Гемісульфат (1s, 4r)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу або його сольват та фармацевтична композиція

1 Гемісульфат (1S,4R)-i_(HC-4-[2-aMiHO-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу або його сольват 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що призначена для використання в медицині, зокрема, при лікуванні вірусних інфекцій, конкретно інфекцій ВІЛ та ВГБ 3 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1 та фармацевтично прийнятний її носій 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що представлена у формі таблетки, капсули чи рідкої композиції 5 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що пристосована для парентерального застосування 6 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 35, яка відрізняється тим, що містить, крім того, один чи більше з терапевтичних засобів, які вибирають з групи, яка складається з інгібіторів зворотної нуклеозидної транскриптази, інгібіторів ненуклеозидної зворотної транскриптази, інгібіторів протеази, імуномодуляторів та інтерферонів О Згідно З винаходом запропоновано нову сіль (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу, або и сольват, фармацевтичну композицію з вмістом такої сполуки та їх використання в медицині, особливо при лікуванні інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусу гепатиту Б (ВГБ) (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанол («сполука») та и антивірусне застосування, особливо проти ВІЛ-інфекцм, описано в Європейському патенті ЕР № 0434450, який також відноситься до фармацевтично прийнятних похідних, конкретно, солей, естерів та солей таких естерів сполуки, і зокрема, до пдрохлоридної солі сполуки Крім того, патентна заявка РСТ № РСТ GB 95/02014 описує сукцинат вищезгаданої сполуки Сполука (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1метанол згідно з сучасними КЛІНІЧНИМИ випробуваннями є анти-ВІЛ-фармацевтичним засобом Тому існує необхідність придатності виготовленої сполуки до легкого відділення при масовому виро бництві та легкості и формування у придатний для вживання людиною продукт Ми винайшли, що виробництво вільної основи сполуки дає аморфну тверду речовину, яка утримує розчинник, а тому непридатна для великомасштабної очистки, або для формування без додаткових операцій очистки Тоді ЯК описаний в патентній заявці РСТ № РСТ GB 95/02014 сукцинат має переваги при його виготовленні, наприклад, він легко утворює сіль при стехіометричному співвідношенні кислоти та основи і дуже легко кристалізується з розчину, він не є ідеальним для фармацевтичного формування, особливо таблетування Зокрема, сукцинат сполуки злипається з утворенням грудкуватої маси, яку нелегко зсипати, і тому непридатний для використання при таблетуванні на виробничому обладнанні, так що для досягнення однорідного розміру часток потрібний додатковий етап високоенергетичного подрібнювання Додатковим ускладненням, що супроводжує формування сукцинату сполуки, є можливість його існування в кількох кристалічних формах, які слабко відрізняються за своїми фізичними властивостями Виготовлення CO сч (О Ю 56231 сукцинату сполуки потребує великої уваги для попередження утворення небажаних форм, які за умови їх утворення потребують переробки у потрібну форму Ми винайшли, що переваги гемісульфату сполуки над розкритими пдрохлоридами та сукцинатом полягають в тому, що гемісульфат особливо придатний та корисний для виготовлення у широких масштабах, а зокрема, при виготовленні фармацевтичних композицій Зокрема, гемісульфат утворює легкосипучий порошок, який не має надзвичайної тенденції до злипання, легко сиплеться та ущільнюється, а тому є ідеальним для використання при таблетуванні на виробничому обладнанні, не потребуючи розмелювання Можна думати, що сіль існує в одиничній морфологічній та кристалічній формі Вона не є легкоутворюючою гідрати та сольвати (наприклад, при зберіганні), легко фільтрується та сохне, що полегшує її виготовлення Наступною перевагою є висока розчинність гемісульфату у воді порівняно з сукцинатом, що робить гемісульфат особливо придатним для виготовлення рідких композицій Ми винайшли також, що коли гемісульфат виробляють способом солеобміну, це можна зробити перетворенням попередньої солі (13,4Р)-цис-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу, особливо глутарату чи сукцинату, через таку попередню сіль можна досягти оптичного збагачення Отже потреба в будьякому етапі виготовлення чи очистки для збільшення оптичної чистоти гемісульфату може бути зменшена чи виключена Згідно З першим аспектом винаходу запропоновано гемісульфат (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу чи його сольват, включаючи гідрат, що далі позначено як сполука згідно з винаходом Для уникнення сумнівів гемісульфат (1S.4R)цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9іл]-2-циклопентен-1-метанолу означає утворену (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолом та сульфатною кислотою у стехіометричному співвідношенні 2 1 сіль Подальші аспекти винаходу включають а) сполуку згідно з винаходом для використання в медицині, зокрема при лікуванні вірусних