Похідні феноксіоцтової кислоти

1. Застосування сполуки формули (І) або її приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичефармацевтично прийнятної солі або сольвату у не гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n (n виготовленні медикаменту для лікування респіраторних захворювань: дорівнює 0, 1 або 2), NR8, і яке саме, як варіант, HO O заміщене галогеном або С1-3алкілом; R6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрогену або С1-С6алкіл; R1 O R8 - гідроген, С1-4алкіл, -СОС1-4алкіл, СО2С1-4алкіл, R2 SO2R6 або СОNR6С1-4алкіл; W R9 репрезентує арил, гетероарил, С3-С7 циклоалZ Y кіл або С1-6алкіл, причому останні 2 групи можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, С3X С7циклоалкілу, арилу, гетероарилу, OR6 і NR6R7, , S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2), CONR6NR7, де: 15 1 2 NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7; W є О, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2), NR , CR OR 1 2 R10 і R11 незалежно репрезентують арил або гетеабо CR R ; роарил, гідроген, С3-С7циклоалкіл або С1-6алкіл, X - галоген, ціано або С1-2алкіл, як варіант, заміпричому останні 2 групи, як варіант, заміщені одщений одним або більше атомами галогену; ним або більше замісниками, незалежно вибраниY - гідроген, галоген, CN, нітро, SO2R3, OR4, SR4, ми з галогену, С3-С7циклоалкілу, арилу, гетероSOR3, SO2NR4R5, CONR4R5, NR4R5, NR6SO2R3, 6 6 6 3 арилу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або NR CO2R , NR COR С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7; С3-С7циклоалкіл або С1-6алкіл, причому останні 4 або групи, як варіант, заміщені одним або більше заміR10 і R11 разом з атомом нітрогену, до якого вони сниками, незалежно вибраними з галогену, OR6 і приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичеNR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2); не гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить Z - арил або гетероарил, як варіант, заміщений один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n (n одним або більше замісниками, незалежно вибрадорівнює 0, 1 або 2), NR8, і яке саме, як варіант, ними з гідрогену, галогену, CN, OH, SH, нітро, 6 9 9 9 9 10 11 заміщене галогеном або С1-С3алкілом, CO2R , SO2R , OR , SR , SOR , SO2NR R , R12 репрезентує атом гідрогену або С1-6алкіл, який CONR10R11, NR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, 6 6 9 9 9 може бути заміщений одним або більше атомами NR CO2R , NHCOR , NR COR , арилу, гетероаригалогену, і лу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С3-С7циклоалкілу R15 репрезентує атом гідрогену, С1-6алкіл, SO2R6 або С1-6алкілу, причому останні 4 групи, як варіант, або COR6. заміщені одним або більше замісниками, незалеж2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що но вибраними з галогену, С3-С7циклоалкілу, OR6, W є О, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2), CR1R2 aбo NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR15, де R15 є гідрогеном або метилом. NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7. 1 2 3. Застосування за п. 1 або п. 2, яке відрізняється R і R незалежно репрезентують атом гідрогену, тим, що R1 і R2 є незалежно гідрогеном або С1галоген, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С33алкілом. С7циклоалкіл або С1-6алкільну групу, причому 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізостанні 4 групи, як варіант, заміщені одним або няється тим, що Y є гідрогеном, галогеном або С1більше замісниками, незалежно вибраними з гало6алкілом. гену, С3-С7циклоалкілу, NR6R7, OR6, S(O)nR6 (n 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відріздорівнює 0, 1 або 2); няється тим, що Z є фенілом, піридилом або піабо римідилом, кожний з яких, як варіант, заміщений R1 і R2 разом можуть утворювати 3-8-членне кільгалогеном, CN, SO2R9, OR9, SR9, SOR9 це, яке, як варіант, містить один або більше ато6 SO2NR10R11, CONR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, мів, вибраних з О, S, NR , і яке саме, як варіант, NHCOR9, NR9COR9. заміщене одним або більше С1-С3алкілами або 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізгалогенами; няється тим, що Z є фенілом, як варіант, заміщеR3 репрезентує С3-С7циклоалкіл або С1-6алкіл, коним