Спосіб отримання похідних стероідів

Изобретение к а с а е т с я п р о и з в о д ных с т е р о и д о в , в ч а с т н о с т и соединений общей формулы *. где R ( - -С 1 - С + - а л к илдиг идро ин до л и л , пиридинил, фенил, замещенный д и - С ^ С , -алкиламиногруппой или д и - С , - С 4 - а л киламино-С ,,-С 4 - а л к и л ь н о й группой ( в которых а з о т может быть окислен'), пирролидинилом, ди-С ^ С ф - а л к и л а м н н о -С 1 - С ^ - а л к и л т и о - , ди-С 1 - С 4 - а л к и л а м и I Изобретение относится к способу получения новых производных стероидов общей формулы но-С^-С,-апкилокси- или триметилсилильной группой; R , - СН3 , CgHjjR^ ОН, CHjO, этинил, карбонил, -C-N0H; К4 - Н; С 2 -С + -алкенил, С^-С^-алкадиен, С2~С6-алкинил (может быть замещен галогеном, С^Н5, ( C H 3 ) 3 S i , низшим алкенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладает фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения - создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А - кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полученный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R^ - ди-С,-С4'алкиламино-С ( -С -алкилфенил, окисляют,например, мета-хлорнадбензоьной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,Ю-эпоксигруппу. Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидному и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокор— тикоидном и эстрогенном рецепторах при токсичности Д 5о I00 мг/кг. Ц 3 табл. где R (I) г — -л *ї ! П' к фенил, замещенный д и - ( С , С і )-алкиламиногруппой, возУОЖНО окисленной по азоту, ди~(С1-С 4)~алкиламино-(С 7 С 4 )-алкилгруппой, возможно окисленной по азоту, пирро 00 со UA7289 лидинильной группой, ди-(С , - С 4 ) - а л к и л амина-(С т -С 4 )-алк илт йог руппо й, ди-(С, -С 4 )~алкиламино-(С 1 -С + )-алкилокснгруппой, триметилсилильной группой, - ^(Ст-С4)-алкилдигидроиндолил; - метил, э т и л ; - гидроксигруппа, метоксигрупп а , этинил, группа С = А раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 г продукта, который хроматографируют на двуокиси 5 кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон ( 1 : 1 ) , содержащей I на или Rf тысячу триэтиламина. Выделяют 3,15 г продукта, который сушат в вакууме в R2 0,1 мм ртути при 60°С. Таким образом R получают целевой продукт. [c/J с = = -52 + 1,5 е (к - 1% СНСІз). Стадия Б. 17/5-Гидрокси-17£/-(проп- / С = 0 или ^С NOH-группа; -1-инил)-11/5-(4-пиридил)~зстра-4,9І Ц - водород, С^-С 4 -алкенил, С^-С 6 -алкадиен, С^-С^-алкинил, 1С- | -диен-3-он. 1ъ в некоторых случаях замещенВ течение 3 ч при комнатной темпеный галогеном, фенильной ратуре и в инертной атмосфере перемегруппой ^триметилсилильной шивают раствор, содержащий 2,9 г погруппой, или низшей а л к е лученного в стадии А продукта, 14 см нильной группой, 20 метанола и 7 см 3 2 н. соляной кислоВ и С вместе образуют двойную ты. Затем прибавляют раствор, содерсвязь или эпоксидную группу, обладаюжащий 200 см эфира и 90 см ? насыщих цепными фармакологическими с в о й щенного раствора бикарбоната натрия. ствами. Перемешивают в течение 15 мин при 25 комнатной температуре, декантируют и Цель изобретения - получение н о экстрагируют эфиром. Промывают экствых стероидных соединений, обладающих ракты насыщенным водным раствором антипрогестомиметическои и антиглюкохлорида натрия, а затем сушат и конкортикоидной активностью, что я в л я е т центрируют досуха под уменьшенным ся неожиданным для соединений аналогичной структуры. 30 давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси П р и м е р 1. 17/з-Гидрокси-17оСкремния, элюируя смесью хлористый - ( л р о п - і - и н и л ) - і І /і -(4-пиридил) - э с т метилен - ацетон (6:4). Выделяют ра-А,9~диен-3-он. 1,7 г продукта, который сушат под Стадия А. П/5-(4-Пиридил)-3 > 3- [ 1 , 2 - э т а н д и и л - б и с - ( о к с и ) J - ! 