Біcпіперидини як протитромботичні агенти, спосіб їх одержання та проміжні продукти

1. Сполуки формули:

,

Формула І

в якій:

І) R1 або відбирають з

- С1-С4-алкільної, С3-С12-моно- або біциклічної циклоалкільної, С2-С4-алкенільної або С2-С4-алкінільної груп, причому ці групи необов'язково заміщені групами, відібраними з галогенів і гідроксильної групи;

- моно-, бі- або трициклічних С6-С14-арильних груп;

- гетероарильних груп, відібраних з піридильної, тієнільної, фурильної, хінолільної, бензодіоксанільної, бензодіоксолільної, бензотієнільної, бензофурильної і піразинільної груп;

- феніл(С1-С4)-алкільної і нафтил(С1-С4)-алкільної груп, необов'язково заміщених арильним кільцем;

- арильної і гетероарильної груп, які можуть бути заміщені однією або більше групами, незалежно відібраними з галогенів, С1-С4-алкільної, трифторметильної, С1-С4-алкілтіо-, С1-С4-алкілсульфонільної, С1-С4-алкілоксильної груп, нітрогрупи і груп -COOR, -СН2СООR або -О-CH2-COOR, причому R являє собою С1-С4-алкільну групу;

- груп формули:

,

в якій R4 і R'4 відбирають з С1-С8-алкільної і моно- або поліциклічних С3-С12-циклоалкільних груп, причому ці групи необов'язково заміщені групами, відібраними з галогенів і гідроксильної групи, R'4 також може являти собою водень, або, як альтернатива, R4 і R'4 разом утворюють тетраметиленову або пентаметиленову групу, причому ці останні дві групи самі можуть бути заміщені С6-С14-арильним або (С6-С14)арил(С1-С4)алкільним залишком;

- груп формули:

,

в якій m являє собою число від 1 до 4, a R5 відбирають з фенільної, метоксифенільної, індолільної, бензодіоксолільної, бензодіоксанільної, бензотієнільної і бензофурильної груп; і R2 являє собою водень;

II) або R1 являє собою водень, a R2 відбирають з груп формули:

-NH-CO-R6,

причому R6 відбирають з С1-С4-алкоксильної, С3-С7-циклоалкоксильної, бензилоксильної, метоксифенільної, диметоксифенільної, бензодіоксолільної і бензодіоксанільної груп; і

з груп формули:

-NH-SО2-R7,

причому R7 відбирають з

- С1-С5-алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами, відібраними з галогенів, гідроксильних груп і трифторметильної групи;

- С2-С5-алкенільних груп;

- моно- або біциклічних С3-С12-циклоалкільних груп;

- моно-, бі- або трициклічних С6-С14-арильних груп;

- гетероарильних груп, відібраних з піридильної, фурильної, тієнільної, хінолільної, бензодіоксанільної, бензодіоксолільної, ізоксазолільної, бензодіоксинільної, бензотієнільної, тіазолільної, піразолільної, бензофурильної і бензотіазолільної груп;

- феніл (С1-С4)-алкільної і нафтил (С1-С4)-алкільної груп; і

груп формули:

,

в якій n = 1, 2 або 3, а В відбирають з -СН2-, О або S і -NH-,

причому арильні або гетероарильні групи необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно відібраними з галогенів, С1-С4-алкільної, С3-С7-циклоалкільної, трифторметильної груп, С1-С4-алкілтіогрупи, С1-С4-алкілоксильної, С1-С4-алкілсульфонільної груп, нітрогрупи, ді((С1-С4)алкіл)аміногрупи і груп -COOR, -СН2СООR або -O-СН2С OOR, a R являє собою С1-С4-алкільну групу, фенільну і нафтильну групи і гетероарильні групи, відібрані з тієнільної, фурильної і піридильної груп;

III) R3 відбирають з атома водню, С1-С4-алкільної групи і феніл(С1-С4)алкільної групи;

IV) А відбирають з груп -NH-CHR10-, -NH-CHR10-CH2- і

,

де р = 1 або 2,

R10 відбирають з водню, С1-С4-алкільної групи і С6-С14-арильної групи;

V) як Z1, так і Z2 являють собою водень або амінозахисну групу;

або їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами.

2. Сполуки за п. 1, формули

,

Формула Іа

в якій:

R1 або відбирають з

- С1-С4-алкільної, С3-С12-моно- або біциклічної циклоалкільної, С2-С4-алкенільної або С2-С4-алкінільної груп, причому ці групи необов'язково заміщені групами, відібраними з галогенів і гідроксильної групи;

- моно-, бі- або трициклічних С6-С14-арильних груп;

- гетероарильних груп, відібраних з піридильної, тієнільної, фурильної, хінолільної, бензодіоксанільної, бензодіоксолільної, бензотієнільної, бензофурильної і піразинільної груп;

- феніл(С1-С4)-алкільної і нафтил(С1-С4)алкільної груп, необов'язково заміщених арильним кільцем;

- арильної і гетероарильної груп, які можуть бути заміщені однією або більше групами, незалежно відібраними з галогенів, С1-С4-алкільної, трифторметильної, С1-С4-алкілтіо-, С1-С4-алкілсульфонільної, С1-С4-алкілоксильної груп, нітрогрупи і груп -COOR, -CH2COOR або -O-CH2-COOR, причому R являє собою С1-С4-алкільну групу;

- груп формули:

,

в якій R4 і R'4 відбирають з C1-C8-алкільної і моно- або поліциклічних С3-С12-циклоалкільних груп, причому ці групи необов'язково заміщені групами, відібраними з галогенів і гідроксильної групи, R'4 також може являти собою водень, або, як альтернатива, R4 і R'4 разом утворюють тетраметиленову або пентаметиленову групу, причому ці останні дві групи самі можуть бути заміщені, зокрема, С6-С14-арильним або (С6-С14)арил(С1-С4)алкільним залишком;

- груп формули:

,

в якій m являє собою число від 1 до 4, a R5 відбирають з фенільної, метоксифенільної, індолільної, бензодіоксолільної, бензодіоксанільної, бензотієнільної і бензофурильної груп; і

R2 являє собою водень;

II) або R1 являє собою водень, a R2 відбирають з груп формули:

-NH-CO-R6,

причому R6 відбирають з С1-С4-алкоксильної, С3-С7-циклоалкоксильної, бензилоксильної, метоксифенільної, диметоксифенільної, бензодіоксолільної і бензодіоксанільної груп; і з груп формули:

-NH-SO2-R7,

причому R7 відбирають з

- С1-С5-алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше групами, відібраними з галогенів, гідроксильних груп і трифторметильної групи;

- моно- або біциклічних С3-С12-циклоалкільних груп;

- моно-, бі- або трициклічних С6-С14-арильних груп;

- гетероарильних груп, відібраних з піридильної, тієнільної, хінолільної, бензодіоксанільної, бензодіоксолільної і ізоксазолільної груп;

- феніл(С1-С4)-алкільної і нафтил (С1-С4)-алкільної груп; і

- груп формули:

,

в якій n = 1, 2 або 3,

причому арильна або гетероарильна групи необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно відібраними з галогенів, С1-С4-алкільної, трифторметильної, С1-С4-алкілтіогрупи, С1-С4-алкілоксильної, С1-С4-алкілсульфонільної групи, нітрогрупи, ді((С1-С4) алкіл)аміногрупи і груп -COOR, -CH2COOR або -O-CH2COOR, причому R являє собою С1-С4-алкільну групу;

ІІІ) R3 відбирають з атома водню, С1-С4-алкільної групи і феніл(С1-С4)-алкільної групи;

IV) як Z1, так і Z2 являють собою водень або амінозахисну групу;

або їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами.

3. Сполуки за п. 1, в яких R1 являє собою Н, a R2 являє собою групу формули -NH-SO2-R7.

4. Сполуки за п. 3, в яких R7 відбирають з нафтильної, заміщеної нафтильної, фенілтієнільної і біфенільної груп.

5. Сполуки за п. 1, які являють собою:

етил(2S)-2-[(2-нафтилсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропаноат;

3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно) ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(фенілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

(2S)-2-[(2-нафтилсульфоніл)аміно] -3 - {[2-( {4-(4-піперидил)-2- [2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(1-нафтилсульфоніл)аміно]-3-{[2-( {4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(2-тієнілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

(2S)-2-{[(6-метокси-2-нафтил)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(мезитилсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(4-метилфеніл)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-({[3-(трифторметил)феніл]сульфоніл}аміно)-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(3-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-

піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-({[5-(диметиламіно)-1-нафтил)сульфоніл}аміно)-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(6,7-диметокси-2-нафтил)сульфоніл]аміно)-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(3-піридилсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(1,3-бензодіоксол-5-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(1-бензотіофен-2-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(2,5-диметил-3-фурил)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил) етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(4-фтор-1-нафтил)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(4-хлор-1-нафтил)сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(1-бензофуран-2-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-{[(5-феніл-2-тієніл))сульфоніл]аміно}-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(5,6,7,8-тетрагідро-2-нафталенілсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

2-[(2-нафтилсульфоніл)аміно]-3-{[3-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)пропаноїл]аміно}пропанову кислоту;

(2R)-2-[(2-нафтилсульфоніл)аміно]-3-{[2-({4-(4-піперидил)-2-[2-(4-піперидил)етил]бутаноїл}аміно)ацетил]аміно}пропанову кислоту;

або їхні адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами.

6. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, в якому

а) проводять реакцію кислоти формули:

,

Формула ІІ

в якій R8 і R9 являють собою захисні групи, з аміном формули

,

Формула ІІІ

з одержанням сполук формули (Іb):

,

Формула Ib

b) необов'язково, перетворюють групу R2 в іншу групу R2,

c) і, необов'язково, вилучають захисні групи.

7. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, в якому

а) проводять реакції кислоти формули:

,

Формула IV

в якій R8 і R9 являють собою захисні групи, з аміном формули

,

Формула V

з одержанням сполук формули (Іb):

,

Формула Ib

b) необов'язково, перетворюють групу R2 в іншу групу R2,

c) і, необов'язково, вилучають захисні групи.

8. Терапевтична композиція, що включає як активний компонент сполуку за п. 1.

9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 для виготовлення антитромботичного лікарського препарату.

10. Спосіб інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитами крові у ссавцю, в якому цьому ссавцеві вводять ефективну кількість сполуки за п. 1.

11. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів крові пацієнта, в якому цьому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за п. 1.

12. Спосіб лікування тромбозу у пацієнта, в якому цьому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за п. 1.

13. Спосіб запобігання тромботичному ризику у пацієнта, в якому цьому пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за п. 1.

14. Сполуки формули:

,

Формула II

в якій R8 і R9 являють собою захисні групи, а А має значення, зазначене в п. 1.

15. Сполуки формули:

,

Формула IV

в якій R8 і R9 являють собою захисні групи.