галогеном, CN, SO2R9, OR9, SR9, SOR9 жний з яких може бути, як варіант, заміщений одSO2NR10R11, CONR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, ним або більше замісниками, незалежно вибрани6 6 7 NHCOR9, NR9COR9. ми з галогену, С3-С7циклоалкілу, OR і NR R , 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відрізS(O)nR6 (n дорівнює 0 ,1 або 2), CONR6R7, няється тим, що сполука формули (І) вибрана з NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7; таких сполук: R4 і R5 незалежно репрезентують гідроген, С3[4-хлор-2-[[4С7циклоалкіл або С1-6алкіл, причому останні 2 гру(етилсульфоніл)феніл]тіо]феноксі]оцтова кислота, пи, як варіант, заміщені одним або більше заміс[4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2никами, незалежно вибраними з галогену, С3метилфеніл]тіо]феноксі]оцтова кислота, С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 6 7 6 7 6 7 [2-[[4-(етилсульфоніл)феніл](гідрокси)метил]-41 або 2), CONR R , NR COR , SO2NR R і (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота NR6SO2R7; 5 86773 6 [2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-4{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4,5(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, дифлуорфеноксі}оцтова кислота, [4-хлор-2-[42-{4-хлор-2-[2-хлор-4(етилсульфоніл)фенокси]феноксі]оцтова кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-2[4-хлор-2-[[4метилпропанова кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно]феноксі]оцтова кис(4-хлор-2-{[2-хлор-4лота, (етилсульфоніл)феніл]аміно}феноксі)оцтова кис(4-хлор-2-{[2-хлор-4лота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кисло(4-хлор-2-{[2-хлор-4та, (метилсульфоніл)феніл]аміно}феноксі)оцтова кис(4-хлор-2-{[2-хлор-4лота, (етилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кислота, [2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4(4-хлор-2-{[4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кисло(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4та, (трифлуорметил)фенокси]пропанова кислота, {4-хлор-2-[(5-хлорпіридин-2-іл)тіо]феноксі}оцтова [2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, {4-хлор-2-[(2-хлор-4-ціанофеніл)тіо]феноксі}оцтова (2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4кислота, (трифлуорметил)фенокси]пропанова кислота, (4-хлор-2-{[2[2-({4-[(диметиламіно)сульфоніл]феніл}тіо)-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кисло(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, та, [2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(4-хлор-2-{[4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]сульфініл}феноксі)оцтова [2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-4кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (4-хлор-2-{[42-[2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}феноксі)оцтова (трифлуорметил)фенокси]бутанова кислота, кислота, [2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4[4-хлор-2-({4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, [(метиламіно)карбоніл]феніл}тіо)феноксі]оцтова (2S)-2-[2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4кислота, (трифлуорметил)-фенокси]пропанова кислота, (2S)-2-(4-хлор-2-{[4{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова флуорфеноксі}оцтова кислота, кислота, {2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-4(2R)-2-(4-хлор-2-{[4флуорфеноксі}оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова 2-{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4кислота, флуорфенокси}-2-метилпропанова кислота, (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова флуорфеноксі)оцтова кислота, кислота, (2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4флуорфеноксі)оцтова кислота, (етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова кис2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4лота, флуорфенокси)-2-метилпропанова кислота, 2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4[4-хлор-2-(3-ціанобензил)феноксі]оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-2(2-{2-хлор-4-[(етилсульфоніл)аміно]фенокси}-4метилпропанова кислота, флуорфеноксі)оцтова кислота, {4-хлор-2-[4(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)пропанова та, кислота, {4-хлор-2-[2-хлор-42-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2та, метилпропанова