Спосіб отримання похідних (5 е)-13,14,18,18,19, 19-гексадегідро-3-окса-6а-карбапростагладіна-12 чи їх солей

Изобретение к а с а е т с я производных простагландина, п частности получения соединении общей ф-лы: снон он где R- С113 или С5 П5, или их солей с трис-(оксиметил) аминометаном,обладающих антитромбоцитоагрегационной активностью, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут этерификацией соответствующего окснпроизводного простагланд-ина с защищенными тетрагидропнраниламн оксигрутшами с помощью бромуксусной кислоты в присутствии гид^ рата натрия. Затем отщепляют тетрагидропиранильные групшл к выделяют целевой продукт в свободном виде или переводят его в соль с трис-(оксиметшт)лмииомотаном. Новые вещества способны расширять бронхи и подавлять агрегацию тромбоцитов с лучшей специфичностью, чем известные простагланднны с более продолжительным временем действия. В сравнении с P G I R О Н И обладают лучшей стабильностью при токсичности Ы ) ? о 10 мг/кг. 1 табл. (У) С со со OS 1 1384196 2 Изобретение касается способа полу-ба-карбапростагландина-Ij, который чения производных (5Е)-13,14,18,18, для отщепления защитных групп в те19,19-гексадегидро-З-окса-ба-карбачение 18 ч перемешивают при 25°С с < 15 мл смеси уксусной кислоты, воды . иростагландина-12 общей формулы и тетрагидрофурана (65/35/10). Смесь 0 упаривают при добавлении толуола, 1 * • ч а остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве ]Q элюирующего средства смеси этилового г эфира уксусной кислоты и 0,1-1%-ной уксусной кислоты. В результате получают 145 мг указанного соединения в виде бесцветного маслообразного 15 вещества,, ИК- спектр (СНСІ^см 1 , : 3600, 3400 (широкий),2930, 2223, 1730, где R - метипьная или этильная груп1600, 1425, 1380. па. или их солей с трис~(оксиметил ^ м и н о Исходный материал получают следую20 мета номс щим образом„ Целью изобретения является соз1а. (1R, 5S, 6S, 7R) - 3,3-Этиленда'ние новых соединений с улучшенныдиокси- 7- бензоилокси -6-[(4S)-2' ми Фармакологическими свойствами. • -бром -4-метил-З-оксонон - 1 - ен - 6П р и м е р 1. ( 5 E ) - ( 1 6 S ) ~ 1 3 , 1 4 - 25 -инпл]-бицикло (3,3,0)октан. Діідегидро-16, 20-диметил-3-окса-18, 18, К суспензии 3,57 г гидрида натрия 19,19-тетрадегидро-6а-карбапроста(55%-ная суспензия в минеральном гландин-1.'. масле) в 360 мл диметоксиэтана приК раствору 0,4 г 2- {(Е)-( 1S,5S, бавляют по каплям при 0°С раствор 6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-шгокси)- 30 21,9 г диметилового эЛира 3-метил-6- [(33,55)-4-метил-3-(тетрагидро-2-оксоокт - 5-ин-фоссЬоновой кислопиран-2-шюкси)-нона-1,6-диинил]-биты в 140 мл диметоксиэтана, смесь цикло 13,3,0}октан-3-илидек]-этанолаперемешивают в течение 1 ч при 0 С, —1 в 12 мл тетрагидроЛурана прибавлязатем прибавляют к ней 14,56 г измельют 80 мг 55%-ной суспензии гидрида ченного в мелкий порошок N-бромсукцинатрия (в минеральном масле), после 35 нимида. Смесь перемешивают в течение чего смесь нагревают в течение 1 ч при 1 ч при 0°С, смешивают с раствором температуре ее кипения с обратным 22,5 г (1R,5S, 6RS, 7R)-3,3-3TmieHхолодильником. Затем прибавляют диокси - 7 - бензоилокси-6-формилраствор 127 мг бромуксусной кислоты бицикло[3,3,0]октана в 180 мл димев 4 мл тетрагидрофурана5 смесь натоксиэтана, после чего массу перемегревают в течение 18 ч при темперашивают в течение 4 ч при 0°С. Затем туре кипения с обратным холодильниреакционную смесь разбавляют 3 л диком, разбавляют диэтиловым эфиром и этилового эфира, промывают до нейтпроизводят экстрагирование 5%-ным ральной реакции промывных