Поліморфні форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону

1. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який має порошкову рентгенограму, що містить пік при приблизно 17,5 градусах 2q . 2. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 1, де рентгенограма містить піки при приблизно 8, 14,5, 16, 20,5, 24 і 26 градусах 2q . 3. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 1, який має максимальну температуру плавлення при диференційній сканувальній калориметрії приблизно 270 °С. 4. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який має порошкову рентгенограму, що містить пік при приблизно 27 градусах 2q . 5. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 4, де 2 (19) 1 3 83504 4 16. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3що потребує такого лікування або профілактики, дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 15, де терапевтично або профілактично ефективної кільрентгенограма додатково містить піки при прибликості кристалічного 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону за п. 1, 4, зно 19,5 і 25 градусах 2q . 6, 9, 12, 15, 18 або 20. 17. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,331. Спосіб лікування або профілактики мієлодиспдигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 15, ластичного синдрому, який включає введення паякий має максимальну температуру плавлення цієнту, що потребує такого лікування або профілапри диференційній сканувальній калориметрії ктики, терапевтично або профілактично приблизно 269 °С. ефективної кількості кристалічного 3-(4-аміно-118. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який має за п.1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 або 20. порошкову рентгенограму, що містить піки при 32. Спосіб лікування або профілактики мієлопроприблизно 21, 23 і 24,5 градусах 2q . ліферативного захворювання, який включає вве19. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3дення пацієнту, що потребує такого лікування або дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 18, профілактики, терапевтично або профілактично який має максимальну температуру плавлення ефективної кількості кристалічного 3-(4-аміно-1при диференційній сканувальній калориметрії оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону приблизно 248°С. за п.1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 або 20. 20. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,333. Спосіб лікування або профілактики болю, який дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6- діон, який має включає введення пацієнту, що потребує такого порошкову рентгенограму, що містить піки при лікування або профілактики, терапевтично або приблизно 15, 26 і 31 градусах 2q . профілактично ефективної кількості кристалічного 21. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,33-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 20, іл)піперидин-2,6-діону за п. 1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 або який має термограму диференційної сканувальної 20. калориметрії, що включає широкий ендотермічний 34. Спосіб лікування або профілактики дегенерації пік приблизно від 50 °С до 125 °С і гострий ендожовтої плями, який включає введення пацієнту, що термічний пік приблизно при 269 °С. потребує такого лікування або профілактики, те22. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3рапевтично або профілактично ефективної кількодигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 1, 4, 6, сті кристалічного 3-(4-аміно-1-оксо-1,39, 12, 15, 18 або 20, який є по суті чистою речовидигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону за п.1, 4, ною. 6, 9, 12, 15, 18 або 20. 23. Суміш кристалічного 3-(4-аміно-1-оксо-1,335. Спосіб за пп. 28, 29, 30, 31, 32, 33 або 34, де дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону за п. 4, 5, кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол40, 41 або 42 і кристалічної речовини за п. 12, 13 2-іл)піперидин-2,6-діон вводять орально, парентеабо 14. рально, трансдермально, через слизову оболонку, 24. Композиція, що містить аморфний 3-(4-аміно-1назально, місцево або під'язично. оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон і 36. Спосіб за п. 35, де кристалічний 3-(4-аміно-1кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндолоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон 2-іл)піперидин-2,6-діон за п. 1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 вводять орально. або 20. 37. Спосіб за п. 36, де кристалічний 3-(4-аміно-125. Композиція за п. 24, яка містить приблизно оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон більше 50 масових процентів кристалічного 3-(4вводять орально у формі таблеток або капсул. аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин38. Спосіб за п. 37, де терапевтично або профілак2,6-діону. тично ефективна кількість складає приблизно від 26. Фармацевтична композиція, яка містить крис0,10 мг до 150 мг/добу. талічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-239. Спосіб за п. 38, де терапевтично або профілакіл)піперидин-2,6-діон за п. 1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 або тично ефективна кількість складає приблизно від 5 20 і фармацевтично прийнятний ексципієнт. мг до 25 мг/добу. 27. Фармацевтична композиція за п. 26, де компо40. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3зиція являє собою окрему одиничну дозовану фодигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, яка має рму. термограму диференційної скандувальної калори28. Спосіб лікування або профілактики раку, який метрії, який включає ендотермічні піки приблизно включає введення пацієнту, що потребує такого при 146 °С і приблизно при 268 °С. лікування або профілактики, терапевтично або 41. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3профілактично ефективної кількості кристалічного дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який міс3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2тить приблизно 0,46 молів води на моль 3-(4іл)піперидин-2,6-діону за п.1, 4, 6, 9, 12, 15, 18 або аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин20. 2,6-діону. 