кислота, {4-хлор-2-[2-хлор-4(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(етилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)пропанова (2S)-2-{4-хлор-2-[4кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова 2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4метилпропанова кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова [4-хлор-2-(піримідин-5-ілокси)феноксі]оцтова кискислота, лота, (2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4[4-хлор-2-(хінолін-3-ілокси)феноксі]оцтова кислота, (етилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова кис(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4лота, флуорфеноксі)оцтова кислота, {4,5-дихлр-2-[2-хлор-4(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло4-флуорфенокси)пропанова кислота, та, 7 86773 8 {4-хлор-2-[[2-хлор-4коли X - хлор, Y - 3-метил, R1 і R2 є обидві гідроге(метилсульфоном і W є СН2, то Z не є фенілом. ніл)феніл](метил)аміно]феноксі}оцтова кислота, 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що W є {4-хлор-2-[[2-хлор-4О або NH. (метилсульфо10. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що W ніл)феніл](етил)аміно]феноксі}оцтова кислота, є О. (2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-411. Сполука за будь-яким з пп. 8-10, яка відрізняфлуорфеноксі)оцтова кислота, ється тим, що R1 і R2 є незалежно гідрогеном або {2-[2-хлор-4метилом. (метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло12. Сполука за будь-яким з пп. 8-11, яка відрізнята, ється тим, що X є флуором або хлором. {4-хлор-2-[4-(метилсульфоніл)-313. Сполука за будь-яким з пп. 8-12, яка відрізня(трифлуорметил)фенокси]феноксі}оцтова кислота, ється тим, що Y є гідрогеном. [4-хлор-2-(хінолін-8-ілтіо)феноксі]оцтова кислота, 14. Сполука за будь-яким з пп. 8-13, яка відрізня(2S)-2-[4-хлор-2-(4ється тим, що Z є фенілом, заміщеним у 4-й позинітрофенокси)фенокси]пропанова кислота, ції замісником вибраним з SO2R9, SO2NR10R11, (2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}NHSO2R9 або NR9SO2R9, де R9 є метилом або 4-флуорфенокси)пропанова кислота, етилом, і заміщеним у 2-й або 3-й позиції замісни2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4ком, вибраним з флуору, хлору або С1-3алкілу, як флуорфенокси)-2-метилпропанова кислота, варіант, заміщеного одним або більше атомами [2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4галогену. (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, 15. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що [2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4вибрана з таких сполук: (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота [4-хлор-2-[[4і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. (етилсульфоніл)феніл]тіо]феноксі]оцтова кислота, [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-28. Сполука формули (ІА) або її фармацевтично метилфеніл]тіо]феноксі]оцтова кислота, прийнятні солі або сольвати: HO O [4-хлор-2-[4(етилсульфоніл)фенокси]феноксі]оцтова кислота, [4-хлор-2-[[4R1 O (метилсульфоніл)феніл]аміно]феноксі]оцтова кисR2 лота, W (4-хлор-2-{[2-хлор-4Z Y (метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кислота, (4-хлор-2-{[2-хлор-4X (етилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кислота, , (ІА) (4-хлор-2-{[4де (метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кислоW - О, S, СН2, NH або NMe; та, X - галоген або С1-6алкіл, який може бути заміще{4-хлор-2-[(5-хлорпіридин-2-іл)тіо]феноксі}оцтова ний одним або більше атомами галогену; кислота, Y - гідроген, галоген або С1-6алкіл; {4-хлор-2-[(2-хлор-4-ціанофеніл)тіо]феноксі}оцтова Z - феніл, піридил або піримідил, кожний з яких, як кислота, варіант, заміщений одним або більше замісника(4-хлор-2-{[2ми, незалежно вибраними з галогену, CN, С1(метилсульфоніл)феніл]тіо}феноксі)оцтова кислоалкілу, як варіант, заміщеного одним або більше 3 та, атомами галогену, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, 10 11 10 11 9 9 9 (4-хлор-2-{[4SO2NR R , CONR R , NHSO2R , NR SO2R , (метилсульфоніл)феніл]сульфініл}феноксі)оцтова NHCOR9 NR9СOR9; кислота, R1 і R2 незалежно репрезентують гідроген або С1(4-хлор-2-{[4алкіл; 6 (метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}феноксі)оцтова