Ацетоновий сольват диметоксидоцетакселу і спосіб його отримання

1. Ацетоновий сольват 4-ацетокси-2 a бензоїлоксі-5 b ,20-епокси-1-гідрокси-7 b ,10 b диметоксі-9-оксотакс-11-ен-13 a -iл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату. 2. Ацетоновий сольват 4-ацетокси-2 a бензоїлоксі-5 b ,20-епокси-1-гідрокси-7 b ,10 b диметоксі-9-оксотакс-11-ен-13 a -іл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату, що містить від 5 до 7 мас. % ацетону. 3. Спосіб отримання ацетонового сольвату 4ацетокси-2 a -бензоїлоксі-5 b ,20-епокси-1-гідрокси7 b ,10 b -диметоксі-9-оксотакс-11-eн-13 a -іл(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату, який відрізняється тим, що проводять кристалізацію 4-ацетокси-2 a бензоїлоксі-5 b ,20-епокси-1-гідрокси-7 b ,10 b диметоксі-9-оксотакс-11-eн-13 a -іл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату в суміші води і ацетону, що в розчин як затравку вводять суспензію вказаного продукту в суміші ацетон/вода, потім обробляють C2 2 UA 1 3 іл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси3-фенілпропіонат володіє чудовими протираковими і протилейкозними властивостями. 4-ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1гідрокси-7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13aіл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси3-фенілпропіонат отримують способом, який, зокрема, описаний в міжнародній заявці РСТ WO96/30355 або в міжнародній заявці РСТ WO 99/25704, відповідно до описаного в цих заявках способу продукт не кристалізували і не охарактеризовували. Було виявлено, що ацетоновий сольват 4ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-eн-13a-іл(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонат чудово характеризується з хімічної точки зору. Згідно з винаходом ацетоновий сольват 4ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13a-іл(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату можна отримати шляхом кристалізації 4-ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1гідрокси-7b,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13aіл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси3-фенілпропіонату в суміші води і ацетону з подальшім сушінням при зниженому тиску виділеного продукту. Для здійснення способу за винаходом може бути найбільш переважно розчинити 4-ацетокси2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси-7b,10bдиметокси-9-оксо-такс-11-ен-13a-іл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонат в ацетоні, обробити розчин водою, вмістити в розчин як затравку суспензію вказаного продукту в суміші ацетон/вода, потім повторно обробити водою, відділити отримані кристали, висушити їх при зниженому тиску. Звичайно 4-ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20епокси-1-гідрокси-7b,10b-диметокси-9-оксо-такс11-eн-13a-іл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно2-гідрокси-3-фенілпропіонат розчиняють в ацетоні. Переважно кількість ацетону складає від 5 до 20 об'ємних частин (мл) по відношенню до маси (в грамах) використовуваного 4-ацетокси-2aбензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси-7b,10bдиметокси-9-оксо-такс-11-ен-13a-іл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату (оптимально 10). Переважно використовують затравку в концентрації 60-80г (оптимально 68г) на літр суміші, в якій об'ємне співвідношення ацетон/вода складає від 65/35 до 75/25 і переважно приблизно 68/32. По закінченні осадження об'ємне співвідношення ацетон/вода в суміші складає від 70/30 мінімально до 30/70 максимально (оптимально 45/55). Процес кристалізації загалом протікає при 20+5°С (оптимально 20°С) відповідно до найбільш переважного варіанту здійснення винаходу. Кристалізований ацетоновий сольват 4ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13a-іл(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3 87115 4 фенілпропіонату відділяють, переважно фільтруванням або центрифугуванням. Сушать при зниженому тиску звичайно від 0,5 до 30кПа, переважно приблизно 0,7кПа при температурі від 30 до 60°С, переважно приблизно 40°С. Досліджували сушіння продукту. Так, зразки ацетонового сольвата 4-ацетокси-2a-бензоїлокси5b,20-епокси-1-гідрокси-7b,10b-диметокси-9-оксотакс-11-ен-13a-іл-(2R,3S)-3третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3фенілпропіонату, довільно оброблені при температурі вище 70°С (від 70 до 100°С), показують, що з підвищенням температури вміст ацетону знижується. Таким чином переважна температура сушіння складає від 30 до 60°С і ще більш переважно приблизно 40°С. Середня величина вмісту ацетону становить 7%, що наближається до стехіометрії ацетону, яка становить 6,5% для сольвату з молекулою ацетону. Більш детально даний винахід описаний за допомогою наступних прикладів, які не обмежують винахід. Приклад 1 У приблизно 92мас.