29. Спосіб за п.28, де рак являє собою солідні пух42. Кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3лини або гематопоетичні пухлини. дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який втра30. Спосіб лікування або профілактики захворючає приблизно 3,1 % летких речовин по масі, при вань, пов'язаних з небажаним ангіогенезом, запанагріванні приблизно до 175 °С. льних захворювань, аутоімунних захворювань або імунних хвороб, який включає введення пацієнту, 5 83504 Даний винахід відноситься до поліморфних форм 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону, композицій, які містять ці поліморфні форми, способів отримання цих поліморфних форм і способів їх застосування для лікування захворювань і станів, включаючи, але, не обмежуючись зазначеним, запальні захворювання, аутоіммунні захворювання і рак. Багато сполук може існувати в різних кристалічних формах або поліморфах, які виявляють різні фізичні, хімічні та спектроскопічні властивості Наприклад, деякі поліморфні форми сполуки можуть краще розчинятися в конкретних розчинниках, можуть бути більш рідкими або можуть легше стискатися, ніж інші. [Дивись, наприклад P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal, 48:447-458 (1997)]. У разі лікарських засобів деякі тверді форми можуть бути більш біодоступними, ніж інші, при цьому інші можуть бути більш стабільними при певному способі виробництва, зберігання і в біологічних умовах. Це особливо важливо з точки зору регламентування, оскільки лікарські засоби отримують схвалення таких відомств, як Адміністрація по контролю за продуктами харчування і ліками США, тільки в тому випадку, якщо вони відповідатимуть суворим стандартам чистоти і характеристик. Дійсно, дозвіл контролюючого органу у разі однієї поліморфної форми сполуки, яка має певну розчинність і фізико-хімічні (включаючи спектроскопічні) властивості, звичайно не має на увазі наявності схвалення інших поліморфів тієї ж самої сполуки. У галузі фармації відомо, що поліморфні форми сполуки впливають, наприклад, на розчинність, стабільність, текучість, крихкість і стисливість сполуки, а також на безпеку й ефективність лікарських продуктів, які містять її. [Дивись, наприклад Knapman, К. Modern Drug Discoveries, 2000, 53]. Таким чином, відкриття нових поліморфів лікарського засобу може забезпечити різні переваги. У [патентах США No. 5635517 і 6281230, обидва патенти Muller et al.], описується 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон, який застосовується для лікування і профілактики широкого кола захворювань і станів, включаючи без обмеження запальні захворювання, аутоімунні захворювання і рак. Нові поліморфні форми 3-(4аміно-1-оксо-1,3 дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону можуть сприяти розробці композицій для лікування вказаних хронічних захворювань і можуть забезпечити численні переваги під час отримання композицій, виробництва і в терапії. Даний винахід відноситься до поліморфів 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону. У деяких аспектах винахід відноситься до поліморфів сполуки, ідентифікованих у даному описі як форми А, В, С, D, Е, F, G і Н. Винахід також відноситься до сумішей зазначених форм. У подальших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів отримання, виділення і характеристик поліморфів. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій і до окремих одиничних дозованих форм, які містять поліморф 3-(4-аміно-1 6 оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілу)піперидин-2,6-діону. Винахід, крім того, відноситься до способів лікування або профілактики різних захворювань і розладів, які включають уведення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості поліморфу 3-(4аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону. Конкретні аспекти винаходу можна зрозуміти, звернувшись до прикладених фігур: На Фігурі 1 представлена типова порошкова рентгенограма (XRPD) форми А. На Фігурі 2 представлений типовий ІЧ-спектр форми А. На Фігурі 3 представлений типовий Рамановський спектр форми А. На Фігурі 4 представлена типова крива термогравіметричного аналізу (ТГА) і типова термограма диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) форми А. На Фігурі 5 представлена типова ізотерма сорбції/десорбції вологи форми А. На Фігурі 6 представлена типова порошкова рентгенограма XRPD форми В. На Фігурі 7 представлений типовий ІЧ-спектр форми В. На Фігурі 8 представлений типовий Рамановський спектр форми В. На Фігурі 9 представлена типова крива ТГА і типова термограма ДСК форми В. На Фігурі 10 представлені типові результаті ТГ-ІЧ форми В. На Фігурі 11 представлена типова ізотерма сорбції/десорбції вологи форми В. На Фігурі 12 представлена типова порошкова рентгенограма XRPD форми С. На Фігурі 13 представлений типовий ІЧ-спектр форми С. На Фігурі 14 представлений типовий Рамановський спектр форми С. На Фігурі 15 представлена типова крива ТГА і типова термограма ДСК форми С. На Фігурі 16 представлені типові результаті ТГ-ІЧ форми С. На Фігурі 17 представлена типова ізотерма сорбції/десорбції вологи форми С. На Фігурі 18 представлена типова порошкова рентгенограма XRPD форми D. На Фігурі 19 представлений типовий ІЧ-спектр форми D. На Фігурі 20 представлений типовий Рамановський спектр форми D. На Фігурі 21 представлена типова крива ТГА і типова термограма ДСК форми D. На Фігурі 22 представлена типова ізотерма сорбції/десорбції вологи форми D. На Фігурі 23 представлена типова порошкова рентгенограма XRPD форми Е. На Фігурі 24 представлена типова крива ТГА і типова термограма ДСК форми Е. На Фігурі 25 представлена типова ізотерма сорбції/десорбції вологи форми Е. На Фігурі 26 представлена типова порошкова рентгенограма XRPD для зразка форми F. 7 83504 8 На Фігурі 27 представлена типова термограма і/або щонайменше до ослаблення одного з супутформи F. ніх йому симптомів. На Фігурі 28 представлена типова порошкова У використовуваному в даному описі значенні, рентгенограма XRPD форми G. якщо не зауважено інше, терміни «попередженНа Фігурі 29 представлена типова термограма ня», «запобігання» і «профілактика» відносяться ДСК для зразка форми G. до придушення симптому захворювання чи розлаНа Фігурі 30 представлена типова порошкова ду або самого захворювання. рентгенограма XRPD форми Н. У використовуваному в даному описі значенні, На Фігурі 31 представлена типова крива ТГА і якщо не зауважено інше, терміни «поліморф» і типова термограма ДСК форми Н. «поліморфна форма» відносяться до твердих криНа Фігурі 32 представлена типова порошкова сталічних форм сполуки або комплексу. Різні полірентгенограма XRPD форми В. морфи однієї і тієї ж сполуки