R6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрогену кислота, або С1-6алкіл; [4-хлор-2-({4R8 - гідроген, С1-4алкіл, -СОС1-С4алкіл, СО2С1[(метиламіно)карбоніл]феніл}тіо)феноксі]оцтова С4алкіл, SO2R6 або CONR6C1-C4алкіл; кислота, R9 - С1-6алкіл, як варіант, заміщений галогеном, і (2S)-2-(4-хлор-2-{[4R10 і R11 незалежно репрезентують гідроген або С1(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова 6алкіл, кислота, за умови, що сполуки: (2R)-2-(4-хлор-2-{[42-[4-метил-2-(бензил)феноксі]оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова 2-[4-хлор-2-(бензил)фенокси]пропанова кислота, кислота, 2-[4-бром-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропанова (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4кислота і (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова 2-[4-хлор-2-(4-хлорфенокси)фенокси]пропанова кислота, кислота виключені; 9 86773 10 (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4(етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)пропанова кисфлуорфеноксі)оцтова кислота, лота, 2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-42-(4-хлор-2-{[2-хлор-4флуорфенокси)-2-метилпропанова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-2(2-{2-хлор-4-[(етилсульфоніл)аміно]фенокси}-4метилпропанова кислота, флуорфеноксі)оцтова кислота, {4-хлор-2-[4(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)пропанова та, кислота, {4-хлор-2-[2-хлор-42-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2та, метилпропанова кислота, {4-хлор-2-[2-хлор-4(2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(етилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)пропанова (2S)-2-{4-хлор-2-[4кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова 2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4метилпропанова кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова [4-хлор-2-(піримідин-5-ілокси)феноксі]оцтова кискислота, лота, (2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4[4-хлор-2-(хінолін-3-ілокси)феноксі]оцтова кислота, (етилсульфоніл)фенокси]фенокси}пропанова кис(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4лота, флуорфеноксі)оцтова кислота, {4,5-дихлор-2-[2-хлор-4(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}(метилсульфоніл)фенокси]феноксі}оцтова кисло4-флуорфенокси)пропанова кислота, та, {4-хлор-2-[[2-хлор-4{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4,5(метилсульфодифлуорфеноксі}оцтова кислота, ніл)феніл](метил)аміно]феноксі}оцтова кислота, 2-{4-хлор-2-[2-хлор-4{4-хлор-2-[[2-хлор-4(метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-2(метилсульфометилпропанова кислота, ніл)феніл](етил)аміно]феноксі}оцтова кислота, (4-хлор-2-{[2-хлор-4(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4(етилсульфоніл)феніл]аміно}феноксі)оцтова кисфлуорфеноксі)оцтова кислота, лота, {4-хлор-2-[4-(метилсульфоніл)-3(4-хлор-2-{[2-хлор-4(трифлуорметил)фенокси]феноксі}оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]аміно}феноксі)оцтова кис[4-хлор-2-(хінолін-8-ілтіо)феноксі]оцтова кислота, лота, (2S)-2-[4-хлор-2-(4[2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4нітрофенокси)фенокси]пропанова кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-44-флуорфенокси)пропанова кислота, (трифлуорметил)фенокси]пропанова кислота, 2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4[2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4флуорфенокси)-2-метилпропанова кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, [2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4(2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (трифлуорметил)фенокси]пропанова кислота, [2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4[2-({4-[(диметиламіно)сульфоніл]феніл}тіо)-4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, [2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-4[2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, [4-хлор-2-(3-ціанобензил)феноксі]оцтова кислота [2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-4і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. (трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, 16. Сполука формули (ІА) за будь-яким з пп. 8-15, 2-[2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4призначена