7с^-(лроп- 35 давлением в 0,1 мм ртути в течение -1-инил)-эстра-9~ен-5^, 1 7/э-диол. 24 ч, из которых 8 ч - при 80°С. ТаПри 20°С к раствору, содержащему ким образом по'лучают целевой продукт 6,16 г комплекса диметилсульфида и = +30,5 + 1°(к = 1%, СНСІз). v монобромид меди в 40 см 3 тетрагидрофурана, прибавляют 100 см 3 раствора 40 Таким же образом получают 17/ь-гидбромида 4-хлорпиридинилмагния в т е т рокси-1 7^-(проп-1-инил)-11 р-(3-пири1 дил)-эстра-4,9-диен-3-он, Гоі J л = рагидрофуране (раствор 0,5-0,6 М, полученный, исходя из 15 г А-хлор= + 14° (к = 1 СНС1 5 ), и 17р-гидрок% пиридина и 6 г магния), Перемешивают си-17^-(проп-1-инил)-1 1/*-(2-пиридил)20 мин при комнатной температуре в 45 - э с т р а - 4 , 9 - д и е н - 3 - о н , Г«'7 Л = -2° инертной атмосфере и прибавляют в (к « 1% СНС1 3 ). течение 10 мин раствор, содержащий П р и м е р 2. 17р-Гидрокси-11р3,7 г 3 , 3 - [ 1 , 2 - э т а н д и и л - б и с - ( о к с и ) ] -[3-(N,N-диметиламико)пропил]-17^-_ -5о(, lOof-зпокси-і 7-[(4-триметилсиСтадия А. 3,3-[1,2-Этандиил-бислил)фенил] - э с т р а - 4 , 9 - д и е н - 3 - о н . ,-с -(окси)] - 1 7 ^ - ( п р о п - 1 - и н н л ) - э с т р а -5(10)9(11)-диен-17р-ол. Стадия А. 11/3 [(4-Триметилсилил) При перемешивании охлаждают до фенил]-3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)} 0 С 207 см^ раствора в 1,15% бромида -17of-(npon— 1-инил) ~эстр—9-ен-5о(, этилмагния в тетрагидрофуране, пропу17(ї-диол, -17^-(проп-1-инил)-эстра-9-ен-5о-(4-диметиламинофенил)~ в безводном тетрагидрофуране, переме-эстра-4,9-диен-З-он. шивают в течение 15 ч при комнатной Стадия А. 1 1/і-(4-Диметиламинофе20 температуре, выливают в 50 см 3 насынил)~3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)] щенного раствора хлористого аммония, -5сМ 7/э-дигидроксиг17с('-этинил-эстр-9декантируют, экстрагируют эфиром, -он. промывают водой органический слой, В инертном газе растворяют 6 г сушат его и отгоняют растворитель. 25 продукта, полученного в стадии А Очищают остаток хроматографическим примера 7, в 180 см тетрагидрофураспособом на двуокиси кремния, элюнна, а затем прибавляют 12,25 г комп руя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты ( 8 : 2 ) . Получают 1,1 г целевого продукта, который перекрис30 таллизуют в изопропиловом эфире, Т. пл. = 247°С, [оОд = -12,5°(к = 1 % СНС13). Стадия Б. 17^-Этинил-3,3-Гэтанди WI-6HC~(OICCK)J-1 І /З- (4 -диметиламино 35 фенил) -эстр-9-ен-5с/-1 7/1-диол. К 0,8 г полученного в стадии А продукта в 8 смъ этилендиамина, прибавляют Ї г комплекса ацетиленистого лития этилендиамина, а затем выдер40 живают при перемешивании и в инертном газе при^ 50°С в течение 1,5 ч . Охлаждают до 20°С, а затем выливают в раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром и хлористым метиленом. 45 Сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты ( 7 : 3 ) , полученный продукт 50 перекристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 0,43 г целевого продукта. Т. пл. = 199°С. Ы ] г = -43 + + 1,5 а (к ~ 1 СНС13). % Стадия Б. 1 7с/-Этинил-1 7/з-гидрокси- ее -1 1р~(4-диметиламинофенил)-эстра-4, 9-диен-3-он. К раствору 0,25 г полученного в стадии Б продукта в 6 см5 метанола лекса ацетиленистый литий - этилендиамин. Нагревают до 55 С, перемешивают в течение 4 ч, охлаждают, а затем выпивают в 600 см 3 насыщенного ледяного раствора хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты ( 7 : 3 ) , содержащей 1 на тысячу триэтиламина, и получают 4,5 г целевого продукта, который перекрнсталлизуют в смеси хлористый метилен - окись диизопропила. Т. пл. = 202°С, = -47,5 ± 1,5°(к = 1 СНС13). % Стадия Б. 1 7о/-Этинил-]7/3-гидрокси-11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9-диен-З-он, Смешивают 2 г полученного в стадии А