вод насыщен45 раствором гидроокиси натрия четыре ным раствором поваренной соли, сушат раза по 30 мл. Полученный экстракт над сернокислым натрием и упаривают подкисляют до рН 3 посредством прив вакууме. Остаток хроматограАируют бавления при 0°С 10%-ного раствора на силикагеле при применении в качесерной кислоты, после чего произвостве элюирующего средства смеси гексадят экстрагирование хлористым мети- 50 на и диэтилового эфира. После трехленом. Органический экстракт встрякратной хроматографии диастереомерхивают с насыщенным раствором пованых смешанных фракций получают в виде ренной соли, сушат над сернокислым полярного соединения 8,1 г (1R, 5S, магнием и упаривают в вакууме. В 6S, 7R)-3,З-этилендиокси-7- бензоилокрезультате получают 220 мг 11,15—бис 55 си - 6 - [(4R)-2- бром-4-мегил-З-тєтрагидропиранилового эфира (5Е)~ -оксонон-1-ен-б-ннил ]- бицикло [3,3,0} —(16S) - 13,14-дидегидро-16,20-диоктана и в виде неполярного соединеметил-З-окса-18,18,19,19-тетрагидрония 7,4 г указанного соединения, ко о сн сн А он с' он сн 1384196 торое представляет собой бесцветное маслообразное вещество„ ИК-спектр,см-': 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948. ^ 1Ь. (1R, 5S, 6S, 711)-3,3~Этилен.- " диокси-7 - (тетрагидропиран-2-илокси)- 6- [(3S, 4S) - 2 - бром-4 - метип-3 (тетрагидропиран-2- илокси)-ион-1-ен-б-инил]- бицикло [3,3,0]i- октан, ;Q К раствору 7 S 4 г полученного по примеру 1а кетона в 140 мл метилового спирта при - 20° С прибавляют порциями 3 г боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение )5 30 мин при -20°С„ Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривагот 20 в вакууме„ Неочищенный продукт (смесь 15-зпи'меров) растворяют в 300 мл метилового спирта, прибавляют к раствору 2,95 г углекислого калия, после чего 25 смесь перемешивают в течение 21 ч при 23°С в атмосфере аргона» Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют дизтнловым эфиром и промывают насы- ^0 щенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции» Раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают з вакуумеa В результате хроматографии на заполненной силикагелем колон- _ ке при применении в качестве элидирующего средства смеси диэтилового эфи™ силикагеле получают при применении в качестве зпюирующего средства снеси гексана и диэтчлового эфира (6/4) 2,6 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. ИК - спектр, с * * : 2939, 2877, *1450, 969, 948. !со (1R, 5S S 6S, 7R) - 7 - (Тетрагидропиран - 2-илоксп)~6-[(3S, 4S)- 4 - метил-3 -(тетрагидропиран - 2- илокси)-нона-1 ,6 - диннил] - бицик• ло13,3,Оіоктан - 3 - on. Расгвор 290 мг полученного по примеру 1Ъ соединения в 2,5 мл циметилсульфоксида и 1 мл тетрагидрофурана смеїш-івают с 1 12 мг трет -бутилята калия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при 23°С. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мл поды и производят экстрагирование три раза по 10 мл смеси диэтилового мфира и гексана (7/3), экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат над насыщенным паствором поваренной соли и затем упаривают в вакууме. Остаток перемешивают в течение 22 ч с 15 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), упаривают в вакууме при добавлении толуола и подвергают остаток очистке с помощью хроматографии на силчкагеле* Диэтиловым эфиром вымывают ^50 мг маслообразного вещества, которое в 5 мл дихлорметана вводят во взаимодействие с 140 мг дигидропирана и 1 мг паратолуолсульфокислоты при 0°С. Спустя 30 мин реакционную смесь (7/3) поspa и хлористого метилена разбавляют диэтиловым эфиром, встрялучают сначала 2,6 г спирта, имеющего 15 /ь- конфигурацию, а также в ви™ _ хивают с 5%-ным раствором кислого углекислого натрия и насыщенным растде полярного компонента 2,1 г спирта, вором поваренной соли, сушат над серимеющего 1 5 с - конфигурацию (PG/ нокислым магнием и упаривают в вакуу- номенклатура), который представляет ме „ После хроматографии остатка на собой бесцветное маслообразное веществоо .