення, пов'язані, головним Це дослідження було виконане з використанчином, із атеросклерозом. ням натрієвої солі (R) ізомеру сполуки (А). Були досліджені поєднання за даним винахоРезультати показують, що у контрольних твадом, і ефект синергії був продемонстрований у рин спостерігаються 10±1 ЦЗП/20 хвилин. Сполука тесті на артеріальний тромбоз у морських свинок. (А), введена внутрішньовенно, зменшує ЦЗП у Цей тест базується на моделі, початково [описаній дозозалежний спосіб; значний ефект одержують, Roux et al. Thromb Haemost 71: 252-256, 1994]. починаючи з дози 0,3мг/кг (5±2 ЦЗП/20 хвилин). Морських свинок анестезують, використовуючи Майже повне інгібування (2±2 ЦЗП/20 хвилин) кетамін + ксилазин у дозі (90+12)мг/кг внутрішньоодержують при дозі 1 мг/кг. м'язово. Проводять канюляцію трахеї, і у тварин У тварин, яким вводили аспірин, спостерігали підтримується спонтанне дихання. Проводять ка8±1 ЦЗП/20 хвилин; цей показник не відрізняється нюляцію яремної вени, що дозволяє здійснювати від показника, одержаного у контрольних тварин. внутрішньовенне введення досліджуваних сполук. Сполука (А), введена внутрішньовенно тваринам, Ізолюють сонну артерію і встановлюють доплерівяким уже був введений аспірин, зменшує ЦЗП у ський зонд, що дозволяє вимірювати артеріальний дозозалежний спосіб; значний ефект наразі одеркровотік. Після стабілізації викликають пошкожують, починаючи з дози 0,01мг/кг (5±1 ЦЗП/20 дження стінки артерії за допомогою затискача, хвилин), і майже повне інгібування (2±1 ЦЗП/20 застосованого дистально по відношенню до дохвилин) одержують при дозі 0,1мг/кг. плерівського зонда. У результаті такого пошкоЦі результати, перш за все, показують сильну дження кровотік зменшується. Коли цей потік доантитромботичну активність сполуки (А), яка є сягає нуля, артерію злегка струшують, що ефективною, починаючи з дози 0,3мг/кг. Крім того, дозволяє потоку відновитися. Процес тромбозу у присутності дози аспірину, яка не викликає антипродовжується, знову призводячи до зменшення і тромботичного ефекту, антитромботична активприпинення кровотоку. Тромботичні явища, таким ність сполуки (А) потенціюється і підвищується чином, призводять до циклічних зменшень потоку принаймні у 30 разів. Фактично, цей ефект спосте(ЦЗП), які спостерігають протягом періоду часу 20 рігається, починаючи з дози 0,01мг/кг, що означає хвилин. Після цього періоду тварині вводять, або існування дуже суттєвого синергічного ефекту, не вводять, сполуку (А) і знову спостерігають ЦЗП коли два активні інгредієнти вводять разом. протягом періоду часу 20 хвилин. Експерименти Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601