можуть виявляти різні На Фігурі 33 представлена типова порошкова фізичні, хімічні і/або спектроскопічні властивості. рентгенограма XRPD форми В. Різні фізичні властивості включають, але не обмеНа Фігурі 34 представлена типова порошкова жуються вказаними, стабільність (наприклад, сторентгенограма XRPD форми В. совно тепла або світла), стисливість і щільність На Фігурі 35 представлена типова порошкова (важливі при складанні композицій і виробництві рентгенограма XRPD форми Е. продукту) та швидкості розчинення (які можуть На Фігурі 36 представлена типова порошкова впливати на біодоступність). Відмінності в стабільрентгенограма XRPD суміші поліморфів. ності можуть виникати внаслідок змін у хімічній На Фігурі 37 представлена типова крива ТГА активності (наприклад, різне окислення, так що форми В. дозована форма знебарвлюється швидше в тому На Фігурі 38 представлена типова крива ТГА випадку, коли вона складається з одного поліморформи В. фа, ніж у тому випадку, коли вона складається з На Фігурі 39 представлена типова крива ТГА іншого поліморфа) або механічних параметрів форми В. (наприклад, таблетки руйнуються під час зберіганНа Фігурі 40 представлена типова крива ТГА ня, оскільки кінетично переважний поліморф переформи Е. творюється на термодинамічно більш стабільний На Фігурі 41 представлена типова крива ТГА поліморф) або внаслідок змін і того й іншого (насуміші поліморфів. приклад, таблетки одного поліморфа є більш чутНа Фігурі 42 представлена типова термограма ливими до руйнування при високій вологості). Різні ДСК форми В. фізичні властивості поліморфів можуть впливати На Фігурі 43 представлена типова термограма на їхню обробку. Наприклад, один поліморф може ДСК форми В. з більшою імовірністю утворювати сольвати, або На Фігурі 44 представлена типова термограма його може бути важче фільтрувати або відмивати ДСК форми В. від домішок, ніж інший, наприклад, через розподіл На Фігурі 45 представлена типова термограма його частинок за формою або розміром. ДСК форми Е. Поліморфи молекули можна отримати рядом На Фігурі 46 представлена типова термограма способів, відомих у даній галузі. До таких способів ДСК суміші поліморфів. включають, без обмеження, перекристалізацію з На Фігурі 47 представлено сканування в УФрозплаву, охолоджування розплаву, перекристалівидимій ділянці середовища для розчинення. зацію з розчину, десольватацію, швидке упарюНа Фігурі 48 представлено сканування в УФвання, швидке охолоджування, повільне охоловидимій ділянці 0,04мг/мл 3-(4-аміно-1-оксо-1,3джування, дифузію з парової фази та сублімацію. дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону в середоПоліморфи можна виявляти, ідентифікувати, клавищі для розчинення. сифікувати та характеризувати з використанням На Фігурі 49 представлено сканування в УФдобре відомих способів, таких як, без обмеження, видимій ділянці 0,008мг/мл 3-(4-аміно-1-оксо-1,3диференційна сканувальна калориметрія (ДСК), дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону в середотермогравіметрія (ТГА), порошкова рентгенівська вищі для розчинення. дифрактометрія (XRPD), рентгенівська дифрактоНа Фігурі 50 представлена калібрувальна криметрія монокристалів, коливальна спектроскопія, ва для 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2калориметрія розчинів, ядерний магнітний резоіл)піперидин-2,6-діону. нанс твердого стану (ЯМР), інфрачервона (ІЧ) спеНа Фігурі 51 представлена крива розчинності ктроскопія, Рамановська спектроскопія, високотеформи А. мпературна оптична мікроскопія, сканувальна На Фігурі 52 представлена крива розчинності електронна мікроскопія (СЕМ), електронна кристаформи В. лографія і кількісний аналіз, аналіз розміру частиНа Фігурі 53 представлене власне розчинення нок (PSA), аналіз площі поверхні, розчинність і форм А, В і Е. швидкість розчинення. На Фігурі 54 представлене власне розчинення У використовуваному в даному описі значенні форм А, В і Е. стосовно спектрів або даних, представлених у Визначення графічній формі (наприклад, XRPD, спектри ІЧ, У використовуваному в даному описі значенні, Рамановські та ЯМР), якщо не зауважено інше, якщо не зауважено інше, терміни «лікувати», термін «пік» відноситься до піка або іншої харак«процес лікування» і «лікування» відносяться до терної особливості, яку фахівець у даній галузі полегшення стану при захворюванні або розладі може розпізнати як таку, що не відноситься до 9 83504 10 фонового шуму. Термін «значущі піки» відноситься рювання в гарячому стані) або в посудині, покритій до піків, що мають розмір, який щонайменше доріалюмінієвою фольгою, яка містить отвори (повільвнює медіанному розміру (наприклад, висоті) інне упарювання в гарячому стані). Поліморфи таших піків у спектрі або даних, або, який щонаймекож можна отримати з суспензій. Поліморфи можнше, дорівнює 1,5-, 2- або 2,5-кратному на кристалізувати з розчинів або суспензій, медіанному розміру інших піків у спектрі або давикористовуючи декілька способів. Наприклад, них. розчин, утворений при підвищеній температурі У використовуваному в даному описі значенні, (наприклад, 60°С) можна швидко профільтрувати, якщо не зауважено інше, термін «по суті чистий», потім забезпечити можливість охолоджування до при використанні у разі опису поліморфа сполуки, кімнатної температури. Після досягнення кімнатної означає тверду форму сполуки, яка містить даний температури зразок, який не кристалізувався, мополіморф і по суті не містить інших поліморфів жна перенести в холодильник і потім піддати фільсполуки. Типовий по суті чистий поліморф містить труванню. Альтернативно розчини можна піддати приблизно більше 80%мас. однієї поліморфної ударному охолоджуванню у разі розчинення тверформи сполуки і менше приблизно 20%мас. інших дої речовини в розчиннику при підвищеній темпеполіморфних форм сполуки, більш переважно ратурі (наприклад, 45-65°С) з подальшим охолоприблизно більше 90%мас. однієї поліморфної джуванням на бані із сумішшю сухий форми сполуки і менше приблизно 10%мас. інших лід/розчинник. поліморфних форм сполуки, ще більш переважно Один варіант здійснення винаходу відноситься приблизно більше 95%мас. однієї поліморфної до форми А 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндолформи сполуки і менше приблизно 5%мас. інших 2-іл)піперидин-2,6-діону. Форма А являє собою поліморфних форм сполуки, і, найбільш переважнесольватовану кристалічну речовину, яку можна но, приблизно більше 