г силикагеле при применении в качестве злюпрукцдего средства смеси гексача Раствор% содержащий 2,1 г получени диэтилового эфира (1/1) получают ного по аналогии с указанным 15 U185 мг указанного соединения в виде спирта, 20 мг паратолуолсульфокислоты бесцветного маслообразного вещества. и 1,4 г дигидропирана в 50 мл хлсрисИК-спектр, L M ^ S 2940, 287Ь ; 2216, того метилена, перемешивают в тече1733, 1020, 970. ниє 30 мин при 0°С. Непосредственно Ы . 2-[(Е)-(15, 5S, 6S, 7 Ю - 7 после этого реакционную смесь выли—(Тетрагидропиран - 2-илокси) ~ 6 вают в разбавленный раствор кислого ~ tOSj 4S) - 4 -метил - 3 - (тетрагидроуглекислого натрия, производят экстпиран - 2-иолокси)-нона~1,6-діганил рагирование диэтиловым,эфиром, про-бицикло [3,3,0JoKTaH-3-илвден ] - этамывают органическую фазу водой до нол - 1. нейтральной реакции, суш^т над сернокислым магнием и упаривают в вакууК раствору 529 мг триэтилового ме,, После хроматографии остатка на фосфорноуксуснои кислоты в 10 мл 5 13841 96 6 тетрагидроАурана при 0°С прибавляют кия в виде бесцветного маслообразно225 мг трет -бутилата калия, смесь го вещества, перемешивают в течение 10 мин, смешиИК-спектр, с м - 1380. 6 мл толуола, после чего смесь переИсходный материал, примененный мешивают в течение 22 ч при 23°С. Задля получения указанного соединения, тем смесь разбавляют прибавлением получают следующим образом. 150 мл диэтилового эфира, один раз ,« 2а. (1RS 5S, 6S, 7R) -3,3-Этиленвстряхивают с водой и один раз с диокси - 7-(тетрагидропиран -2-илок20%-ным раствором гидроокиси натрия, CH)-6-{(3S, 4R)-2- бром-4-метил-З промывают водой до нейтральной реак-(тетрагидропиран-2- штокси)-ион - 1 ции, сушат над сернокислым магнием - ен - 6 - инил ]-бицикло[3,3,0]-октан. и упаривают в вакууме. Остаток со По аналогии с примером 1 из 8 г 15 смесью гексана и диэтилового эфира (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3 -этилендиокси(6/4) фильтруют через силикагель. В -7-бензоилокси-6 - [(4R)-2-6poM-4результате получают 0,58 г ненасы-метил-З-оксонон-1-ен- 6-инил 1 -бицищенного сложного эфира в виде бескло[3,3,0]октана (полярный f6-метилцветного маслообразного вещества. __ диастереомер по примеру 1а) получают 1 ИК - спектр, см- : 2940, 2870, 2,9 г указанного соединения в виде 2212, 1704,1655, 970. „ бесцветного маслообразного вещества. "ISO мг литийалюминийгидрида порИК-спектр, см ': 2940, 2878, 1450 циями прибавляют при 0°С к перемеши970, 948. ваемому раствору 570 мг полученного 25 2Ь. (1R, 5S, 6S, 7R) - 7-(Тетрасложного эфира в 25 мл диэтилового гидропиран - 2 - илокси)-6 -[(3S, 4R) эсЬира и смесь перемешивают в течение -4- метил-3 Чтетрагидропиран-2-илок30 мин при 0°С 0 Избыток реагента разси)- нона-1,6-диинил]- бицикло лагают посредством прибавления по [3,3,0}октанон-3. каплям этилового эфира уксусной кислоПо аналогии с примером 1с из ты, прибавляют 1 мл воды, перемеши2,8 г полученного по примеру 2а соевают смесь в течение 3 ч при 20 С, динения получают 1,7 г указанного фильтруют и упаривают в вак>уме„ Оссоединения в виде бесцветного мастаток хроматографируют на силикагеле кообразного вещества. при применении в качестве