продукта в 50 см- 95%-ного этанола. К суспензии прибавляют 5 см 2 н,соляной кислоты. При перемешивании выдерживают в течение 1 ч при 20°С, прибавляют 100 см 3 этилового эфира, а затем 100 см 3 0у25 М раствора бикарбоната натрия. Декантируют экстрагируют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и 23 1447289 100 с м 3 метанола, охлаждают до 0 упаривают досуха, Хроматографируют (+5)°С и прибавляют 10 с м 3 2 н . с о л я полуденный остаток на двуокиси кремной кислоты* Перевешивают в течение ния, элюируя смесью петролейный эфир1 ч при 0 - (+5) С, прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты ( 6 : 4 ) , J 200 см~ окиси диэтила, а затем 200 см и выделяют 1,52 г целевого продукта, 0,25 М р а с т з о р а бикарбоната натрия. который перекристаллизуют в окиси Р Перемешивают 5 мин, декантируют, диизопропила. Т. п л . - 172 С, (Vj;p~ экстрагируют окисью диэтила, промы= +182 ± 2,5° (к = 1 СНС1 3 ). % Ю вают органический слой насыщенным П р и м е р 19. 17/>-Ґидроксиводным раствором хлористого н а т р и я , -1ір-(З-диметиламинофенил)-17^сушат и отгоняют растворитель. По-1-инил-эстра-4,9-диен-3-он. лучают 3 г продукта, который хроматоСтадия А. 1 1/э-(3-Диметиламинофеграфируют на двуокиси кремния, элюинил)-3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)]Я -1 7й'-(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5о('-1 7/3— 15 РУ смесью бензол - этиловый эфир уксусной к и с л о т ы ( 7 : 3 J . Выделяют 1,43 г -диол. аморфного целевого продукта. С°^ІС ~ Приготовление магнииорганического = +43 + 2,5° (к * 1% СНС1 3 ). соединения, П р и м е р 20. N-Окись 17^-гидВ инертном г а з е смешивают 1,46 г магния и 5 см безводного т е т р а г и д р о - з о рокси-1 1/?>-(4-диметиламинофенил)-1 7с*фурана. Выдерживая температуру около -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она. Смешивают 1,5 г полученного в при 50 С, вводят в течение 45 мин 10 г мере 4 продукта с 30 см 3 хлористого метабромдиметиланилина в 45 см б е з водного тетрагидрофурана. Выдерживают метилена. Охлаждают до 0,5 С и прив течение 1 ч при перемешивании и 25 бавляют в течение 10 мин, раствор 0,71 г метахлорбензойной кислоты получают раствор в 0,95 М целевого (85%-ной) в 14,2 см хлористого метимагнииорганического соединения. лена. Перемешивают при 0 - (+5)° С в Конденсация. течение 1 ч , выливают в 100 с м ? В инертном г а з е смешивают 3,7 г 3,3-[1,2-этилендиокси-бис~(окси)} 30 0,2 н,раствора тиосульфата натрия, декантируют, экстрагируют хлористым, -17с/-(проп-1-инил)-эстр-9(! 1 )-ен-5о(метиленом, промывают органический -Юо/-эпокси-17/*-ола, 74 с м 3 безводнослой 0,5 М раствором бикарбоната натго тетрагидрофурана и 99 мг монохлория, сушат и отгоняют растворитель. рида меди. Охлаждают до 0 - (+5)° С, а затем прибавляют в течение 30 мин д 5 Остаток растворяют в 20 см хлористого метилена и прибавляют 20 см окиси 42,2 см полученного раствора магнийдиизопропила. Затравляют кристаллиорганического соединения. Перемешизацию, оставляют в покое, отсасывают, вают в течение 30 мин при 0 - (+5)° С, кристаллы и сушат их. Получают 1,4 г выпивают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют до целевого продукта. Т. пл. = 210°С, [ c O D = +73,5 t 2° (к = 1 СНС1 3 ). % эфиром*, промывают органический слой П р и м е р 21. !1р-(4-Диметилнасыщенным водным раствором хлористоаминофенил)-!7р-гидрокси~эстра-4,9го натрия, сушат и отгоняют раствори-диен-3-он. т е л ь . Остаток хроматографируют на Смешивают 1 г продукта, полученнодвуокиси кремния, элюируя смесью 45 го в стадии А примера 7, в 20 см 3 хлористый метилен - ацетон ( 9 : 1 ) , с о тетрагидрофурана, содержащего 10% водержащей 1 на тысячу триэтиламина. ды. После растворения прибавляют Получают 3,5 г целевого продукта. 106 мг борогидрида натрия, перемешиТ. пл. = 262°С, Г