97%мас. однієї поліморфної отримати з системи неводних розчинників. Інший форми сполуки і менше приблизно 3%мас. інших варіант здійснення винаходу відноситься до форполіморфних форм сполуки. ми В 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2Поліморфні форми ілу)піперидин-2,6-діону. Форма В являє собою наДаний винахід відноситься до поліморфних півгідратовану кристалічну речовину, яку можна форм 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2отримати з різних систем розчинників. Інший варііл)піперидин-2,6-діону, який має структур у, показаант здійснення винаходу відноситься до форми С ну нижче: 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-Дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону. Форма С являє собою напівсольватовану кристалічну речовину, яку можна отримати з таких розчинників, як ацетон, але без обмеження зазначеним. Інший варіант здійснення винаходу відноситься до форми D 3-(4-аміно-1оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Форма D є кристалічним сольватованим поліморфом, який отримують із суміші ацетонітрилу і води. Вказану сполуку можна отримати згідно зі споІнший варіант здійснення винаходу відноситься до собами, описаними в [патентах США No. 6281230 і форми Ε 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-25635517, повний зміст яких включений у даний іл)піперидин-2,6-діону. Форма Ε є дигідратованою опис за допомогою посилання]. Наприклад, сполукристалічною речовиною. Інший варіант здійсненка може бути отримана за допомогою каталітичноня винаходу відноситься до форми F 3-(4-аміно-1го гідрування 3-(4-нітро-1-оксо-1,3-дигідроізоіндолоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. 2-іл)піперидин-2,6-діону. 3-(4-нітро-1-оксо-1,3Форма F являє собою несольватовану кристалічну Дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон може бути речовину, яку можна отримати внаслідок дегідраотриманий при забезпеченні можливості для взатації форми Е. Інший варіант здійснення винаходу ємодії хлориду 2,6-діоксопіперидин-3-амонію з відноситься до форми G 3-(4-аміно-1-оксо-1,3метил-2-бромметил-4-нітробензоатом у диметилдигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Форма G формаміді в присутності триетиламіну. Метил-2являє собою несольватовану кристалічну речовибромметил-4-нітробензоат, у свою чергу, отримуну, яку можна отримати внаслідок суспендування ють із відповідного метилового ефіру нітро-ортоформ В і Ε в такому розчиннику, як, але без обметолуїлової кислоти звичайним бромуванням Nження, тетрагідрофуран (ТГФ). Ін ший варіант здійбромсукцинімідом під дією світла. снення винаходу відноситься до форми Η 3-(4Поліморфи 3-(4-аміно-1-оксо-1,3аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидиндигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону можна 2,6-діону. Форма Η являє собою частково гідратоотримати способами, відомими в даній галузі, вану кристалічну речовину, яку можна отримати включаючи перекристалізацію в розчиннику, десовитримуванням форми Ε при 0% відносній вологольватацію, дифузію з парової фази, швидке упасті. Кожна з указаних форм детально обговорюрювання, повільне упарювання, швидке охолоджується нижче. вання і повільне охолоджування. Поліморфи Інший варіант здійснення винаходу відноситьможна отримати розчиненням зваженої кількості 3ся до композиції, що містить аморфний 3-(4-аміно(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діон і 2,6-діону в різних розчинниках при підвищених кристалічний 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндолтемпературах. Потім розчини сполуки можна про2-іл)піперидин-2,6-діон форми А, В, С, D, Е, F, G фільтрува ти і забезпечити можливість випаровуабо Н. Конкретні композиції можуть містити привання або у відкритій посудині (для швидкого упа 11 83504 12 близно більше 50, 75, 90 або 95 масових процентів Форма В може бути отримана з багатьох розкристалічного 3-(4-аміно-1-оксо-1,3 дигідроізоінчинників, включаючи, але, не обмежуючись указадол-2-іл)піперидин-2,6-діону. ним, гексан, толуол і воду. На Фігурі 6 показана Інший варіант здійснення винаходу відноситьтипова рентгенограма XRPD форми В, що харакся до композиції, яка містить щонайменше дві критеризується піками при приблизно 16, 18, 22 і 27 сталічні форми 3-(4-аміно-1-оксо-1,3градусах 2q. дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону (наприПротонний ЯМР у розчині підтверджує, що клад, суміш поліморфних форм В і Е). форма В є формою 3-(4-аміно-1-оксо-1,3Форма А Дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Типові ІЧПриведені в даному описі дані відносно форми і Рамановські спектри показані на Фігурах 7 і 8, А, а також форм В-Н, отримували, використовуючи відповідно. Порівняно з формою А ІЧ-спектр форекспериментальні способи, описані в прикладах ми В має піки приблизно при 3513 і 1960см -1. 6.3-6.7, приведених нижче. Типові дані ДСК і ТГА для форми В показані на Форма А може бути отримана з різних розчинФігурі 9. Крива ДСК має ендотермічні піки приблиників, включаючи, але не обмежуючись указаним, зно при 146 і 268°С. Вказані події ідентифікують в 1-бутанол, бутилацетат, етанол, етилацетат, меекспериментах з використанням високотемператутанол, метилетилкетон і ТГФ. На Фігурі 1 показана рної мікроскопії як дегідратацію і плавлення. Фортипова рентгенограма XRPD форми А. Рентгеногма В звичайно втрачає приблизно 3,1% летких рама характеризується піками, переважно значуречовин приблизно до 175°С (приблизно 0,46моль щими піками при приблизно однакових 8, 14,5, 16, води). Порівняння ІЧ-спектра летких речовин з ІЧ17,5, 20,5, 24 і 26 градусах 2q. спектром води показує, що леткі речовини являТипові дані ІЧ- і Рамановських спектрів предють собою воду (дивись Фігуру 10). Розрахунки ставлені на Фігурах 2 і 3. даних ТГА показують, що форма В є напівгідраТипові термічні характеристики форми А покатом. Аналіз води за Карлом Фішером також підзані на Фігурі 4. Дані ТГА показують невелике збітверджує зазначений висновок. льшення маси приблизно до 150°С, що свідчить Типові дані сорбції і десорбції вологи показані про несольватовану речовину. Втрата маси вище на Фігурі 11. Звичайно не спостерігається значущої 150°С зумовлена розкладанням. Крива ДСК форнадбавки маси форми В в умовах відносної воломи А має ендотермічний пік приблизно при 270°С. гості від 5 до 95% у тому випадку, коли отримуваТипові дані сорбції і десорбції вологи зобрали рівновагу для кожного кроку зміни