для застосування у терапії. (трифлуорметил)фенокси]бутанова кислота, 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполу[2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4ку формули (ІА) за будь-яким з пп. 8-15 або її фа(трифлуорметил)феноксі]оцтова кислота, рмацевтично прийнятну сіль у комбінації з фарма(2S)-2-[2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4цевтично прийнятними носіями або (трифлуорметил)фенокси]пропанова кислота, розріджувачами. {2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-418. Застосування сполуки формули (ІА) або її фафлуорфеноксі}оцтова кислота, рмацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 8{2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-415 у виготовленні медикаменту для лікування хвофлуорфеноксі}оцтова кислота, роб, при яких сприятливою є модуляція активності 2-{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4рецептора CRTh2. флуорфенокси}-2-метилпропанова кислота, 19. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, (2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4що хворобою є астма або риніт. флуорфеноксі)оцтова кислота, 20. Спосіб одержання сполуки формули (І), при якому здійснюють: 11 86773 12 взаємодію сполуки формули (V) із сполукою форі, як варіант, після цього у будь-якому порядку: мули (VІІ): - видалення будь-якої захисної групи, - гідролізування естерної групи R13 до відповідної O O R13 кислоти, - окислення сульфідів до сульфоксидів або сильR1 O фонів, R2 - утворення фармацевтично прийнятної солі. V 21. Сполука формули (VII) за п. 20, яка відрізняH Y ється тим, що вибрана з таких сполук: 2-(4-хлор-2-гідроксифенокси)-2-метилпропанова кислота, X (4-флуор-2-гідроксифеноксі)оцтова кислота, Z-L1, (V) , (VII) 2-(4-флуор-2-гідроксифенокси)-2-метилпропанова де X, Y і Z ідентичні визначеним у формулі (І) або кислота, є захищеними їх похідними, V є S, NR6 або О, R13 є 1 (2S)-2-(4-хлор-2-гідроксифенокси)пропанова кисН або С1-10алкільною групою, а L є йодидом, бролота. мідом, хлоридом, флуоридом або активованим спиртом, Винахід стосується заміщених феноксиоцтових кислот як корисних фармацевтичних сполук для лікування респіраторних розладів, фармацевтичних композицій, що містять їх, і способів їх приготування. В ЕРА 1 170 594 описано методи ідентифікації сполук, корисних у лікуванні хворобливих станів, опосередкованих простагландином D2, лігандом для самотнього рецептора CRTH2. У GB 1356834 описано ряд сполук з антизапальною, аналгезичною і жарознижуючою активністю. Було виявлено, що деякі феноксиоцтові кислоти є активними на рецепторі CRTH2 і тому можуть бути потенційно корисними при лікуванні різних респіраторних хвороб, включаючи астму і COPD. Згідно з першим аспектом, винахід стосується способу лікування людських хвороб або станів, в яких є сприятливою модуляція активності рецептора CRTh2, який включає введення пацієнту сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату: (I) де: W – O, S(O)n (n дорівнює 0,1 або 2), NR15, CR1OR2 або CR1R2; X - гідроген, галоген, ціано, нітро, S(O)nR6, OR12 або С1-6алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену; Y вибрана з гідрогену, галогену, CN, нітро, SO2R3, 4 OR , SR4, SOR3, SO2NR4R5, CONR4R5, NR4R5, NR6SO2R3, NR6CO2R6, NR6COR3, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С3С7циклоалкілу або C1-6алкілу, причому останні 4 групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2); Z - арил або гетероарил, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гідрогену, галогену, CN, ОН, SH, нітро, CO2R6, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2R6, NHCOR9, NR9COR9, арилу, гетероарилу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С3С7циклоалкілу або С1-6алкілу, причому останні 4 групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сз-С7циклоалкілу, OR6, NR8R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7. R1 і R2 незалежно репрезентують атом гідрогену, галоген, С2-С6алкеніл, C2-С6алкініл, Сз-С7циклоалкіл або С16алкільну групу, причому останні 4 групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, C3-С7циклоалкілу, NR6R7, OR6, S(O)nR6 (n дорівнює 0,1 або 2); або R1 і R2 разом можуть утворювати 3-8-членне кільце, яке, як варіант, містить один або більше атомів, вибраних