інфекцій, конкретно, інфекцій ВІЛ та ВГБ б) спосіб лікування вірусних інфекцій, зокрема, інфекцій ВІЛ та ВГБ у людини, який включає вживання вказаною людиною ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з винаходом в) використання сполуки згідно з винаходом у виробництві ЛІКІВ для лікування вірусних інфекцій, зокрема, інфекцій ВІЛ та ВГБ Сполука згідно з винаходом корисна при лікуванні інфекцій ВІЛ Фахівцям зрозуміло, що лікування означає як профілактику, так і лікування усталених інфекцій та симптомів Приклади викликаних інфекцією ВІЛ КЛІНІЧНИХ станів, які можна лікувати згідно з винаходом, включають синдром набутого імунодефіциту (СНІД), чи симптоми, що часто передують СНІД, або споріднені КЛІНІЧНІ стани, як-то СНІД споріднений комплекс (ССК), прогресуючу генералізовану лімфаденопатію (ПГЛ), саркому Капоші, тромбоцитопенічну тромбогемолітичну пурпуру, такі СНІД-споріднені неврологічні стани, як розсіяний склероз, або тропічний парапарез, та антиВІЛ-позитивні та ВІЛ-позитивні стани, включаючи СНІД-асимптоматичних пацієнтів Сполуки згідно з винаходом можна вживати поодинці або у сполученні з такими іншими придатними для лікування ВІЛ-шфекцій терапевтичними засобами, як інгібітори зворотної нуклеозидної транскриптази (ІЗНТ), наприклад, зидовудин, залцитабін, ламівудин, диданозин, ставудин, 5-хлор2',3'дідеокси-3'-флуоруридин, адефовірта (2R.5S)5-флуор-1 -[2-(пдроксиметил)-1,3-оксатюлан-5іл]цитозин, ловарид, не-ІЗНТ, наприклад, невірапін, делавуридин, а-АРА, HBY-1293 та інгібітори ефавірензної ВІЛ-протеази, наприклад, саквшавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір та VX-478, ІНШІ анти-ВІЛ-засоби, наприклад, розчинний CD4, імуномодулятори, наприклад, штерлейкін II, еритропоетин, тукаресол, а також інтерферони, наприклад, синтерферон Крім того, сполуку згідно з винаходом можна вживати в сполученні з іншими придатними для лікування ВГБ-шфекцій терапевтичними засобами, наприклад, ламівудином, (2Р,53)-5-флуор-1 -[2-(пдроксиметил)-1,3оксатюлан-5-іл]цитозином, імуномодуляторами та інтерферонами, як описано вище Такі сполучення можна вживати разом чи послідовно, так щоб проміжок між вживанням кожного з терапевтичних засобів не послаблював їх адитивного впливу Хоч сполуку згідно з винаходом можна вживати як чисту речовину, краще переважно представляти її у фармацевтичній композиції, що представляє подальшу ознаку винаходу Фармацевтична композиція включає сполуку згідно з винаходом разом з одним чи більше прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними засобами Носій повинен бути «прийнятним» з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливості для реципієнта Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати будь-яким прийнятним для лікуємого стану шляхом, придатні шляхи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи крізьшкірний, защічний та під'язичний), вапнальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, штрадермальний, внутрішньооболонковий та епідуральний) Треба розуміти, що переважний шлях може залежати, наприклад, від стану реципієнта Для кожного з позначених вище застосувань та призначень потрібна КІЛЬКІСТЬ індивідуального активного інгредієнту залежатиме від ряду факторів, включаючи суворість захворювання, індивідуальність реципієнта, і її визначає лікар Взагалі, однак, для кожного з цих застосувань та призначень придатні ефективні дози лежатимуть в межах 1 - 120мг/кг маси тіла реципієнта на добу, переважно в межах 3 - 90мг/кг маси тіла на добу, краще в межах 5 - бОмг/кг маси тіла на добу, як-то 5 20мг/кг маси тіла на добу Дозу, за бажанням, можна застосовувати двома, трьома, чотирма та більше піддозами, застосовуваними через прийнятні 56231 інтервали часу протягом доби Композиції включають придатні для таких шляхів застосування, як пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи защічний та під'язичний), вапнальний чи парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, штрадермальний, внутрішньооболонковий та епідуральний) Звичайно композиції можна представляти у формі разових доз і виготовляти добре відомими в фармакологи способами, які включають етап поєднання активного інгредієнту з носієм, що містить один чи більше допоміжних інгредієнтів Звичайно, композиції готують тісним та однорідним змішуванням активного інгредієнту з рідкими носіями або дрібно розмеленими твердими носіями, або з обома, а далі, за необхідністю, формування продукту Придатні для перорального вживання композиції згідно з винаходом можна представити у формі таких дискретних одиниць, як капсули, кахети чи таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, як порошки чи гранули, як розчини чи суспензії у водному чи неводному середовищі, або як емульсії вода-вмаслі чи масло-у-воді Активний інгредієнт можна також представити у формі великої ПІЛЮЛІ, пасти або всередині ліпосом Таблетки можуть бути пресованими чи литими, як варіант з одним чи більше допоміжних інгредієнтів Пресовані таблетки можна виготовити пресуванням активного інгредієнту на придатному обладнанні у такому вільно сипучому стані, як порошок чи гранули, що змішані, як варіант, зі зв'язувальним