элюирующего ИК-спектр, см ' ; 2940, 2875, 2215, средства смеси диэтилового эфира и 35 1738, 1021, 970. гексана (3/2). В результате получают 2с„ 2-[(Е)- (1S, 5S, 6S, 7 Ю - 7 в виде неполного соединения 140 мг ~(Тетрагидропиран-2 -илокси)- 62-[(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(TeT P a- [(3S, 4R) -4-метил-З - (тетрагидрогидропиран-2-илокси)-6-[(3S, 4S) 40 пиран-2-илокси) - нона -1,6-диицилJ- 4 - метил-3~(тетрагидропиран-2-бицикло [3,3,0]-октан-3 -илиден ]і -илокси)-нона -1,6-~диинил ] - бицикло -этанол - 1. [3,3,0]октан - 3- илиден ] -этанолаПо аналогии с примером 1 из 1,6 г -1 и 180 мг указанного соединения в полученного по примеру 2Ь кетона виде бесцветного маслообразного вехроматографичесщества „ 45 получают после кого разделения изомеров 0,4 г ИК-спектр, см" 1 : 3620, 3450 (ши2 -[(Z) - (IS, 5S, 6S, 7Ю-7-(тетрокий), 2940, 2860, 2212, 970. рагидропиран - 2-илокси)-6 - t O S , 4R П р и м е р 2„ (5E)-(16R)-13,14- 4- метил-3 -(тетрагидропиран-2 -Дидегидро-16,20-диметил-3-окса-18, - илокси)-нона -1,6 - диинил] - би18,19,19-тетрадегидро -6а -карба50 цикло [3,3,0J октан - 3- илиден ] простагландин-1і, - этанола -1 в виде полярного комПо аналогии с примером 1 из 0,6 г понента 0,5 г указанного соединения, 2-t(E)-(1S, 5SS 6S S 7R) - 7-(тетракоторое представляет собой бесцветгидропиран -2-илокси)-6- [(3S, 4R) ное маслообразное вещество. _ 4- метил- 3 -(тетрагидропиран-2- 55 ИК-спектр, см" 1 : 3600, 3440 (ши-илокси)-нона-1^6-диинил]-бицикло рокий), 2942, 2860, 2212, 970 3,3,0]октан-3-илиден ] - этанола -1 П р и м е р З . (5Е)- (16 RS)-13, получают 0,26 г указанного соедине14-Дидегидро-16-метил-3- окса-18,18, 7 1384196 19,19-тетрагидро- 6а-карбапростагланспирта при -40°С прибавляют порциями дин - I j . 2.5 г боргидрида натрия, после чего По аналогии с примером 1 из 0,45г реакционную смесь перемешивают в те,2 -{(Е> - (1S, 5S, 6S,7R)-7-(Te T paчение 30 мин при - 40°С. Непосредгидропиран—2~илокси)-6-[(3S, 4RS) - , ственно после этого сме,сь разбавляют - 4-метил- 3 -(тетрагидропиран-2диэтштовым эфиром, промывают водой -илокси)-окта-1,6-диинил] - бицикло до нейтральной реакции, сушат над [3,3,0]октан-3-илиден}- этанола-1 сернокислым магнием и упаривают в получают 0,2 г указанного соединеЮ вакуумео Неочищенный продукт (смесь ния в виде бесцветного маслообразно15-эпимеров) растворяют в 200 мл мего вещества, тилового спирта, к раствору прибав1 ИК-спектр, см" : 3610, 3400 (шиляют 2,5 г углекислого калия, после рокий), 2932, 2221, 1730, 1600. чего смесь перемешивают в течение Исходный материал, применяемый 1$ J 7 ч при 23 С в атмосфере аргона. для получения указанного соединения, Непосредственно после этого смесь получают следующим образом. упаривают в вакууме, остаток разбавЗа. (1RS 5S, 6S, 7 R ) - 3,3-Этиленляют диэткловым эфиром, после чего диокси-7- бензоилокси-6 -[(4 RS) производят промывку концентрирован- 2— бром — 4 - метил- 3- оксоокт- 1- 2Q ным раствором поваренной соли до - ен - 6 - инил] - бицикло[3,3,0]октан, нейтральной реакции. Органическую К суспензии 1,81 г гидрида натрия фазу сушат над сернокислым магнием в 180 мл диметоксиэтана при 0°С прии затем упаривают в вакууме. В ребавляют по каплям раствор 10,5 г зультате хроматографии на заполнендиметилового эфира 3 - метил—2- оксо- 25 ной силикагелем колонке при применегепт-5- инфосфоновой кислоты в 70 мл нии в качестве элюирующего средства диметоксизтана, смесь перемешивают в смеси Д И Э Т И Л О Б О Г О эфира и хлористотечение 1 ч при 0°С, а затем прибавго метилена (7/3) получают сначала ляют к ней 7,4 г измельченного в 1.6 г спирта, имеющего 15 д -конфнтонкий порошок N-бромсукцинимида. 