з О, S, NR6, і саме, як варіант, заміщене одним або більше С1-С3алкілами або галогенами; R3 репрезентує С3-С7циклоалкіл або С1-6алкіл, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, C3-С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0 ,1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7; R4 і R5 незалежно репрезентують гідроген, C3C7циклоалкіл або С1-6алкіл, причому останні 2 групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, С3-С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (п дорівнює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7; або R4 і R5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n (п дорівнює 0, 1 або 2), NR8, і саме, як варіант, заміщене галогеном або С1-3алкілом; R6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрогену або С1-С6алкіл; R8 - гідроген, C1-4алкіл, -СОС1-C4алкіл, СО2С1C4алкіл, SO2R6 або CONR6C1-C4алкіл; R9 репрезентує арил, гетероарил, C3-C7 циклоалкіл або С1-6алкіл, причому останні 2 групи можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, С3-С7циклоалкілу, арилу, 13 86773 14 гетероарилу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або 2), ром або трифлуорметилом. Найкраще, коли X є флуоCONR5R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR5SO2R7; ром або хлором. R10 і R11 незалежно репрезентують арил або гетероБажаним є варіант, коли Y є гідрогеном, галогеном, арил, гідроген, С3-С7циклоалкіл або С1-6алкіл, причому зокрема, флуором і хлором або C1-6алкілом, наприклад, останні 2 групи, як варіант, заміщені одним або більше метилом. замісниками, незалежно вибраними з галогену, С3Більш бажано, коли Y є гідрогеном або галогеном, С7циклоалкілу, арилу, гетероарилу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 зокрема флуором і хлором. Найкраще, коли Y є гідроге(n дорівнює 0,1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і ном. NR6SO2R7; Бажаним є варіант, коли Z - феніл, піридил або піриабо мідил, як варіант, заміщені, як визначено вище; більше R10 і R11 разом з атомом нітрогену, до якого вони бажаним є варіант, коли Z - феніл, як варіант, заміщений, приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичене геяк зазначено вище. тероциклічне кільце, яке, як варіант, містить один або Бажані замісники для всіх груп Z включають зазнабільше атомів, вибраних з О, S(O)n (n дорівнює 0,1 або 2), чені вище замісники, зокрема галоген, CN, С1-3алкіл, як NR8, і саме, як варіант, заміщене галогеном або С1варіант, заміщені одним або більше атомами галогену, С3алкілом, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, R12 репрезентує атом гідрогену або С1-6алкіл, який NHSO2R9, NR9SO2R9, NHCOR9 або NR9COR9. Бажаним є може бути заміщений одним або більше атомами галоваріант, коли R9 - метил або етил. гену, і Більше бажані замісники для всіх груп Z включають R15 репрезентує атом гідрогену, C1-С6алкіл, SO2R6 галоген, зокрема флуор і хлор, C1-Залкіл, як варіант, заабо COR6. Приклади арилу включають феніл і нафтил. міщений одним або більше атомами галогену, SO2R9, Гетероарил визначають як 5-7-членне ароматичне SO2NR10R11, NHSO2R9 або NR9SO2R9. кільце, або він може бути 6,6- або 6,5-злитим біциклічним Бажаним є варіант, коли Z є фенілом, заміщеним кільцем, які, як варіант, містять один або більше гетероодним або двома замісниками, бажано, у 4-й позиції, атомів, вибраних з N, S і О. Приклади включають піривибраними з SO2R9, SO2NR10R11, NHSO2R9 або дин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран, NR9SO2R9. Бажаним є варіант, коли R9 є метилом або ізоксазол, пірол, ізотіазол і азулен, нафтил, інден, хінолін, етилом. Бажаним є варіант, коли R10 і R11 є обидві меізохінолін, індол, індолізин, бензо[b]фуран, бентилом. зо[b]тіофен, 1Н-індазол, бензімідазол, бензотіазол, бенБажаним є варіант, коли Z є фенілом, заміщеним зоксазол, пурин, 4Н-хінолізин, цинолін, фталазин, хіназодвома замісниками, бажано, у 4-й позиції, вибраними з лон, хіноксалін, 1,8-нафтиридин, птіеридин і хінолон. SO2R9, SO2NMe2, NHSO2R9 або NR9SO2R9, де R9 - метил Арильні або гетероарильні групи можуть бути, як ваабо етил, а замісник у 2-й або 3-й позиції вибраний з ріант, заміщені одним або більше замісниками, незалежфлуору, хлору або С1-3алкілу, як варіант, заміщеного но вибраними з гідрогену, галогену, CN1 