засобом (наприклад, повідон, желатин, пдроксипропілметилцелюлоза), мастильним засобом, інертним розріджувачем, розпушувальним засобом (наприклад, крохмальним гліколятом натрію, повідоном, поперечнозшитою натрійкарбоксиметилцелюлозою), ПАР або дисперсійним засобом Литі таблетки можна виготовити литтям на придатному обладнанні суміші змоченого рідким інертним розріджувачем порошку сполуки Таблетки можуть, як варіант, бути покритими чи мати насічку, і створеними для забезпечення повільного чи регульованого вивільнення активного інгредієнту з них, використовуючи, наприклад, пдроксипропіл метил целюлозу у різних пропорціях для забезпечення бажаних характеристик вивільнення Капсули можна виготовити наповненням сипучим чи спресованим порошком на придатному обладнанні, як варіант, з одною чи більше добавками Приклади придатних добавок включають такі зв'язувальні засоби, як повідон, желатин, мастильні засоби, інертні розріджувачі, розпушувачі, як для таблеток Капсули можна також створити з вмістом гранул або дискретних субодиниць для забезпечення повільного чи регульованого вивільнення основного інгредієнту Цього можна досягти вичавлюванням та сферонізацією вологої суміші лікарняного засобу з екструзійною кислотою (наприклад, мікрокристалічною целюлозою) та таким розріджувачем, як лактоза Отримані так сфероїди можна покрити напівпроникною мембраною (наприклад, етилцелюлозою, Eudragit WE30D) для створення властивостей уповільненого вивільнен ня При інфікуванні очей чи інших ЗОВНІШНІХ тканин, наприклад, роту та шкіри, композиції краще наносити як топічну мазь чи крем з вмістом активного інгредієнту у КІЛЬКОСТІ, наприклад, 0,075 - 20% за масою, переважно 0,2 - 15% за масою, а найкраще - 0,5 - 10% за масою При створені мазі активний інгредієнт можна застосовувати в парафіновій або змішуваній з водою основі 3 іншого боку, активний інгредієнт можна вводити в крем на основі масло-у-воді чи вода-в-маслі За бажанням, водна фаза крему може включати, наприклад, щонайменше 40 - 45% за масою багатоатомного спирту, тобто спирту з двома чи більше гідроксильними групами в молекулі, як-то пропіленгліколь, бутан-1,3-дюл, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь чи їх суміші ТОПІЧНІ КОМПОЗИЦІЇ можуть включати, за бажанням, сполуку, що посилює поглинання або проникнення активного інгредієнту через шкіру чи ІНШІ уражені ділянки Приклади таких посилюючих проникнення крізь шкіру засобів включають диметилсульфоксид та ВІДПОВІДНІ аналоги Масляну фазу емульсії згідно з винаходом можна складати з відомих інгредієнтів відомими способами Хоча ця фаза може містити тільки емульгатор (відомий також як емульсифікатор), бажане також включення суміші щонайменше одного емульгатору з жиром чи олією або обома ними Разом, емульгатори зі стабілізаторами чи без них утворюють так званий емульсійний віск, а віск разом з маслом та/або жиром утворюють так звану емульсійну основу, що створює масляну дисперсійну фазу композиції крему Придатні для використання в композиції згідно з винаходом емульгатори та стабілізатори емульсії включають Tween 60, Span 80, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерину та лаурилсульфат натрію Згідно З першим способом (А) сполуку згідно з винаходом можна виготовити змішуванням сульфатної кислоти з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолом у стехіометричному співвідношенні 1 2, переважно у розчині, краще у водноорганічному розчиннику, переважно при підвищеній температурі, краще при температурі кипіння вибраної системи розчинників При охолодженні утворюються кристали сполуки згідно з винаходом Переважно кристалізацію викликають «затравкою» розчину невеликою КІЛЬКІСТЮ сполуки згідно з винаходом Як варіант, для поліпшення очистки продукту можна використовувати промивку та перекристалізацію Згідно З ІНШИМ способом (В) сполуку згідно з винаходом можна виготовити змішуванням моносульфату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1 -метанолу з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолом у співвідношенні практично 1 1, переважно у розчині Найкращий спосіб (С) виготовлення сполуки згідно з винаходом включає конверсію солі (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу в сполуку згідно з винаходом Придатні для конверсії солі 56231 включають такі солі дикарбонових кислот, як сукцинат, глутарат, гемісуберат (тобто сіль, що утворена з основи та суберинової кислоти при співвідношенні 2 1), адипат, фумарат, гемісебацинат (тобто сіль, що утворена з основи та себацинової кислоти при співвідношенні 2 1) та пімелат Можна застосовувати суміші солей дикарбонових кислот Краще використовувати сукцинати та глутарати Виготовлення сукцинату описано в патентній заявці РСТ № РСТ GB 95/02014 Інші корисні для конверсії в гемісульфат солі (1S,4R)-L(HC-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу включають бензоат та саліцилат та їх суміші Такі солі складають подальшу ознаку винаходу Згідно З ОДНИМ аспектом винаходу конверсію можна здійснити змішуванням сульфатної кислоти з (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолом в іншому, ніж гемісульфатне, стехіометричному