Застосування агомелатину в одержанні ліків, призначених для лікування біполярних розладів

1. Застосування агомелатину, або N-[2-(7метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, а також його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в одержанні ліків, призначених для лікування біполярних розладів. 2. Застосування агомелатину, або N-[2-(7-метокси1-нафтил)етил]ацетаміду, а також його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в одержанні ліків, призначених для лікування біполярних розладів типу І. 3. Фармацевтична композиція, яка містить агомелатин або один з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, окремо або у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами, для застосування у виробництві ліків для лікування біполярних розладів. 2 (11) 1 3 83681 а також його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, окремо або в поєднанні, в одержанні ліків, призначених для лікування біполярних розладів, особливо біполярних розладів типів І і II, і більш конкретно біполярних розладів типу І. Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамід, володіє подвійною особливістю того, що він є, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи і, з іншого боку, антагоністом 5-НТ2C рецептора. Ці властивості надають йому активність в центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні великої депресії, зимової депресії, розладів сну, серцевосудинних патологій, патологій травної системи, безсоння і втоми внаслідок порушення добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння. Агомелатин, його одержання і застосування у лікуванні були описані в описах [Європейських Патентів EP 0 447 285 і EP 1 564 202]. Заявник в даний момент винайшов, що агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід, а також його гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, використані окремо або в поєднанні, володіють цінними властивостями, які дозволяють бути їм застосованими у лікуванні біполярних розладів, особливо біполярних розладів типів І і II, і більш конкретно біполярних розладів типу І. Біполярні розлади являють собою психопатологічний стан, що чинить дуже суворий вплив на життя пацієнтів, як на соціальному, так і на сімейному та професійному рівні. Вони характеризуються як правило повторюваною появою депресивних, маніакальних, гіпоманіакальних або змішаних епізодів, розділених на періоди, протягом яких пацієнти є апріорі не підданими дії значної психологічної дисфункції. Іншими словами, пацієнти, які страждають від біполярних розладів, відчувають уразливість до позначених коливань в настрої періодичним чином. Особливості нападів та їх розвитку з часом дозволяють вирізнити декілька клінічних форм: біполярний розлад типу І є найбільш типовим і характеризується одним або більше маніакальними або змішаними епізодами, які звичайно супроводжуються значними депресивними епізодами; що стосується іншого, біполярний розлад типу II включає поєднання щонайменше одного значного депресивного епізоду і епізоду гіпоманії, стриманої форми манії. Ризик самогубства у біполярних пацієнтів дуже високий, від 25 до 50% з них зробили щонайменше одну спробу самогубства. На даний момент визнане лікування біполярних розладів не є задовільним. Початкове лікування звичайно включає стабілізатори настрою або тиморегулятори, але такі лікування часто неспроможні полегшити депресивні симптоми [J. CHn. Psychiatry, 2004, 65(4), 569-579]. Супутнє призначення антидепресанту, хоча і часто використовуваного, є надзвичайно суперечливою практикою через те, що антидепресанти можуть запустити або загострити маніакальні стани і змішані стани і 4 їх застосування повинно припинитись тоді, коли виникає маніакальний епізод. Антидепресанти особливо відомі як такі, що сприяють спричиненню або прискоренню гіпертимічних циклів і сприяють, за два - три рази, появі маніакальних або гіпоманіакальних циклів, і нарешті їх тривале застосування може привести до зростання у кількості депресивних і маніакальних епізодів. Заявник в даний момент з'ясував, несподівано, що агомелатин може бути застосований, окремо або у поєднанні, у лікуванні біполярних розладів, особливо біполярних розладів типів І і II, і більш конкретно у лікуванні біполярних розладів типу І. Завдяки справжньому факту активності при депресії, впливи, які очікувались при застосуванні агомелатину при біполярних розладах, і більш конкретно при біполярних розладах типу І, були такі ж, як і впливи антидепресантів, які описані, таких як, наприклад, пароксетин. Дивовижно, агомелатин не діє як звичайний