відносної жені графічно на Фігурі 5. Не спостерігається знавологості. По мірі того, як форма В висихає при чущої надбавки маси форми А в умовах відносної зниженні відносної вологості від 95% знову до 5%, вологості від 5 до 95%. Рівновага може бути отривона має тенденцію зберігати свою масу від почамана для кожного кроку зміни відносної вологості. тку до кінця, так що при 5% відносної вологості По мірі того, як форма висихає при зниженні відвона звичайно додає тільки приблизно 0,022%мас. носної вологості від 95% знову до 5%, вона має (приблизно 0,003мг). Форма В не перетворюється тенденцію зберігати свою масу від початку до кінна іншу форму під час впливу приблизно 84% відця, так що при 5% відносної вологості вона звиносної вологості протягом приблизно десяти днів. чайно втрачає тільки приблизно 0,003%мас. ФорДослідження взаємного перетворення показума А здатна залишатися у вигляді кристалічної ють, що форма В звичайно перетворюється на твердої речовини протягом приблизно 11 днів при форму А в системі розчинника ТГФ і звичайно пезберіганні в умовах приблизно 22, 45, 58 і 84% ретворюється на форму С в системі розчинника відносної вологості. ацетону. У системах водних розчинників, таких як Дослідження взаємного перетворення показуочищена вода і 10% водні розчини, форма В є ють, що форма А може перетворюватися на форнайбільш стабільною з поліморфних форм 3-(4му В в системах водних розчинників і може переаміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидинтворюватися на форму С в системах розчинників, 2,6-діону. Проте вона може перетворюватися на які містять ацетон. Форма А має тенденцію залиформу Ε в присутності води. Експерименти по дешатися стабільною в системах безводних розчинсольватації показують, що при нагріванні приблизників. У водних системах і в присутності форми Ε но при 175°С протягом приблизно п'я ти хвилин форма А має тенденцію перетворюватися на фоформа В звичайно перетворюється на форму А. рму Е. При зберіганні протягом певного періоду часу, При зберіганні протягом певного періоду часу, що становить приблизно 85 днів, у дво х різних що становить приблизно 85 днів, у дво х різних стресових умовах температури/відносної вологості стресових умовах температури/відносної вологості (кімнатна температура/0% відносна вологість (RH) (кімнатна температура/0% відносна вологість (RH) і 40°С/93% RH) форма В не перетворюється на і 40°C/93% RH) форма А звичайно не перетворюіншу форму. ється на іншу форму. На закінчення, форма В являє собою напівгідНа закінчення, форма А являє собою кристаратовану кристалічну тверду речовину, яка має лічну несольватовану тверду речовину, яка платермограму ДСК, що показує ендотермічні піки виться приблизно при 270°С. Форма А слабо гігроприблизно при 146°С і приблизно при 268°С. Доскопічна або негігроскопічна і, мабуть, є найбільш слідження взаємного перетворення показують, що термодинамічно стабільним безводним поліморформа В перетворюється на форму Ε в системах фом 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2водних розчинників і перетворюється на інші форіл)піперидин-2,6-діону, відкритим до цього часу. ми в ацетоні й інших безводних системах. Форма В Форма С 13 83504 14 Форма С може бути отримана внаслідок упаблизно при 150°С і приблизно при 269°С. Форма С рювання, суспендування і повільного охолоджує негігроскопічною нижче приблизно 85% RH, але вання в системах розчинника ацетону. Типова може перетворюватися на форму В при ви щих рентгенограма XRPD даної форми показана на значеннях відносної вологості. Фігурі 12. Дані характеризуються піками при приФорма D Форма D може бути отримана в результаті близно 15,5 і 25 градусах 2q. упарювання в системах розчинника ацетонітрилу. Протонний ЯМР у розчині показує, що молекула 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2Типова рентгенограма XRPD форми показана на Фігурі 18. Рентгенограма характеризується піками іл)піперидин-2,6-діону є інтактною. Типові ІЧ- і Рамановські спектри показані на Фігурах 13 і 14, відпри приблизно 27 і 28 градусах 2q. повідно. ІЧ-спектр форми С характеризується піПротонний ЯМР у розчині показує, що молекуками приблизно при 3466, 3373 і 3318см -1. ла 3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2Рамановський спектр форми С характеризується іл)піперидин-2,6-діону є інтактною. Типові ІЧ- і Рапіками приблизно 3366, 3321, 1101 і 595см -1. мановські спектри показані на Фігурах 19 і 20, відТипові термічні характеристики форми С граповідно. ІЧ-спектр форми D характеризується піфічно зображені на Фігурі 15. Форма С втрачає ками приблизно при 3509, 2299 і 2256см -1. приблизно 10,02% летких речовин приблизно до Рамановський спектр форми D характеризується 175°С, що свідчить про те, що форма С є сольвапіками приблизно при 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 тованою речовиною. Втрата маси при температурі і 1150см -1. вище приблизно 175°С відбувається внаслідок Типові термічні характеристики форми D грарозкладання. Ідентифікацію летких речовин у фофічно зображені на Фігурі 21. Форма D втрачає рмі С можна здійснити за допомогою експерименприблизно 6,75% летких речовин приблизно до тів ТГ-ІЧ. Типовий ІЧ-спектр, який реєструється 175°С, що свідчить про сольватовану речовину. через декілька хвилин після нагрівання, і який зоВтрата маси при температурі вище приблизно бражений на Фігурі 13, при порівнянні з бібліоте175°С зумовлена розкладанням. Експерименти ТГкою спектрів показує, що найкращим збігом є ацеІЧ показують, що леткими речовинами є вода і тон. Розрахунки даних ТГА показують, що форма ацетонітрил. Розрахунки на основі ТГ-даних покаС є напівсольватом (приблизно 0,497моль ацетозують, що приблизно один моль води присутній у ну). На кривій ДСК для форми С, показаній на Фізразку. Типова крива ДСК для форми D має ендогурі 15, спостерігаються ендотермічні піки приблитермічні піки приблизно при 122°С і приблизно при зно при 150 і приблизно при 269°С. Ендотермічний 270°С. Ендотермічний пік приблизно при 122°С пік приблизно при 150°С відносять до втрати розвідносять до втрати летких речовин на основі спочинника на основі спостережень, зроблених у ході стережень, зроблених у ході експериментів із виекспериментів з використанням високотемператукористанням високотемпературної мікроскопії. рної мікроскопії. Ендотермічний пік приблизно при Ендотермічний пік приблизно при 270°С припису269°С відносять до плавлення на основі