30 г У Р а Ц и ю 5 а также в виде полярного Смесь перемешивают в течение 30 мин компонента 2,1 г указанного соединепри 0°С, смешивают с раствором ния (PG-номенклатура 15о/-окси), ко11,4 г (1R, 5S, 6R, 7 R ) - 3,3- этиленторое представляет собой бесцветное диЬкси-7- бензоилокси-6 - формилбицик' маслообразное вещество. Раствор, поло[3,3,0]октана в 90 мл диметоксиэталученный из 1,6 г ot -спирта, 16 мг на, после чего реакционную массу пе- 35 паратолуолсульфокислоты, 1,5 г диремешивают в течение 2 ч при 0°С. Загидропирана и 50 мл хлористого метем реакционную смесь выливают в натилена, перемешивают в течение 35 мин сыщенный раствор хлористого аммония при 0 С о Непосредственно после этои производят экстрагирование диэтилого производят разбавление диэтиловым 40 эфиром, раствор встряхивают с развым эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакбавленным раствором углекислого ции, сушат над сернокислым магнием натрия, промывают водой до нейтраль'и упаривают в вакууме в После хроматоиой реакции, сушат над сернокислым графии остатка на силикагеле. при прямагнием и упаривают в вакууме. После мении в качестве элюирующего средст- 45 хроматографии остатка на силикагеле ва смеси гексана и диэтилового эфира и при применении в качестве элюирую(3/2) получают 8,2 г ненасыщенного щего средства смеси гексана и диэтикетона в виде бесцветного маслообразлового эфира (7/3) получают 2,17 г ного вещества. указанного соединения в виде бес1 50 цветного маслообразного вещества. ИК-спектр, см" : 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945. ИК-спектр/см-' : 2940, 2870, 1450, ЗЬо (1R, 5S, 6S, 7 R ) - З 9 3-Этилендиокси-7-(тетрагидропирзн-2-илокси)1120, 1018, 965, 948. -6-[(3S, 4RS) - 2- бром-4 - метил-3 3c e (1R, 5S, 6S, 7R) - 7-(Тетра- ' - (тетрагидропиран" -2-илокси)—окт-1- 55 гидропиран-2 -илокси)-6 -[(3S, 4RS) - ен-6 инил] -бициклоІЗ,3,0]октан. - 4-метил-3-(тетрагидропиран-2- илок— К раствору 5,9 г полученного по си)-окта - 1,6-диинил] -бицикло примеру За кетона в 140 мл метилового І3,3,0]октанон - 3. 9 13841 УЬ ,0 которое представляет собой бесцветное маслообразное вещество* ИК-спектр, см' 1 : 3600, 3420 (широкий), 2945, 2860, 2225. П р и м е р 4. Соль (5Е) - (16S)- 13,14 - дїідегидро - 16S2O - диметил- 3-окса - 18,18,19,19 -тетрадегидро- 6а- карбапростагландина - І г и трис(оксиметил) аминометана. К раствору 55 мг (5Е) - (16S) - 13,14 - дидегидро - 16,20 - диметил-3 - окса - 18,18,19,19 - тетрадегидро-6а - карбапростагландина - її в 8 мл ацетонитрила при 68°С прибавляют расітвор 15 мг трис - (оксиметил) аминометана в О , 05 мл " воды. Смесь охлаждают при перемешивании, через 16 ч декантацией отделяют продукт от растворителя, после чего остаток сушат в вакууме. В результате ттплутают 40 мг указанного соединения в виде вязкого маслообразного вещества, ИК-спектр(табл. КВг), см* 1 : 3500 (широкий), 2930, 2222, 1705 (-широкий) » Новые производные простациклина общей формулы I представляют собой ценные биологические активные вещества. Они способны поникать кровяное давление и расширять бронхи. Кроме того, они могут быть применены для торможения агрегации тромбоцитов. При аналогичном спектре проявления 'активности в сравнении с соответствующими простагландинами целевые соединения (I) обладают более высокой специфичностью и значительно более продолжительным временем проявления 1 4 ЇОС-спектр, см- : 2942, 2876, 2210, ° активности, В сравнении с PGI 5 они отличаются более высокой стабильно1737, 1018, 970, 905, 868. стью. 