Похідні піридонбіфенілу та їх солі

1 Производные пиридонбифенила общей формулы (І) ковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, метил, трифторметил трифторметоксигруппу, карбоксамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил или нитрофуппу, и их соли 2 Производные пиридонбифенила общей формулы (I) по п 1, где R1 - карбоксигруппа, алкоксикарбонил с 1 - 2 атомами углерода в алкоксильной части, R2 - пропил, бутил или пентил, или группа -СНг-ОR5, в которой R5 означает метил или этил, R s -водород, R4 - гидроксигруппа, метил, трифторметил или трифторметоксигруппа или, если R означает пропил, бутил или пентил, то R3 и R4 одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, или нитрогрулпу.^и их СОЛИ (і) где R1 - карбоксигрупла или алкоксикарбонил с 1 - 2 атомами углерода в алкоксильной части, R2 - алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа CH2-O-R5, в которой R5 означает алкил с 1 - 5 атомами углерода, К3-водород, R* - метил, гидроксигруппа, метоксигруппа трифторметил или трифторметоксигруппа, еоли R2означает группу -СНг-O-R5, в которой R5 имеет вышеуказанное значение, или, если R2 означает алкил с 1 - 5 атомами углерода, то R3 и R4 одина 3 Производное пиридонбифенила общей формулы (I) по п 1, представляющее собой 6-бутил-4метокси карбонил-2-о ксо-1 -[(3-фто р-2'-тетразо л-5ил-6ифенил-4-ил)метил]-1,2-дигидропиридин 4 Производные пиридонбифенила общей формулы (І) по п 1 и их соли, обладающие антагонистической в отношении ангиотензина II и ингибирующей гладкие мышечные клетки активностью Приоритет от 23 октября 1992 г согласно дате подачи в Патентное ведомство Германии заявки № Р 42 35 933 3 R1 - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1-2 атомами углерода в алкоксильной части, R2 - алкил с 1-5 атомами углерода, R2 и R4 одинаковые или различные и означают галоген, гидроксигруппу, метоксигруппу, метил, трифторметил, трифторметоксигруппу Приоритет от 23 октября 1992 г согласно дате подачи в Патентное ведомство Германии заявки № Р 42 35 943 0 R2 - группа -СНг-O-R5, в которой R5 означает алкил с 1-2 атомами углерода, R3 - водород, галоген, метил, гидроксигруппа метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа Приоритет от 8 июня 1993 г согласно дате подачи в Патентное ведомство Германии заявки №Р 43 19041 3 СМ О со ю г см 27753 трифторметоксигруппа Приоритет от 8 июня 1993 г. согласно дате подачи в Патентное ведомство Германии заявки №Р 43 19041.3 R и R одинаковые или различные и означают цианогруппу, карбоксамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил или нитрогруппу Изобретение относится к новым производным пиридинона, обладающий ценными свойствами, в частности к производным пиридонбифенила, которые можно применять в качестве антагониста ангиотензина II и ингибитора пролиферации гладких мышечных клеток Известны производные пиридинона и пиримидинона, которые обладают биологической активностью, в частности они могут применяться в качестве антагониста ангиотензина II Кроме того, они могут применяться в качестве ингибитора гладких мышечных клеток (см заявку ЕР № 0 500 297 А1. С 07 D 239/36, 26 08 1992 г ) . Задачей изобретения является рсширение арсенала производных пиридинона, которые можно применять в качестве антагониста ангиотензина II и ингибитора гладких мышечных клеток Поставленная задача решается предлагаемыми производными пиридонбифенила общей формулы (I) настоящего изобретения предпочитаются физиологически переносимые соли Физиологически переносимыми солями являются в общем соли металла или алюминия предлагаемых соединений Особенно предпочтительными являются, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, а также аммониевые соли, на основе аммиака или органических аминов как, например, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, ди этанол амина, триэтаноламина, дицикло-гексиламина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина или этилендиамина Предпочтительными соединеними общей формулы (I) являются те, у которых R - карбокси-группа, алкоксикарбонил с 1 - 2 атомами углерода в алкоксильной части, R2 - пропил, бутил или пентил, или группа СНг-O-R5, в которой R5 означает метил или этил, R 3 - водород, R4- гидроксигруппа метил, трифторметил или трифторметоксигруппа или, если R означает пропил, бутил или пентил, то R3 и R4 одинаковые или различные и означают водород фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, метоксифуппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, или нитрогруппу и их соли В частности предпочитают 6-бутил-4метоксикарбонил-2-оксо-Н(3-фтор-2'-тетразол-5ил-бифенил-4-ил)метил]-1,2-дигидропиридин Пиридонфенилы общей формулы (I) получают, например, за счет того, что соединение общей формулы (II) где R - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 2 атомами углерода в алкоксильной части, R2 - алкил с 1 - 5 атомами углерода или группа -СНг-0-R5, в которой R5 означает алкил с 1 - 5 атомами углерода, R3- водород, R4 - метил, гидроксигруппа, метоксигруппа, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R2 означает группу -СНг-O-R5, в которой R5 имеет вышеуказанное значение, или, если R2 означает неразветэленный или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода, то R3 и R4 одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, метоксифуппу метил, трифторметил, трифторметоксигрулпу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил, или нитрогруппу и их соли 6 общем можно назвать соли с органическими и неорганическими основаниями. В рамках (It) R в которой R1 - R имеют вышеуказанные значения, L - типическая отщепляемая группа, например, атом брома или йода, метан-толуол-, фтор- или трифторметансульфонилокси-грулпа. 