високотеють плавленню на основі високотемпературних мпературних експериментів. експериментів. Типові дані рівноваги сорбції і десорбції волоТипові дані сорбції і десорбції вологи графічно ги показані на Фігурі 17. Не спостерігається значузображені на Фігурі 22. Не спостерігається значущої надбавки маси форми С в умовах відносної щої втрати маси форми D при відносній вологості вологості від 5 до 95% у тому випадку, коли отривід 5 до 95% у тому випадку, коли отримують рівмують рівновагу для кожного кроку зміни відносної новагу для кожного кроку зміни відносної вологосвологості аж до 85% відносної вологості. При 95% ті. По мірі того, як форма висихає при зниженні відносної вологості форма С зазнає значної втрати відносної вологості від 95% до 5%, вона зберігає маси приблизно 6,03%. По мірі того, як зразок висвою масу від початку до кінця, так що при 5% сихає при зниженні відносної вологості від 95% відносної вологості форма звичайно додає тільки знову до 5%, зразок зберігає масу, досягнуту в приблизно 0,39% мас. (приблизно 0,012мг). Форма кінці фази адсорбції при кожному кроці зниження D здатна перетворюватися на форму В при зберівідносної вологості до 5%. Форма С здатна переганні приблизно при 84% відносної вологості протворюватися на форму В при зберіганні приблизно тягом приблизно десяти днів. при 84% відносній вологості протягом приблизно Дослідження взаємних перетворень показудесяти днів. ють, що форма D здатна перетворюватися на фоДослідження взаємного перетворення показурму А в системі розчинника ТГФ, на форму Ε в ють, що форма С звичайно перетворюється на системі водних розчинників і на форму С в системі форму А в системі розчинника ТГФ і звичайно перозчинника ацетону. Експерименти по десольваретворюється на форму Ε в системі водних розтації, виконані на формі D, показують, що при начинників. У системі розчинника ацетону форма С є гріванні приблизно при 150°С протягом приблизно найбільш стабільною формою 3-(4-аміно-1-оксоп'яти хвилин форма D звичайно буде перетворю1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Ексватися на форму А. перименти по десольватації, виконані на формі С, На закінчення, форма D являє собою кристапоказують, що при нагріванні приблизно при 150°С лічну тверду речовину, сольватовану як водою, так протягом приблизно п'яти хвилин форма С звиі ацетонітрилом, яка має термограму ДСК, що почайно буде перетворюватися на форму А. казує ендотермічні піки приблизно при 122°С і На закінчення, форма С є кристалічною, напівприблизно при 270°С. Форма D є або слабо гігросольватованою твердою речовиною, яка має терскопічною, або негігроскопічною, але, як правило, мограму ДСК, що показує ендотермічні піки при 15 83504 16 буде перетворюватися на форму В при стресовоТипові термічні характеристики форми F покаму впливі ви щої відносної вологості. зані на Фігурі 27. Типова крива ДСК для форми F Форма Ε має ендотермічний пік приблизно при 269°С, безФорма Ε може бути отримана суспедуванням посередньо перед яким є два менших ендотерміч3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2них піки, що є показником кристалізованої форми іл)піперидин-2,6-діону у воді й повільним упарю3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2ванням 3-(4-аміно-1-оксо-1,3 дигідроізоіндол-2іл)піперидин-2,6-діону. Термограма ДСК не покаіл)піперидин-2,6-діону в системі розчинників зі зує яких-небудь термічних подій перед плавленспіввідношенням 9:1 ацетон:вода. Типова рентгеням, засвідчуючи, що форма є несольватованою нограма XRPD показана на Фігурі 23. Дані харакречовиною. теризуються піками при приблизно 20, 24,5 і 29 Форма G Форма G може бути о тримана суспендуванням градусах 2q. Типові термічні характеристики форми Ε граформ В і Ε в ТГФ. Типова рентгенограма XRPD даної форми, показана на Фігурі 28, характеризуфічно зображені на Фігурі 24. Форма Ε звичайно ється піком, який приблизно дорівнює 23 градусів втрачає приблизно 10,58% летких речовин приблизно до 125°С, що свідчить про те, що форма є 2q. Два інши х піки, унікальні для форми G, видні сольватованою речовиною. Вдруге втрату маси при приблизно 21 і 24,5 градусах 2q. приблизно ще на 1,38% спостерігали при темпераТипові термічні характеристики форми G зотурі приблизно від 125°С до 175°С. Втрата маси бражені графічно на Фігурі 29. Типова крива ДСК вище приблизно 175°С зумовлена розкладанням. для форми G має ендотермічний пік приблизно Експерименти за Карлом Фішером і ТГ-ІЧ підтверпри 248°С, за яким іде невеликий широкий екзотеджують висновок про те, що втрата маси за рахурмічний пік приблизно при 267°С. На термограмі нок летких речовин у формі Ε зумовлена водою. ДСК при більш низьких температурах не видні теТипова крива ДСК для форми Ε має ендотермічні рмічні події, засвідчуючи, що форма є несольватопіки приблизно при 99, 161 і 269°С. На основі спованою речовиною. стережень, зроблених під час експериментів із Форма Н використанням високотемпературної мікроскопії, Форма Η може бути отримана під час зберіендотермічні піки приблизно при 99 і 161°С відногання форми Ε при кімнатній температурі і 0% RH сять до втрати летких речовин. Ендотермічний пік протягом приблизно 7 днів. Типова рентгенограма приблизно при 269°С відносять до плавлення на XRPD показана на Фігурі 30. Картина характеризуоснові високотемпературних експериментів. ється піком при приблизно 15 градусах 20, і двома Типові дані сорбції і десорбції вологи графічно іншими піками при 26 і 31 градусах 2q. зображені на Фігурі 25. Не спостерігається значуТипові термічні характеристики показані на Фіщої зміни маси форми Ε при відносній вологості гурі 31. Форма Η втрачає приблизно 1,67% летких від 5 до 95% у тому випадку, коли отримують рівречовин приблизно до 150°С. Втрату маси при новагу для кожного кроку зміни відносної вологостемпературі приблизно вище 150°С відносять до ті. По мірі того, як зразок висихає при зниженні розкладання. Дані, отримані способом за Карлом відносної вологості від 95% знову до 5%, зразок Фішером, показують, що форма Η звичайно міспродовжує зберігати масу від початку до кінця, так тить біля 1,77% води (приблизно 0,26моль), засвіщо при 5% відносній вологості зразок втрачає дчуючи, що втрата маси, яка спостерігається на тільки приблизно 0,0528%мас. ТГ, є наслідком дегідратації. На термограмі ДСК Дослідження взаємних перетворень показувидно широкий ендотермічний пік приблизно від ють, що форма Ε здатна перетворюватися на