ОН, SH, нітро, одним або більше атомами галогену. CO2R6, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, Бажаним є варіант, коли R1 і R2 є незалежно гідроге10 11 9 9 9 6 6 9 NR R , NHSO2R , NR SO2R , NR CO2R , NHCOR , ном або С1-3алкілом. NR9COR9, арилу, гетероарилу, C2-C6алкенілу, C2Більше бажано, R1 і R2 є незалежно гідрогеном або C6алкінілу, С3-С7циклоалкілу або С1-6алкілу, причому метилом. останні 4 групи, як варіант, заміщені одним або більше Бажаним є варіант, коли R1 є алкілом, a R2 є гідрогезамісниками, незалежно вибраними з галогену, Сзном у кислотному ланцюгу, бажано, S-ізомері. С7циклоалкілу, OR6, NR6R7, S(O)nR6 (n дорівнює 0, 1 або Бажані сполуки формули (І) включають, зазначені 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7. Заміснитут сполуки, як у формі вільної основи, так і у формі факи можуть знаходитись у будь-якій придатній позиції на рмацевтично прийнятних солей і сольватів. арильному і гетероарильному кільці, включаючи атоми В іншому аспекті винахід включає підмножину спонітрогену. лук формули (І), тобто сполуки формули (IA) або їх фарУ даному описі, якщо не вказано інше, алкільна або мацевтично прийнятні солі або сольвати: алкенільна група, або алкільний або алкенільний компонент у групі замісника можуть бути лінійними або розгалуженими. Гетероциклічне кільце, визначене для R4, R5 і R10 і 11 R , є насиченим гетероциклом, приклади включають морфолін, ацетидин, піролідин, піперидин і піперазин. Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) і їх суміші, включаючи рацемати. Винахід включає також таутомери і їх суміші. Бажаним є варіант, коли W є О, S(O)n (n дорівнює 0,1 (IA) або 2), CR1R2 або NR15, де R15 є пдрогеном або метилом. де: Більш бажаним є варіант, коли W є О, CH2 або NR15, W - О, CH2, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2) або NR15, 15 де R є гідрогеном або метилом. Краще, коли W є О, де R15 - гідроген або метил; X - галоген або С1-3алкіл, CH2 або NH, найкраще, коли W є O. який може бути заміщений одним або більше атомами Бажаним є варіант, коли X є галогеном, зокрема, галогену; флуором і хлором, або С1-2алкілом, як варіант, заміщеY - гідроген, галоген або С1-6алкіл; ним одним або більше атомами галогену, наприклад, Z - феніл, піридил або піримідил, кожний з яких, як CF3. варіант, заміщений одним або більше замісниками, неБільше бажаним є варіант, коли X є флуором, хлозалежно вибраними з галогену, CN, С1-3алкілу, як варіант, 15 86773 16 заміщеного одним або більше атомами галогену, SO2R9, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)оцтова кислота, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, NHSO2R9, {4-хлор-2-[(5-хлорпіридин-2-іл)тіо]фенокси}-оцтова NR9SO2R9, NHCOR9 NR9COR9; кислота; R1 і R2 незалежно репрезентують гідроген або С1{4-хлор-2-[(2-хлор-4-ціанофеніл)тіо]фенокси}-оцтова кислота, 6алкіл; R6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрогену або (4-хлор-2-{[2С1-6алкіл; (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)оцтова кислота, R8 - гідроген, C1-4алкіл, -СОС1-С4алкіл, CO2C1(4-хлор-2-{[4C4алкіл, SO2R6 або CONR6C1-C4алкіл; (метилсульфоніл)феніл]сульфініл}фенокси)-оцтова кисR9 – С1-6алкіл, як варіант, заміщений галогеном, і лота, R10 і R11 незалежно репрезентують гідроген або С1(4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}фенокси)-оцтова 6алкіл, за умови, що: -сполуки-2-[4-метил-2-(бензил)сренокси]-оцтова кискислота, лота, 2-[4-хлор-2-(бензил)фенокси]-пропанопова кислота, [4-хлор-2-({42-[4-бром-2-(4-хлорфенокси)фенокси]-пропанопова кис[(метиламіно)карбоніл]феніл}тіо)фенокси]-оцтова кислолота і 2-[4-хлор-2-(4-хлорфенокси)фенокси]-пропанопова та, кислота виключені; (2S)-2-(4-хлор-2-{[4- коли X - флуор і W є S, то Z не є 5-флуор-2(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота, гідроксифенілом, (2R)-2-(4-хлор-2-{[4- коли X - хлор, Y - 3-метил, R1 і R2 є обидві гідроге(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота, ном і W є CH2, то Z не є фенілом. Бажаним є варіант, (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4коли W є O, CH2, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2) або NR15, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота, де R15 є гідрогеном або метилом, або якщо W є