27753 подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) N (III) в которой Т - водород или трифенилметил, в среде инертного растворителя и в присутствии основания и металла в качестве катализатора, с последующим, при необходимости, отщеплением три фен ил метил а известными приемами, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли В{ОН) 3 Вышеописанный способ можно пояснять на примере следующей схемы со 2 сн 3 N N В(ОН)3 Na2CO3, диметоксиэтан, этанол, вода тетракис-(трифен ил фосфин) палладий В качестве растворителя можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан и нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексзметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и диметоксиэтан Также возможно использовать смеси указанных растворителей с водой Реакцию обычно осуществляют при температуре ОТ-2СГС до +150°С, предпочтительно при температуре от +40°С до +100°С Обычно работают при атмосферном давлении Однако, можно также работать при пониженном или повышенном давлении (например, при давлении от 0,5 до 5 бар) В качестве катализатора можно взять комплексы металлов, например, никеля, палладия или платины, предпочтительно комплексы палладия(О) как, например, 27753 тетракистрифенилфосфин-палладий. Также возможно использовать катализаторы перехода фаз как, например, бромид тетран-бутиламмония или крауновый эфир. Катализатор берут в количестве от 0,005 моль до 0,2 моль, предпочтительно от 0,01 моль до 0,05 моль на моль соединения общей формулы (И). В качестве основания в общем можно использовать органические третичные, не нуклеофильные основания как, например, триэтиламин или дииэопропилэтиламин, или неорганические основания как, например, карбонаты или гидроокиси щелочных металлов, например, карбонат или гидроокись калия, натрия или таллия, или алкоокиси этих щелочных металлов. Предпочтительно используют карбонат натрия или калия. Обычно основание используют в количестве от 1 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 5 моль на моль соединения общей формулы (II). В случае необходимости неорганические основания используют в виде водного раствора. Отщепление трифенил метила осуществляют с использованием уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты и воды, или в среде одного из вышеуказанных спиртов, или же с использованием водной соляной кислоты в присуствии ацетона или же с использованием спиртов, или раствором хлористого водорода в диоксане. Отщепление обычно осуществляют при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 20°С до 100°С и при атмосферном давлении Соединение общей формулы (НІ), в которой Т означает атом водорода, является новым, и его можно получать путем взаимодействия фенилтетразола в атмосфере защитного газа в среде инертного растворителя и в присутствии основания с последующим добавлением сложного триметилового эфира борной кислоты и гидролизом кислотами. В качестве растворителя при этом можно использовать апротонные растворители как, например, простой эфир, например, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, толуол, гексан или бензол. Предпочтительно используют тетрагидрофуран. 6 качестве основания можно взять первичный, вторичный или третичный бутиллитий или фениллитий, причем предпочтительно используют н-бутиллитий. Основание берут в количестве от 2 моль до 5 моль, предпочтительно от 2 моль до 3 моль на моль фенилтетразола. В качестве кислоты в общем можно использовать минеральные кислоты, например, соляную кислоту, карбоновую кислоту с 1 - 4 атомами углерода как, например, уксусную кислоту или фосфорную кислоту. Предпочтительно используют соляную кислоту. Кислоту обычно берут в количестве от 1 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 3 моль. Реакцию обычно осуществляют при температуре от -70°С до +25°С, предпочтительно от-10°СдоО°С. Кроме того, реакцию в общем осуществляют при атмосферном давлении Однако, также возможно осуществлять ее при повышенном или пониженном давлении, например, при давлении от 0,5 до 5 бар. Соединения общей формулы (И) в большинстве новые, и их можно получать, например, путем взаимодействия соединения общей формулы (IV) (IV) 1 2 в которой R и R имеют вышеуказанное значение, с соединением общей формулы (V) V-H 2 C (V) в которой RJ, R и L имеют вышеуказанные значения, а V - атом галогена, предпочтительно атом брома, в среде инертного растворителя и в присутствии основания и/или катализатора, В качестве растворителя можно использовать обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся предпочтительно простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и простой гликольдиметиловый эфир, углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлор-этилен и хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диметилсульфоксид, диметилформамид, или диметоксиэтан, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон и нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Особенно предпочтительно используют тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид, диметоксиэтан, спирты как, например, метанол, этанол или пропанол, и/или воду, толуол и смесь метанола и воды. В качестве основания можно использовать неорганические или органические основания как, например, гидроокиси щелочных металлов, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов как, гидроокись бария, карбонаты например, щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов как, например, карбонат кальция или цезия, или алкоголяты или амиды щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия, или трет.