фо50°С до 125°С, який відповідає дегідратації форми рму С в системі розчинника ацетону та на форму Н, і гострий ендотермічний пік приблизно при G в системі розчинника ТГФ. У системах водних 269°С, який, імовірно, є наслідком плавлення. розчинників форма Е, мабуть, є найбільш стабільПри суспендуванні у воді або з формою А, або ною формою. Експерименти по десольватації, з формою В, через приблизно 14 днів форма Η виконані на формі Ε, показують, що при нагріванні може перетворюватися на форму Е. При суспенприблизно при 125°С протягом приблизно п'яти дуванні в ТГФ форма Η може перетворюватися на хвилин форма Ε може перетворюватися на форму форму А. При суспендуванні в ацетоні форма Η В. При нагріванні приблизно при 175°С протягом може перетворюватися на форму С. приблизно п'яти хвилин форма В може перетвоНа закінчення, форма Η є кристалічною тверрюватися на форму F. дою речовиною, гідратованою приблизно 0,25 моПри зберіганні протягом певного періоду часу, лями води, яка має термограму ДСК, що показує що становить приблизно 85 днів, у дво х різних широкий ендотермічний пік приблизно від 50°С до стресових умовах температури/відносної вологості 125°С і гострий ендотермічний пік приблизно при (кімнатна температура/0% RH і 40°С/93% RH) фо269°С. рма Ε звичайно не перетворюється на іншу форСпособи застосування і фармацевтичні компому. При зберіганні протягом семи днів при кімнатзиції ній температурі/0% RH форма Ε може Поліморфи згідно з винаходом виявляють фіперетворюватися на нову форму, форму Н. зичні властивості, корисні при виробництві, зберіФорма F ганні або застосуванні лікарських засобів. Всі поФорма F може бути отримана повною дегідраліморфи згідно з винаходом застосовуються як тацією форми Е. Типова рентгенограма XRPD фофармацевтично активні інгредієнти або їх проміжні рми F, показана на Фігурі 26, характеризується продукти. піками при приблизно 19, 19,5 і 25 градусах 2q. 17 83504 18 Даний винахід відноситься до способів ліку150мг/доба або приблизно від 5 до 25мг/доба. В вання і профілактики широкої низки захворювань і інших варіантах поліморф уводять через день у станів з використанням поліморфів 3-(4-аміно-1кількості приблизно від 0,10 до 150мг/доба або оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. приблизно від 5 до 25мг/доба. У кожному зі способів терапевтично або профілакВинахід охоплює фармацевтичні композиції та тично ефективну кількість сполуки вводять пацієнокремі одиничні дозовані форми, які можуть викоту, який потребує такого лікування або профілакристовуватися в способах лікування і профілактитики. Приклади таких захворювань і станів ки, що містять один або декілька поліморфів 3-(4включають, але не обмежуються вказаним, захвоаміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидинрювання, пов'язані з небажаним ангіогенезом, рак 2,6-діону і необов'язково один або декілька ексци(наприклад, солідні пухлини і гематопоетичні пухпієнтів або розріджувачів. Конкретні композиції і лини), запальні захворювання, аутоімунні захводозовані форми описані в різних патентах і заяврювання та імунні хвороби. Приклади злоякісних ках на видачу патентів, включених у даний опис за новоутворень і передракових станів включають допомогою посилання. В одному варіанті одиничстани, описані в [патентах США No. 6281230 і на дозована форма містить поліморф (наприклад, 5635517 Muller et al. та в різних заявках на видачу форму В) у кількості приблизно 5, 10, 25 або 50мг. патенту США Zeldis, включаючи заявки No. Приклади 10/411649, подану 11 квітня 2003 (Treatment of Скринінг поліморфів Myelodisplastic Syndrome); 10/438213, подану 15 Скринінг поліморфів для створення різних травня 2003 (Treatment of Various Types of Cancer); твердих форм 3-(4-аміно-1-оксо-1,310/411656, подану 11 квітня 2003 (Treatment of дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону здійснюMyeloproliferative Diseases)]. Приклади інших завали таким чином. хворювань і розладів, які можна лікувати або заЗважений зразок 3-(4-аміно-1-оксо-1,3побігати з використанням композиції згідно з винадигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону (звичайно ходом, описані в [патентах США No. 6235756 і приблизно 10мг) обробляли аліквотами розчинни6114335 D'Amato та в інших заявках на видачу ка, що тестується. Розчинники були або чистими патенту США Zeldis, включаючи 10/693794, подану для аналізу, або чистими для ВЕРХ. Аліквоти зви23 жовтня 2003 (Treatment of Pain Syndrome) і чайно мали об'єм 200мкл. Між добавками суміш 10/699154, подану 30 жовтня 2003 (Treatment of звичайно струшували або обробляли ультразвуMacular Degeneration)]. Повний зміст кожного з ком. Коли тверді речовини розчинялися, судячи за патентів і заявок на видачу патентів, цитованих у візуальним спостереженням, розраховували оціданому описі, включений у даний опис за допомонювану розчинність. Розчинність оцінювали, вихогою посилання. дячи з указаних експериментів, на основі сумарної Залежно від захворювання, яке піддається лікількості розчинника, що використовується для куванню, і стану суб'єкта, поліморфи, згідно з виотримання розчину. Реальна розчинність могла находом, можна вводити оральним, парентеральбути вищою, ніж розрахована розчинність в реним шляхом (наприклад, внутрішньом'язовою, зультаті використання дуже великих аліквот розвнутрішньочеревинною, внутрішньовенною, ICV, чинника або через повільну швидкість розчинення. інтрацистернальною ін'єкцією або інфузією, підЗразки отримували за допомогою утворення шкірною ін'єкцією або імплантацією), у вигляді розчинів (звичайно приблизно 30мг у 20мл) при спрею для інгаляції, назальним, вагінальним, рекпідвищених температурах, фільтрування і забезтальним, під'язиковим або місцевими шляхами печення можливості упарювання розчину або у введення, і можуть бути приготовлені окремо або відкритій посудині (швидке упарювання в гарячому разом у вигляді відповідних одиничних дозованих вигляді) або в посудині, покритій алюмінієвою фокомпозицій, які містять звичайні нетоксичні фарльгою, яка містить отвори (повільне упарювання в мацевтично допустимі носії, ад'юванти і наповнюгарячому вигляді). вачі, придатні для кожного шляху введення. ОскіТакож проводили експерименти по суспендульки окремі поліморфи мають різну розчинність, ванню. Звичайно приблизно 25мг твердої речовистабільність та інші властивості, оптимальний пони вміщували або в 3, або в 5мл розчинника. Потім ліморф, що