співвідношенні Для позбавлення від сумнівів прийнятне стехіометричне співвідношення (тобто солі (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-ииклопентен-1-метанолу сульфатної кислоти) повинно бути 2 1, якщо сіль є сіллю 1 1 (тобто співвідношення (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу до кислоти - 2 1) Змішування проводять переважно у розчині, краще у водноорганічному розчиннику, переважно при підвищеній температурі, краще при температурі кипіння вибраної системи розчинників При охолодженні утворюються кристали гемісульфату, як варіант, за допомогою затравки, як описано раніше Цей спосіб інтерконверсм солі дає переваги з точки зору чистоти сполуки згідно з винаходом Особливо корисною ознакою способу конверсії вищезгаданих солей є те, що конверсія призводить до підвищення оптичної чистоти, тобто зменшується КІЛЬКІСТЬ небажаного (1S,4R)-i3OMepy одержаної так сполуки згідно з винаходом, ніж це було у ВИХІДНІЙ СОЛІ Придатні для використання у способі згідно з винаходом розчинники включають такі спирти, як наприклад, етанол чи 2-пропанол, які можна використовувати поодинці чи в суміші, як варіант, у присутності іншого органічного розчинника, як-то ацетон, або у присутності води, з утворенням водно-органічної суміші розчинників Сполуку (13,4Р)-цис-4-[2-аміно-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол можна синтезувати ВІДПОВІДНО ДО ЕР № 0434450 або інакше, патентної заявки РСТ № РСТ GB 9500225, що надані як посилання Сукцинат сполуки (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанол можна синтезувати ВІДПОВІДНО ДО патентної заявки РСТ № РСТ GB 95/02014, що надана як посилання Далі винахід описано прикладами, що ілюструють, але не обмежують його рамок ПМС означає промисловий метилований спирт (денатурований етанол), а ІП - ізопропанол Інтермедіат 1 Виготовлення HS,4R)^HC-4-[2аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл1-2циклопентен-1-метанолу Гідрохлорид (1 S.4R)цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9 8 іл]-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР № 0434450, 80г) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 5 годин в промисловому метилованому спирті (800мл) з циклопропіламіном (110мл) Суміш охолодили до 70 - 75°С і краплями додали водний розчин гідроксиду натрію (10М, 55мл, 2 молярних еквіваленти) Утворену суспензію охолодили до 20 - 25°С та профільтрували, зібрану тверду речовину промили ДВІЧІ по 60мл ПМС Поєднані фільтрати та промивні розчини обробили активованим вугіллям (8г) і фільтр-допоміжником Harborhte J2 (4г) та нагріли до 40 - 50°С Через приблизно 0,5 години суміш охолодили до 15 20°С та видалили тверду речовину фільтруванням промили (2х160мл та 1х80мл) ПМС і поєднані фільтрати та промивні розчини концентрували під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 240мл Додали 560мл ПМС і концентрували суміш під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 240мл Розбавлення та реконцентрування повторили і одержаний концентрат розбавили 240мл ПМС та гріли до отримання завершального розчину, який розділили на 4 однакових порції Одну порцію концентрували відгонкою під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 60мл Додали 140мл ацетону і реконцентрували суміш до приблизно 60 мл Розбавлення та реконцентрування повторили ДВІЧІ з одержанням об'єму рідини приблизно 80мл Утворену суспензію охолодили до 0 - 5°С, продукт відфільтрували, промили холодним (0 - 5°С) ацетоном (2х40мл) та сушили під вакуумом, одержавши потрібну сполуку як оранжеву тверду речовину (16,8г, 90%) 1 Н ЯМР (D2O) 5 7,71 (s, 1, пурин СН), 6,22(т, 1, =СН), 5,93(т, 1, =СН), 5,37(т, 1, NCH), 3,61 (т, 2, ОСН2), 3,04(brm, 1, СН циклопропіла), 2,82(brm, 1, СН), 2,80-2,70(т, 1, СН), 1,58-1,50(т, 1, СН), 0,90-0,60(т, 4, 2хСН2 циклопропіла) Приклад А Виготовлення гемісульфату (18 4Р)-ццс-4-(2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл1 -2-ЦИКЛОПЄНТЄН-1 -метанолу Суміш 25мл води та ЮОмл ПМС нагріли при перемішуванні до 45 - 55°С та додали сукцинат (13,4Р)-цис4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу (WO № 96/06844, 50г) і влили 12,5мл ІП Суміш гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин до утворення прозорого розчину, потім охолодили до 65 75°С та додали розчин 6,07г концентрованої сульфатної кислоти у 12,5мл води Додали суміш 37,5мл ПМС та 12,5мл води і охолодили розчин до 45 - 55°С, після чого засіяли аутентичним гемісульфатом (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу Після перемішування при цих температурах приблизно 1 годину для початку сталої кристалізації, додали ще ЗООмл ПМС, підтримуючи температуру суміші 45 - 55°С Суспензію охолодили до 0 - 5°С протягом 2 годин, продукт відфільтрували, ДВІЧІ по 75мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як жовтувато-коричневий порошок (34,3г, 90%) з т,пл 224 - 225°С з розкладанням 1 Н ЯМР (ДМСО-сШ) 5 10,76(brm, 1, пурин NH), 8,53(vbrm, 1, пурин NH), 7,80(5, 1, пурин СН), 6,67(brm, 1, NH), 6,13(m, 1, =СН), 5,87(m, 1, =СН), 56231 5,40(171, 1, NCH), 3,45(d, J=5,8 Гц, 2, OCH2), 2,96(brm, 1, CH цикпопропіла), 2,87(brm, 1, CH), 2,67-2,57(m, 