бутилат калия, карбонат или гидроокись таллия, литийдиизопропиламид, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в триалкильной части) как, например триэтиламин, или гетероциклы как, например, 1,4-диазабицикло-[2.2 2]октан, 1,8 27753 Основание обычно используют в количестве от 0,05 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 3 моль на моль соединения общей формулы (V))) Реакцию обычно осуществляет в атмосфере защитного газа при температуре от -100°С до +100°С, предпочтительно от 0°С до 80°С В общем реакцию осуществляют при атмосферном давлении. Однако, также возможно ее осуществление при повышенном или пониженном давлении, например, при давлении от 0,5 до 5 бар В качестве катализаторе можно использовать йодид калия или натрия, предпочтительно йодид натрия. Кроме того, возможно использование катализатора передачи фаз как, например, бромид тетра-н-бутиламмония или крауновый эфир. Катализатор берут в количестве от 0,1 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 2 моль на моль соединения общей формулы (VII). Предлагаемые соединения имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, так как они тормозят связь ангиотензина II с соствествующими рецепторами, они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток. Поэтому их можно использовать в лекарствах для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Кроме того, их можно использовать для лечения коронарных заболеваний сердца, недостаточности сердца, нарушения мозговой деятельности, ишемических мозговых заболеваний, нарушения периферического кровообращения, нарушения функций почки и надпочечника, бронхоспазмических и васкулярно обусловленных заболеваний дыхательных путей, ретенции натрия и отеков Нижеследующие испытания подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений Исследование торможения индуцируемого агонистами сокращения Самки и самцы кроликов умерщвляли ударом а затылок и обескровливали, а некоторых случаях наркотизировали нембуталом (около 60 - 80 мг/кг внутривенно) и умерщвляли путем открытия грудной клетки Грудную аорту вынимали, прилегающую к ней соединительную ткань удаляли, аорту подразделяли на кольцевые участки шириной 1,5 мм, каждый из которых при начальной нагрузке около 3,5 г подавали в 10 мл ванны, содержащей имеющий температуру 37°С, аэрированный карбогеном питательный раствор Кребса/Хензелайта следующего состава. 119 ммоль/л NaCI; 2,5 ммоль/л СаС1 2 х2 Н2О, 1,2 моль/л КН2РО4, 10 ммоль/л глюкозы, 4,8 ммоль/л KCI, 1,4 ммоль/л MgS04x7H 2 O и 25 ммоль/л NaHCO3. Сокращения определяли изометрически при помощи ячеек марки Статама УС2 через мостиковые усилители, сигналы преобразовывали в цифровые величины при помощи аналоговоцифрового преобразователя (система 570 ино фирмы Кейтлей, г Мюнхен, ДЕ) и оценивали Кривые по дозам агониста и действию состаапяли ежечасно При этом каждую кривую составляли на основании 3-4 отдельных концентраций исследуемого соединения, которое вводили в ванну в промежутках 4 минут. После окончания составления кривой и последующих циклов промывки (16 раз в течение около 5 сек/мин вышеупомянутым питательным раствором) проводилась 28минутная фаза покоя или инкубации, за которую, как правило, сокращения снова достигали исходного значения Каждая третья кривая использовалась в качестве базовой величины для оценки каждого исследуемого в дальнейших циклах соединения, которое при составлении дальнейших кривых подавалось в ванны в повышающихся дозах, начиная с момента проведения фазы инкубации При этом каждый кольцевой сегмент аорты стимулировался тем же агонистом. Агонисты и их стандартные концентрации (объем аппликации на отдельную дачу =100 мкл) КС! 1-норадреналин 22,7,32,7,42,7,52,7 м моль/л 3x10*. 3x10"в; 3x10-'; г/мл 3x10"6 серотонин 10*; 10"'; 10"°, 10* г/мл В-НТ 920 10'; 10* 1 0 а г/мл Метоксамин 10', 10*. 10'э г/мл Ангиотен- 3x10'а; 10*; 3x10*; зин II ю-7 г/мл Для определения «Ти (концентрации, при которой исследуемое соединение вызывает 50%ное торможение) исходили их эффекта, получаемого при 3-ей, то есть субмаксимальной, концентрации агониста. 27753 Результаты опыта сведены в таблицу А. Таблица А Исследуемое KTso соединение примера № (моль/л) 10 11 12 23 30 32 41 47 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 93 , 96 , 4,4 67 , 16 , 36 , 2,4 12 , 60 , 32 , 21 , 11 , 65 , 24 , 51 , 37 , 20 , 4,4 Взаимодействие предлагаемых соединений с рецептором ангиотензина II на мембранных фракциях коры надпочечника (крупного рогатого скота) Свежую кору надпочечника крупного рогатого скота тщательно очищали от мозгового вещества и оболочки, после чего в 0,32 М растворе сахарозы при помощи мешалки типа Ультратурракс (фирмы Janke & Kunkel, г. Штауфен, DE) измельчали до крупного мембранного гомогената, который на двух стадиях центрифугирования очищали с получением мембранных фракций Исследования по определению связывания с рецептором проводили на частично очищенных мембранных фракциях с применением радиоактивного ангиотензина II. Анализируемая среда объемом 0,25 мл содержала частично очищенные мембраны (50 - 80 мкг), 3 Нангиотензина И (3 - 5 нМ), буферный раствор