використовується в способах лікуванзразки поміщали в обертові змішувачі або при теня, може залежати від шляху введення. Напримпературі навколишнього середовища, або при клад, форми, добре розчинні у водних 40°С на 4-10 днів. розчинниках, переважно використовують для Кристалізацію здійснювали, використовуючи отримання рідких дозованих форм, тоді як форми, різні способи охолоджування. Тверду речовину які мають більш високу термічну стабільність, морозчиняли в розчиннику при підвищеній темперажуть бути переважними у виробництві твердих турі (наприклад, приблизно 60°С), швидко фільтдозованих форм (наприклад, таблеток і капсул). рували і давали можливість вихолонути до кімнатХоч фізичні властивості поліморфів у деяких ної температури. Після кімнатної температури випадках можуть впливати на їх біодоступність, зразки, які не кристалізувалися, переносили в хокількості поліморфів, які є терапевтично або пролодильник. Тверді речовини добували фільтруфілактично ефективними при лікуванні різних заванням або декантуванням і давали можливість хворювань і станів, легко можуть бути визначені висохти на повітрі. Ударне охолоджування здійсфа хівцями в галузі фармації або медицини. У денювали розчиненням твердої речовини в розчиняких варіантах згідно з винаходом поліморф увонику при підвищеній температурі (наприклад, придять орально й у вигляді однієї або поділених доблизно 45-65°С) з подальшим охолоджуванням на бових доз у кількості приблизно від 0,10 до бані з сумішшю сухий лід/ацетон. 19 83504 20 Дослідження гігроскопічності здійснювали, ТГА, KF і ВЕРХ підтвердили, що виділена речовивміщуючи порції кожного поліморфа в камеру з на являла собою поліморф Е. відносною вогкістю 84% приблизно на один тижУ попередньому дослідженні показано, що педень. ремішування суспензії суміші поліморфів 3-(4Дослідження десольватації здійснювали нагріаміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидинванням кожного поліморфа в печі при 70°С протя2,6-діону з водою при високій температурі (75°С) гом приблизно одного тижня. протягом тривалого періоду часу перетворювало Дослідження взаємних перетворень здійснюдану суміш поліморфів виключно на форму В. Ідевали, отримуючи суспензії, які містять дві форми в нтіфікували декілька конкретних параметрів, насиченому розчиннику. Суспензії струшували включаючи температуру, об'єм розчинника і парапротягом приблизно 7-20 днів при температурі метри сушіння (температуру й вакуум). Аналізи навколишнього середовища. Нерозчинні тверді XRPD, ДСК, ТГА, KF і ВЕРХ використовували для речовини добували фільтруванням та аналізувахарактеристики всіх партій. Після завершення роли, використовуючи XRPD. боти з оптимізації збільшували масштаб оптимізоОтримання поліморфних форм ваного способу до 100-200г у трьох партіях АРІ. Вісім твердих форм 3-(4-аміно-1-оксо-1,3Дослідження сушіння здійснювали при 20°С, 30°С і дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону отримува40°С, і 65°С в умовах вакууму 150мм рт. ст. Рели як описано нижче. зультати показані в таблицях 1-5. Форму А отримували кристалізацією з різних Досліджували періоди охолоджування і зберіневодних розчинників, включаючи 1-бутанол, бугання суспензії 3-(4-аміно-1-оксо-1,3тилацетат, етанол, етилацетат, метанол, метилДигідроізоіндол-2-ілу)піперидин-2,6-діону. Експеетилкетон і тетрапдрофуран. Форму В також отририментальні лабораторні дані свідчать, що спочамували кристалізацією з розчинників гексану, тку, мабуть, утворюється поліморф В і при кімнаттолуолу й води. Форму С отримували внаслідок ній температурі з часом встановлюється рівновага упарювання, суспендування і повільного охолоз поліморфом Е, отже, утворюється суміш поліджування в системах розчинника ацетону. Форму морфів В і Е. Отриманий результат свідчить про D отримували внаслідок упарювання в системі той факт, що поліморф В, мабуть, є кінетичним розчинника ацетонітрилу. Форму Ε отримували продуктом, і що тривалий час обробки сприяє песуспендуванням 3-(4-аміно-1-оксо-1,3ретворенню речовини на поліморф Е, приводячи дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону у воді. до суміші поліморфів В і Е. Форму F отримували повною десольватацією фоРозробляли лабораторний спосіб отримання рми Е. Виявлено, що дана форма є несольватовавиключно тільки поліморфа В 3-(4-аміно-1-оксоною кристалічною речовиною, яка плавиться при1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. Споблизно при 269°С. Форму G отримувати сіб полягає в перемішуванні суспензії в 10 об'ємах суспендуванням форм В і Ε в ТГФ. Форму Η отриводи при ~75°С протягом 6-24 годин. Ідентифікомували стресовим впливом на форму Ε кімнатною вані наступні переважні параметри способу: температурою і 0% RH протягом 7 днів. 1. Висока температура суспензії 70-75°С. Синтез поліморфів В i Ε 2. Фільтрування продукту 3-(4-аміно-1-оксоФорма В є бажаним поліморфом для активно1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону при го фармацевтичного інгредієнта (АРІ) 3-(4-аміно-165-75°С. оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону. 3. Сушіння у вакуумі при 60-70°С переважне Дану форму використовували для приготування для ефективного видалення незв'язаної води з АРІ в лікарському продукті для клінічних дослівологого осаду 3-(4-аміно-1-оксо-1,3джень. Отримували три партії у вигляді сумішей дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону на фільтполіморфів у немікронізованому АРІ 3-(4-аміно-1рі. оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-ілу)піперидин-2,6-діону. 4. Стадія фільтрування 3-(4-аміно-1-оксо-1,3Проводили дослідну роботу, щоб визначити дигідроізоіндол-2-іл)піперидин-2,6-діону може бути спосіб, який дозволив би створювати поліморф В критичною за тривалістю операцією. Переважне із даної суміші поліморфів і міг би застосовуватися застосування ефективного обладнання для роздідля суворого контролю поліморфів при оцінці яколення твердої речовини і рідини. сті партій і при майбутньому виробництві АРІ 3-(45. Періоди зберігання вологого осаду 3-(4аміно-1-оксо-1,3-Дигідроізоіндол-2-іл)піперидинаміно-1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)піперидин2,6-діону. Характеристику поліморфних форм, 2,6-діону на фільтрі при KF вище 5% можуть виотримуваних у ході роботи, здійснювали за допокликати кінетичні зсуви рівноваги від поліморфа В могою XRPD, ДСК, ТГ А і KF. до суміші поліморфів Ε і В. Також розробляли спосіб великомасштабного Сушіння до KF