антидепресант, як спостерігалось в ході клінічного дослідження, проведеного на пацієнтах, які страждають від біполярних розладів типу І. Дані результати роблять можливим розгляд його застосування, навіть пролонгованого застосування, при біполярних розладах, особливо при біполярних розладах типів І і II, і більш конкретно при біполярних розладах типу І. Винахід відповідно відноситься до застосування агомелатину, а також його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, окремо або в поєднанні, в одержанні фармацевтичних композицій, призначених для лікування біполярних розладів, особливо біполярних розладів типів І і II, і більш конкретно біполярних розладів типу І. Винахід відноситься також до поєднання між агомелатином і стабілізатором настрою або тиморегулятором для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування біполярних розладів, особливо біполярних розладів типів І і II, і більш конкретно біполярних розладів типу І. Стабілізатори настрою або тиморегулятори відповідно до винаходу відносяться до літію і протиепілептичних засобів, таких як, наприклад, карбамазепін, вальпроат і ламотригін і т.д. Більш конкретно, стабілізатори настрою або тиморегулятори поєднання відповідно до винаходу будуть являти собою літій або вальпроат. Коли агомелатин поєднаний зі стабілізатором настрою, він може бути введений до, в той же час або після введення стабілізатора настрою за умови, що інтервал часу між двома введеннями дозволяє одержати очікуваний синергічний ефект в центральній нервовій системі. У випадку одночасного введення двох компонентів поєднання відповідно до винаходу, перевага буде надана фармацевтичній композиції, яка включає агомелатин і агент, стабілізуючий настрій, у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Фармацевтичні композиції будуть присутні у формах, придатних для введення оральним, па 5 83681 рентеральним, черезшкірним, назальним, ректальним або під'язиковим шляхом, і особливо у формі ін'єктованих препаратів, таблеток, під'язикових таблеток, розчинних під'язикових таблеток, желатинових капсул, капсул, коржиків, супозиторіїв, кремів, мазей, шкірних гелів і т.д. Крім агомелатину і стабілізатора настрою, які необов'язково поєднуються, фармацевтичні композиції відповідно до винаходу включають один або більше ексципієнтів або носіїв, які вибирають з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язувальних речовин, дезінтегруючих агентів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів і т.д. Як необмежувальний приклад можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, глюкоза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як змащувальні речовини: діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і магнієві і кальцієві солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію і магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, - як дезінтегранти: агар, альгінова кислота і її натрієві солі, шипучі суміші. Корисне дозування змінюється відповідно до статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи розладу і будь-якого пов'язаного лікування і варіює від 1 мг до 50 мг агомелатину за 24 годин. Щоденна доза агомелатину переважно буде складати 25мг на день. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 6 Фармацевтична композиція: Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 25мг активного інгредієнта: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід 25г Моногідрат лактози 62г Стеарат магнію 1,3г Повідон 9г Безводний колоїдний окис кремнію 0,3г Целюлозний гліколят натрію 30г Стеаринова кислота 2,6г Клінічне дослідження: Це дослідження проводили на 21 пацієнті, які страждають від біполярних розладів типу І, яких лікували протягом щонайменше 6 місяців літієм (n=14) або вальпроатом (n=7). Лікування протягом 6 тижнів агомелатином (25 мг/день) було проведене. З цих пацієнтів 19 продовжували лікування після 6 тижнів невідкладного лікування, і 11 з них продовжували лікування до 1 року. Одержані результати показали, що 81% пацієнтів відповідали позитивно на лікування -близько 50% до кінця тільки одного тижня лікування. Тільки три маніакальні або гіпоманіакальні епізоди спостерігались після 6 тижнів лікування, рівень, цілком сумісний з тими, який зустрічають при лікуванні стабілізатором настрою, очевидно демонструючи, що позитивна дія агомелатину на пацієнтах з біполярними розладами типу І не пов'язана зі зростанням у частоті виникнення маніакальних і/або гіпоманіакальних епізодів навіть протягом тривалого періоду лікування. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601