1, CH), 1,65-1,55(m, 1, CH), 0,840,64(m, 4, 2хСНг циклопропіла) Приклад Б Виготовлення гемісульфату (13,4Р)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метаноду Суспензію сукцинату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу (WO № 96/06844, 1000г) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин в промисловому метилованому спирті (7000мл) до утворення прозорого розчину, потім охолодили до 70°С та додали розчин 121г концентрованої сульфатної кислоти у ЮООмл ПМС Після затравки аутентичним гемісульфатом (1S,4R)-L|HC4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу суміш перемішували при 70°С, даючи кристалізуватися продукту, через приблизно 0,5 години суміш охолодили до 20 30°С протягом 2 годин, профільтрували, ДВІЧІ ПО 2000мл промили фільтр ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як жовтувато-коричневий порошок (764г, 92%) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром Приклад В Виготовлення гемісульфату (13,4Р)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу Суспензію сукцинату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен1-метанолу (10г) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин в ПМС (ЗОмл) та воді (5мл) до утворення прозорого розчину, потім охолодили до 55 - 65°С та додали розчин 1,21г концентрованої сульфатної кислоти у 2,5мл води, а потім суміш ПМС (7,5мл) та води (2,5мл) Розчин охолодили до 45 - 55°С та протягом приблизно 0,25 години додали при цій температурі 80мл ацетону Утворену суспензію охолодили до 0 - 5°С протягом приблизно 1 години Продукт відфільтрували, ДВІЧІ по 40мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як темно-жовтий порошок (6,28г, 82%) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром Приклад Г Виготовлення гемісульфату (13,4Р)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу (1S.4R)цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9іл]-2-циклопентен-1-метанол (інтермедіат 1) (5,98г) суспендували в ПМС (40мл) та гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин, потім охолодили до 70 - 75°С та краплями додали суміш розчину концентрованої сульфатної кислоти в ПМС (10М, 1,03мл, 0,5 молярних еквіваленти) з Юмл ПМС Кислоту змили ще Юмл ПМС і утворену суспензію охолодилидо 45 - 55°С Продукт відфільтрували, ДВІЧІ ПО 12МЛ промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як блідо-жовтий твердий продукт (6,15г, 88%) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром Приклад Д Виготовлення гемісульфату ИЗ,4К)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопротламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу Наступну порцію розчину штермедіату 1 в ПМС гріли при 75 - 80°С до повного розчинення, потім охолодили до 10 70 - 75°С та краплями додали розчин концентрованої сульфатної кислоти (3,90г) в ПМС (ЗОмл) з утворенням оранжевої суспензії Суміш охолодили до 0 - 5°С протягом приблизно 2 годин та продукт відфільтрували, ДВІЧІ ПО 40МЛ промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як жовтувато-оранжевий твердий продукт (17,7г, 76%) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром 5,0г цього продукту суспендували в суміші ІП (40мл) та води (Юмл) і гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 0,5 годин, потім дали охолонути до 55 - 65°С, після чого засіяли аутентичним гемісульфатом (13,4Р)-цис-4-[2амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2циклопентен-1-метанолу Суспензію охолодили до 0 - 5°С і підтримували цю температуру протягом приблизно години, продукт відфільтрували, ДВІЧІ по 5мл промили ІП та сушили у вакуумі при 40 45°С, одержавши потрібну сполуку як темножовтий порошок (4,4г, 88%) з ідентичним наведеному у прикладі А спектром Приклад Е Виготовлення бензоату (1S,4R)цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9іл1-2-циклопентен-1 -метанолу Пдрохлорид (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР № 0434450, 70г) гріли під зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин в промисловому метилованому спирті (700мл) з циклопропіламіном (94,5мл) Розчин охолодили до 45 - 50°С і обробили активованим вугіллям (7 г) і фільтрдопоміжником Harborhte J2 (3,5г) Через приблизно 0,5 години суміш охолодили до 20 - 25°Ста профільтрували Тверду речовину промили (2х140мл) ПМС і поєднані фільтрати та промивні розчини концентрували відгонкою під зниженим тиском до остаточного об'єму приблизно 240мл Додали 560мл ПМС і концентрували суміш під зниженим тиском до об'єму приблизно 210мл Розбавлення та реконцентрування повторили і одержаний концентрат розбавили 240мл ПМС та кінцевий концентрат розділили на 7 однакових порцій Одну порцію розбавили 80мл ПМС і гріли до повного розчинення, потім одною порцією додали 4,85г бензойної кислоти і гріли до повного розчинення при 70 - 75°С, а потім повільно охолодили При 40 - 45°С суміш засіяли аутентичним бензоатом (13,4Р)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)9Н-пурин-9-іл]-2-циклопєнтен-1-метанолу і охолодили до 0 - 5°С, твердий продукт відфільтрували, ДВІЧІ по 20мл промили ПМС та сушили у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну сполуку як білу тверду