3d. 2 - {(Е)- (1S, 5S, 6S, 7R) - 7 (Тетрагидропиран - 2-илокси)- 6 - t(3S, 4RS) - 4~метил-3 - (тетрагид- , _ Целевые соединения проявляют сильИЗ ную антитромбоцитагрегационную акропиран-2- штоксч) - окта -1,6 -дитивность, а также более сильное поинил] - бицикло [ 3 9 3 , 0 ] о к т а н - 3 -илинижающее давление действие, чем ден ] ~ этанол - і„ соединения (15Е) - (16RS) - 16-меНо аналогии с примером Id из 1,4 г тил- 3 - ок'са - 18,18,19,19 - тетраполученного по примеру Зс кетоиа полудегидро-6а - карбапростаглаидин- Іч чают после хроматографического р а з д е (II) и его метилированный*"в 20 - поления изомеров О $ 37 г 2 - [(Z) ложении гомолог (III) e LD^D целе- (1S, 5S, 6S, 7R) - 7 - (тетрагидрового продукта по примеру 1 10мг/кг„ ниран - 2 илокси) - 6 --[(3S, 4RS) Это значение лежит в области значе- 4 - метил- 3 • (тетрагидропиран * ний для илоттроста. - 2 - илокси) - окта - 1,6 - диинил]-55 - бициклоГЗ,3 5 0]октан - 3 - илицен]В таблице приведены данные срав- этана - 1 и в виде полярного комнительных опытов. понента 0,48 г указанного соединения, К раствору 2 s 30 г полученного по примеру ЗЬ соединения в 23 мл диметилсульфоксида и 10 мл тетрагидрофурдна прибавляют 667 мг трет -бутилата калия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляют прибавлением 100 мл воды и производят экстрагирование смесью диэтилового fg эфира и гексана (8/2) три раза по 100 мл смеси, экстракт промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в ^с вакууме. Остаток п течение 22 ч перемешивают с 75 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), смесь упаривают в вакууме, после чего полученный остаток 20 подвергают очистке с помощью хроматографии на скликагеле,. В результате элюирования диэтиловым эфиром ^получают 1,05 г маслообразного вещества, которое в 40 мл дихлорметана 25 вводят во взаимодействие с 0,91 г дигидропирана и 10 мг паратолуолсульфокислоты при 0°С о Через 30 мин смесь разбавляют диэтиловым эфиром, встряхивают с раствором кислого углекислого натрия и с насыщенным раство- 30 ром поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии на сштикагеле при применении в качестве элюирующего средства смесн гексана и диэтило- - 5 ^ вого эфира (1/1) получают 1,53 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. 11 Относительное торможежение ADP-индуцированной тромбоцитной агрегации в богатой бляшками плазме человека Соединение 12 1384196 Понижение кровяного давления р.о. SH—крысы, Рецептор -тест PGI 2 ~ рецептор, относительный компенсационный фактор К 2 мг/кг II PS 20 PD 31 2 мг/кг III PS PD 3,8 18 29 12 0,1 мг/кг PS 29 PD 43 (пример 1) П р и м е ч а н и е . Ф о р м у л а Опыты проводились с 11,15-диацетатом. После метаболирования в печени диацетат находится в форме ^циола и поэтому действует в тесте понижения кровяного давления как 11,15 - диол. и з о б р е т е н и я , 35 1„«Способ получения производных (5Е) - 13,14,18,18,19,19 - гексадегадро-3-охса-ба-карбапростагландина- Ij общей формулы I 40 или и х с о л е й с т р и с -(оксиметил)ами-*нометаном, о т л и ч а ю щ и й с я т е м , ч т о с о е д и н е н и е обшей формулы -он • 1 СН ОТГП ОТГП Где R - указано выше, 45 ТГП - тетрагидропиранильныи остаток, подвергают этерификации бромуксусной кислотой в присутствии гидрида ОН натрия н после этого отщепляют тет50 рагидропиранильные группы и при необходимости переводят целевой прогде R - метильная или этильная групдукт в соль с трис-(оксиметил)аминопа, метаном. сн он Тираж 370 ВНИИПИ Заказ 1355/57 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород» ул. Проектная, 4