%-ий розчин 207г 4ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1-гідрокси7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13a-ілу в приблизно 2л ацетону вводять при кімнатній температурі 20+5°С 940мл очищеної води, потім суспензію 2г 4-ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20-епокси-1гідрокси-7b,10b-диметокси-9-оксо-такс-11-eн-13aіл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно-2-гідрокси3-фенілпропіонату, виділеного з ацетону/води, вводять як затравку в суміш 20мл води і 20мл ацетону. Перемішують протягом приблизно 10-22 годин і протягом 4-5 годин вводять 1,5 літри очищеної води. Перемішують протягом 60-90 хвилин, потім суспензію фільтрують при зниженому тиску. Осад на фільтрі промивають розчином, приготованим з 450мл ацетону і 550мл очищеної води, потім сушать в сушильній камері при 55°С при зниженому тиску (0,7кПа) протягом 4 годин. Отримують 197г 4-ацетокси-2a-бензоїлокси-5b,20епокси-1-гідрокси-7b,10b-диметокси-9-оксо-такс11-eн-13a-іл-(2R,3S)-3-третбутоксикарбоніламіно2-гідрокси-3-фенілпропіонату, причому ацетон містить 0,1% води і 7,2% ацетону (теоретично 6,5% для стехіометричного сольвату). Дослідження сушіння. Продукт повторно вміщують в сушильну камеру і послідовно сушать: 18 годин при 60°С і зниженому тиску 0,7кПа, 3 години при 60°С і відносній вологості близько 80% (знижений тиск 160мм рт.ст.), 18 годин при 70°С і відносній вологості 80% (знижений тиск 200мм рт.ст.). На цій стадії вміст води становить 0,2%, і вміст ацетону становить 4,7% (194г). На цій же стадії 1 аліквотну частину, що дорівнює 1г, сушать при зниженому тиску 5мм рт.ст. послідовно протягом 18 годин при 80°С (залишковий вміст ацетону становить 0,5%), потім 21 годину при 100°С (залишковий вміст ацетону становить 0,02%). Те, що залишилося сушать при 80°С при зниженому тиску 5мм рт.ст. послідовно 5 87115 протягом 31 години (ацетон 1,7%, вода 0,3%, титр 96,5%, чистота більше 99%). Робочі умови побудови діаграми (фігура 1): Аналізи проводили з допомогою дифрактометра Bruker D5000, забезпеченого температурною камерою Anton-Paar TTK. Відображаюча установка має фокусуючу геометрію типу Bragg-Brentano (θθ). Порошок вміщують на порожнистий алюмінієвий держак зразка. Кобальтова антикатодна трубка (40kV/30mA) забезпечує падаюче випромінювання, що фільтрується залізом. Подається два види випромінювання: СоКa1(l=1,7890Å) і СоКа2 (l=1,7929 Å). Фільтрування через залізо не повністю усуває випромінювання Κβ (для кобальту l=1,6208Å), яке бере участь в падаючому випромінюванні на рівні 1% (конструктивна дана величина) інтенсивності дуплету Кa. Щілини Soller поліпшують паралельність променя. Передні змінні щілини забезпечують постійне опромінення поверхні зразка. Коліматор 1мм обмежує дифузію між трубкою і вимірювальною камерою. Використовують багатоканальний лінійний детектор Braun 50Μ. Він має щілину детекції з Комп’ютерна верстка Л. Купенко 6 шириною 10° кута 2q. Використовують наступні умови реєстрації діаграм: розгортка від 1,5 до 50 градусів 29, час підрахунку становить 30 секунд на градус 2q в умовах температури, тиску і відносної вологості навколишнього середовища. На Фіг.1 зображена діаграма DRXP форми ацетонового сольвату (форма А) продукту з прикладу 1. Спектр ЯМР продукту з прикладу 1. Спектр 1НЯМР (400 MHz, CDCL3, δ в ppm): 1,20(с:3Н); 1,22(с:3Н); 1,37(с:9Н); 1,67(с:1Н); 1,72(с:3Н); 1,80(мт:1Н); 1,88(с:3Н); 2,17(с:6Н); від 2,20 до 2,40(мт:2Н); 2,36(с:3Н); 2,70(мт:1Н); 3,30(с:3Н); 3,46(с:3Н); 3,47(мт:1Н); 3,82(д, J=7,5Hz:1H); 3,86(д, J=11 і 6,5 Ηz:1Η); 4,17(д, J=8,5Hz:1H); 4,30 (д, J=8,5Hz:1H); 4,63(мт:1Н); 4,80(с:1Н); 4,97 (д уш, J=10Hz:1H); 5,27(д уш, J=10Hz:1H); 5,44(д, J=10Hz:1H); 5,64(д, J=7,5Hz:1H); 6,21(т, J=9Hz:1H); від 7,25 до 7,45(мт:5Н); 7,49(т, J=7,5Hz:2H); 7,60 (д уш, J=7,5Hz:1H); 8,09 (д, J=7,5Hz:2H). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601