речовину (8,7г, 64%) з т пл 156 - 157°С 1 Н ЯМР (ДМСО-сШ) 5 7,95(т, 2, бензоат СН), 7,63(т, 1, бензоат СН), 7,61 (s, 1, пурин СН), 7,50(т, 2, бензоат СН), 7,28(br ш, 1, NH), 6,11 (ш, 1, =СН), 5,86(т, 1, =СН), 5,81 (brm, 1, ОН), 5,39(т, 1, NCH), 3,45(d, J=6,0l~4, 2, ОСН2), 3,04(br m, 1, СН циклопропіла), 2,87(brm, 1, СН), 2,65-2,55(т, 1, СН), 1,63-1,53(171, 1, СН), 0,70-0,54(т, 4, 2хСН2 циклопропіла) Приклад Є Виготовлення гемісульфату (13,4К)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-ииклопентен-1 -метанолу Суспензію бензоату (13,4Р)-цис-4-[2-аміно-6 56231 12 11 (циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентенперемішували протягом приблизно 2 годин Потім 1-метанолу (5г) в 25мл ІП нагріли до 60 - 65°С та твердий продукт відфільтрували, ДВІЧІ ПО 40 мл додали розчин 0,64г концентрованої сульфатної промили ІП та сушили у вакуумі при приблизно кислоти у 1,25мл води і нагріли утворену непрозо45°С, одержавши потрібну сполуку як світлору суспензію до 70 - 75°С Суміш охолодили до 20 коричневу тверду речовину (14,98г, 93%) з іденти- 25°С та профільтрували, твердий продукт ДВІЧІ чним наведеному у прикладі А спектром по Юмл промили ІП та сушили у вакуумі при 40 Приклад І Виготовлення гемісульфату 45°С, одержавши потрібну сполуку як білу тверду ИЗ,4К)-цис-4-Г2-аміно-6-(ииклопропіламіно)-9Нречовину (3,57г, 87%) з ідентичним наведеному у пурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу з сукцинату прикладі А спектром в присутності енантюмеру Суміш сукцинату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9НПриклад Ж Виготовлення глутарату (1S,4R)пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу та його енацис -4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9нтюмеру (134г) з енантюмерним співвідношенням іл1-2-циклопентен-1 -метанолу Пдрохлорид (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н97.5 2,5, що показано хіральною ВЕРХ (елюент пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу (ЕР № 1,0 об'єм/обєм ацетонітрил у водному 0.05М бу0434450, 25г) гріли під зворотним холодильником ферному розчині з фосфатом калію з рН 6, колонпротягом приблизно 4 годин в промисловому мека ChromTech Chiral-FGP, 100x4,0мм, потік тилованому спирті (250мл) з циклопропіламіном 1,0мл/хвил, детектування при 220нм) суспендува(ЗОмл) Розчин охолодили до 45 - 50°С, розбавили ли в 302мл ізопропанолу (ІП) та 67мл води і кип'я75мл ПМС і обробили активованим вугіллям (1г) і тили до утворення прозорого розчину, який охолофільтр-допоміжником Harborhte J2 (0,5г) Через дили до 75 - 80°С та додали до нього розчин приблизно 1 годину суміш охолодили до 20 - 25°С 16,26г концентрованої сульфатної кислоти у та профільтрували Тверду речовину промили 33,5мл води і очистили розчин від замутнення га50мл ПМС і поєднані фільтрати та промивні розрячим фільтруванням, пропускаючи крізь фільтр чини розбавили 150мл ПМС і концентрували від134мл суміші ІП та води (3 1) Поєднані фільтрагонкою під зниженим тиском до приблизно 75мл ти та промивні розчини охолодили до 45 - 55°С та Суміш розбавили 90мл ПМС і знов концентрували засіяли аутентичним гемісульфатом (13,4Р)-цис-4суміш під зниженим тиском до приблизно 75мл [2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2Розбавлення та реконцентрування повторили ДВІЧІ циклопентен-1-метанолу, додали при цій темпераІ кінцевий концентрат нагріли до 70 - 75°С з утвотурі ще 604мл ІП і утворену суспензію охолодили ренням розчину, до якого додали попередньо надо 0 - 5°С, відфільтрували, ДВІЧІ ПО 200МЛ промили грітий до 70 - 75°С розчин 13г глутарової кислоти у продукт ІП та сушили у вакуумі при приблизно 75мл ПМС, Суміш розбавили 90мл ПМС, охоло45°С, одержавши потрібну сполуку як білу кристаджували протягом 2 годин до приблизно 20°С, полічну речовину (75г, 68%) тім охолодили до 0 - 5°С перемішували протягом Аналізом продукту хіральною ВЕРХ (умови приблизно 2 годин і відфільтрували продукт, який описані вище) показано енантюмерне співвідноДВІЧІ по 50мл промили ПМС та сушили у вакуумі шення 99,2 0,8 при 45°С, одержавши потрібну сполуку як світлоРяд подібних ДОСЛІДІВ провели в масштабі 8г з коричневу тверду речовину (27,1г, 78%) з т пл різними енантюмерними співвідношеннями для 184-188°С вихідного сукцинату тим же експериментальним 1 способом Результати зібрані в нижченаведену Н ЯМР (ДМСО-сШ) 5 7,60(5, 1, пурин СН), таблицю 7,50(т, 2, бензоатСН), 7,27(br ш, 1, NH), 6,10(m, 1, =СН), 5,86(т, 1, =СН), 5,82(brm, 1, ОН), 5,39(т, 1, енантюмерне СПІВВІДНО- енантюмерне співвідноNCH), 3,44(d, J=5,9I~4, 2, ОСН2), 3,04(br т , 1, СН шення для вихідного су- шення для отриманого циклопропіла), 2,87(brm, 1, СН), 2,65-2,55(т, 1, кцинату сукцинату СН), 2,24(t, J=7,2I~4, 4, глутарат 2хСН2), 1,70(т, 99,5 0,5 99,9 0,1 и=7,2Гц, 2, тутарат СН2), 1,62-1,54(т, 1, СН), 0,6899,0 1,0 99,7 0,3 0,54(т, 4, 2хСН2 циклопропіла) 98,0 2,0 99,5 0,5 96,0 4,0 99,0 1,0 Приклад 3 Виготовлення гемісульфату Приклад И Виготовлення гемісульфату ИЗ,4К)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9НИЗ,4К)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нпурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу Суспензію пурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу з глутарату глутарату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6в ПРИСУТНОСТІ енантюмеру Суміш глутарату (циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен(13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н1-метанолу (20г) в суміші 80мл ІП та 20мл води пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу та його енанагріли до кипіння з утворенням розчину Розчин нтюмеру (100г) з енантюмерним співвідношенням охолодили до приблизно 75°С та додали розчин 2,4г концентрованої сульфатної кислоти у 5мл 98.6 1,4, що показано хіральною ВЕРХ (умови, як води Утворений розчин розбавили сумішшю 16мл в прикладі І) суспендували в 400мл ізопропанолу ІП та 4мл води, а потім 20мл ІП, охолодили до 50 (ІП) та ЮОмл води і кип'ятили до утворення прозо55°С та засіяли аутентичним гемісульфатом рого розчину, який охолодили до 70 - 75°С та до(13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Ндали до нього розчин 12,01г концентрованої сульпурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу і перемішуфатної кислоти у 25мл води, потім ЮОмл суміші ІП вали протягом приблизно ЗО хвилин, до утвореної та води (4 1), а далі ЮОмл ІП Розчин охолодили суспензії протягом приблизно 15 хвилин додали до 50 - 55°С та засіяли аутентичним гемісульфа160мл ІП, охолодили приблизно до 25°С протягом том (13,4Р)-цис-4-[2-аміно-6-(циклопропіламшо)приблизно 2 годин, а потім приблизно до 0 - 5°С і 9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу, додали 56231 14 13 при цій температурі ще 800мл ІП і утворену сутемпературу 50 - 55°С, при цьому відбувалася спензію охолодили до 0 - 5°С, відфільтрували, кристалізація Суміш далі охолодили до 20 - 30°С ДВІЧІ по 200мл промили продукт ІП та сушили у протягом приблизно 1 години, а потім до 0 - 5°С вакуумі при приблизно 45°С, одержавши потрібну протягом приблизно 0,25 години, перемішували сполуку як білу кристалічну речовину (72г, 90%) при цій температурі приблизно 1 годину, профільтрували, ДВІЧІ по Юмл промили ІП і сушили проАналізом продукту хіральною ВЕРХ (умови, як дукт у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрібну в прикладі І) показано енантюмерне співвідношенсполуку як дрібний білий порошок (5,17г, 59,1) з ня 99,6 0,4 ідентичним наведеному у прикладі А спектром Приклад І Виготовлення саліцилату (1S,4R)цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9Приклад 1 Композиції таблеток іл1-2-циклопентен-1 -метанолу (13,4Р)-цис-4-[2Нижченаведені композиції А, Б та В виготовамшо-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2лені вологою грануляцією інгредієнтів з розчином циклопентен-1-метанол (штермедіат 1) (1г) та повідону, а потім додаванням стеарату магнію та 0,482г саліцилової кислоти в приблизно 25мл ПМС пресуванням нагріли до утворення прозорого розчину, який Композиція А охолодили до приблизно 20°С, і утворену суспенмг^абл мг^абл зію профільтрували, а твердий продукт сушили у (а) Активний інгредієнт 250 250 вакуумі при приблизно 40°С, одержавши потрібну (б) Лактоза В Р 210 26 сполуку як білий твердий продукт (1,163г, 78%) з (в) Повідом В Р 15 9 т п л 195-198°С (г) Крохмальний гліколят 20 1 натрію 12 Н ЯМР (ДМСО-сШ) 5 7,78(dd, J=7,7I~4, J=1,7Тц, 1Н, ароматичний СН), 7,66(s, 1H, пурин (д) Стеарат магнію 5 З СН), 7,66(brm, 1H, NH), 7,43-7,48(m, 1H, аромати500 300 чний СН), 6,85-6,92(m, 2H, 2хароматичний СН), Композиція Б 6,11(171, 1Н, =СН), 6,11(Ьгш, 1Н, ОН), 5,87(m, 1H, мг^абл мг^абл =СН), 5,40(т, 1, NCH), 3,45(d, ^5,9Гц, 2, ОСН2), (а) Активний інгредієнт 250 250 3,034(brm, 1Н, СН циклопропіла), 2,87(br ш, 1, 150 (б) Лактоза В Р СН), 2,65-2,55(т, 1Н, СН), 1,63-1,55(т, 1Н, СН), (в) АвіцелРНЮІ 60 26 0,73-0,58(т, 4, 2хСН2 циклопропіла) (г) Повідом В Р 15 9 (д) Крохмальний гліколят 20 Приклад К Виготовлення моносульфату ИЗ,4К)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Ннатрію 12 пурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу Суспензію (є) Стеарат магнію 5 З (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6-(циклопропіламіно)-9Н500 300 пурин-9-іл]-2-циклопентен-1 -метанолу (10,00г) в Композиція В1 (З регульованим вивільненням) 40мл ПМС нагріли при перемішуванні до утворенЦя композиція виготовлена вологою грануляня прозорого розчину, краплями додали розчин цією інгредієнтів (нижче) з розчином повідону, а 6,99 концентрованої сульфатної кислоти в 15мл потім додаванням стеарату магнію та пресуванПМС і гріли під зворотним холодильником протяням гом 0,25 години до утворення знов прозорого розмг^абл чину, який охолодили до 20 - 30°С протягом при(а) Активний інгредієнт 500 близно години, при цьому відбувалася (б) Гід роксиметил целюлоза кристалізація Суспензію далі охолодили до 0 (Methocel K4M Premium) 112 5°С протягом приблизно 0,25 години, перемішува(в) Лактоза В Р 53 ли при цій температурі приблизно 1 годину, профі(г) Повідом В Р 28 льтрували, ДВІЧІ по 15мл промили ПМС і сушили (д) Стеарат магнію 7 продукт у вакуумі при 40 - 45°С, одержавши потрі700 бну сполуку як дрібний білий порошок (9,07г, Капсули виготовлені диспергуванням активно67,5%) го інгредієнту в лецитині та арахісовій олії і запов1 Н ЯМР (flMCO-d6) 5 0,78(2Н, ш), 0,93(2Н, ш), ненням дисперсією м'яких еластичних желатино1,10(ЗН, t, J=7,1I~LO (етанол), 1,63(1 Н, dt, J=13,8, вих капсул 5,5Гц), 2,64(1 Н, dt, J=13,8, 8,8Гц), 2,8-3,0(ЗН, brm), Композиція В (капсули з регульованим вивіль3,46(2Н, т ) , 3,74(2Н, q, J=7,1 Гц) (етанол), 5,42(1 Н, ненням) m), 5,88(1 Н, m), 6,17(1H, m), 5,4Капсули з регульованим вивільненням вигото7,8(br взаємозамінний), 8,00(1 Н, s) влені екструдуванням інгредієнтів а, б та в на екструдері з наступною сфероідизацією екструдатута Приклад К Виготовлення гемісульфату сушкою Сухі гранули покривали регулюючою ви(13,4Р)-цис-4-Г2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Нвільнення мембраною (г) та заповнювали ними пурин-9-іл!-2-циклопентен-1-метанолу Суспензію двочасткові тверді желатинові капсули моносульфату (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентенмг^абл 1-метанолу (5,00г) та (13,4Р)-цис-4-[2-амшо-6(а) Активний інгредієнт 250 (циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен(б) Мікрокристалічна целюлоза 125 1-метанолу (3,725г) в ЗОмл ІП та Юмл води гріли (в) Лактоза В Р 125 під зворотним холодильником протягом приблизно (г) Етил цел юл оза 13 0,25 години до утворення прозорого розчину, який 513 охолодили до приблизно 50 - 55°С і протягом приКомпозиція Г (покриті плівкою таблетки) близно 0,25 години додали 40мл ІП, підтримуючи Такі покриті плівкою таблетки виготовлені 56231 16 15 прямим пресуванням Гемісульфат (1S,4R)-I_(HC-4пергували активний інгредієнт В гліцерині диспер[2-аміно-6-(циклопропіламшо)-9Н-пурин-9-іл]-2гували загущувач (диспергуєму целюлозу) Дві циклопентен-1-метанолу просіювали та змішували дисперсії змішували та доводили до потрібного з мікрокристалічною целюлозою та крохмальним об'єму очищеною водою гліколятом натрію Стеарат магнію та колоїдний Приклад 5 Супозиторій дюксид СИЛІЦІЮ просіювали та змішували з іншими мг/супозит інгредієнтами Суміш пресували в таблетки, які Активний інгредієнт 250 далі покривали стандартними способами нанесенТвердий жир ВР (Witepsol H-15 ня плівки Dynamit Nobel 770 Серцевина таблеток мг^абл 1020 (а) Гемісульфат 351,0 Активний інгредієнт використовували як поро(б) Мікрокристалічна целюлоза 414,6 шок, в якому щонайменше 90% часток мали діа(в) Крохмальний гліколят натрію 24,0 метр 0,63цм чи менше П'яту частину Witepsol H15 плавили на чашці з паровим обігрівом при мак(г) Стеарат магнію 8,0 симум 45°С Активний інгредієнт просіювали через (д) Колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 2,4 сито на 200цм та додавали до розплавленої осноСпільна маса серцевини табви при перемішуванні, використовуючи сілверсон з леток 800 ріжучою голівкою до утворення однорідної дисперПокриття таблеток сії Витримуючи суміш при 45°С, додавали до су(є) Opadry™ Yellow 24,0 (г) спензії залишок Witepsol Н-15та перемішували до (є) Очищена вода USP за погомогенізації суміші Готову суспензію пропускали требою через сітку з нержавіючої сталі на 250цм та при Спільна маса таблеток 824 постійному перемішуванні давали охолонути до КІЛЬКІСТЬ колоїдного дюксиду СИЛІЦІЮ у серце45°С При температурі 38 - 40°С сумішшю заповвині таблетки можна змінювати до, наприклад, нювали придатні пластикові форми і давали супо0,8г зиторіям охолонути до кімнатної температури Приклад 2 Композиція ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ Приклад 6 Песарій Активний інгредієнт 0,200г Стерильний, позбавлений пірогену мг/песс сросфатний буфер (рН 7) доЮмл Активний інгредієнт 250 Активний інгредієнт розчиняли в основній часБезводна декстроза 380 тині фосфатного буферу (35 - 40°С), доводили до Картопляний крохмаль 363 потрібного об'єму та фільтрували крізь стерильний Стеарат магнію 7 мікропоровий фільтр у янтарні стерильні склянки 1000 на Юмл (тип 1), закривали стерильними корками Активний інгредієнт використовували як порозапечатували шок, в якому щонайменше 90% часток мали діаПриклад 3 Внутрішньом'язова ІН'ЄКЦІЯ метр 0,63|JM чи менше Активний інгредієнт 0,20г Вищезазначені інгредієнти змішували безпоБензиловий спирт 0,10г середньо, а песарм виготовляли прямим пресуГлікофурол 75 1,45 г ванням отриманої суміші Вода для ІН'ЄКЦІЙ ДО ЗМЛ Приклад 7 Топічна композиція Активний інгредієнт розчиняли в глікофуролі, Крем додавали бензиловий спирт, а далі воду до Змл та Активний інгредієнт 5,00г фільтрували крізь стерильний мікропоровий Гліцерин 2,00г фільтр і запечатували в стерильні склянки на Змл Цетостеариловий спирт 6,75г (тип 1) Лаурилсульфат натрію 0,75г Приклад 4 Суспензія в сирот Білий М'ЯКИЙ парафін 2,50г Активний інгредієнт 0,2500г Рідкий парафін 5,00г Розчин сорбіту 0,10г Хлоркрезол 0,10г Гліцерин 1,45г Очищена вода до 100,00г Диспергуєма целюлоза до Змл Активний інгредієнт розчиняли в суміші гліцеБензоат натрію рину та води і нагрівали до 70°С Інші інгредієнти Віддушка, персик 17 42 3169 нагрівали до 70°, обидві частини змішували разом Очищена вода та емульгували Охолоджували та заповнювали Бензоат натрію розчиняли в порції очищеної сумішшю упаковку води, додавали розчин сорбіту Додавали та дис Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24