О, S, (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4CH2, NH або NMe1 більше бажано, W є O, CH2 або NH, (етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота, навіть більш бажаним є варіант, коли W є O або NH, най2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4краще, коли W є O. (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-2-метил-пропанова Бажаним є варіант, коли R1 і R2 є незалежно гідрогекислота, ном або метилом. Більш бажаним є варіант, коли R1 і R2 {4-хлор-2-[4-(метилсульфоніл)фенокси]фенокси}є обидві гідрогеном або одна є гідрогеном, а інша метилоцтова кислота, ом. {4-хлор-2-[2-хлор-4Бажаним є варіант, коли X є галогеном, зокрема, (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-оцтова кислота, флуором і хлором, або С1-2алкілом, як варіант, заміще{4-хлор-2-[2-хлор-4ним одним або більше атомами галогену, наприклад, (етилсульфоніл)фенокси]фенокси}-оцтова кислота, CF3. (2S)-2-{4-хлор-2-[4Більше бажаним є варіант, коли X є флуором, хло(метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-пропанова кислота, ром або трифлуорметилом. Найкраще, коли X є флуо(2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4ром або хлором. (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-пропанова кислота, Бажаним є варіант, коли Y є гідрогеном, галогеном, (2S)-2-{4-хлор-2-[2-хлор-4зокрема, флуором і хлором або C1-6алкілом, наприклад, (етилсульфоніл)фенокси]фенокси}-пропанова кислота, метилом. {4,5-дихлор-2-[2-хлор-4Більше бажаним є варіант, коли Y є гідрогеном або (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-оцтова кислота, галогеном, зокрема, флуором і хлором. Найкраще, коли {2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4,5Y - гідроген. дифлуорфенокси}-оцтова кислота, Бажаним є варіант, коли Z є фенілом, заміщеним 2-{4-хлор-2-[2-хлор-4двома замісниками, бажано, у 4-й позиції, вибраними з (метилсульфоніл)фенокси]фенокси}-2-метилпропанова SO2R9, SO2NR10R11, NHSO2R9 або NR9SO2R9, а замісник кислота, у 2-й або 3-й позиції вибраний з флуору, хлору або С1(4-хлор-2-{[2-хлор-4(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-оцтова кислота, 3алкілу, як варіант, заміщеного одним або більше атомами галогену. Бажаним є варіант, коли R9 є метилом або (4-хлор-2-{[2-хлор-4етилом. Бажаним є варіант, коли R10 і R11 є обидві ме(метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-оцтова кислота, тилом. [2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4Бажані сполуки формули (IA) включають такі сполу(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, ки: (2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4[4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]фенокси](трифлуорметил)-фенокси]-пропанова кислота, оцтова кислота, [2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4[4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, метилфеніл]тіо]фенокси]-оцтова кислота, (2S)-2-[2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4[4-хлор-2-[4-(етилсульфоніл)фенокси]фенокси](трифлуорметил)фенокси]-пропанова кислота, оцтова кислота, [2-({4-[(диметиламіно)сульфоніл]феніл}тіо)-4[4-хлор-2-[[4-(метилсульфоніл)феніл]аміно]фенокси](трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота і оцтова кислота, [2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(4-хлор-2-{[2-хлор-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-оцтова кислота, [2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-4(4-хлор-2-{[2-хлор-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, (етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-оцтова кислота, 2-[2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4(4-хлор-2-{[4(трифлуорметил)фенокси]-бутанова кислота, 17 86773 18 [2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4вно-адитивну сіль, наприклад, натрієву, калієву, кальціє(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, ву, алюмінієву, літієву, магнієву, цинкову, бензатинову, (2S)-2-[2-{4-[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси}-4хлорпрокаїнову, холінову, трет-бутиламінову, діетанола(трифлуорметил)-фенокси]-пропанова кислота, мінову, етаноламінову, етилдіамінову, меглумінову, тро{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4ме-тамінову або прокаїнову, або у кислото-адитивну сіль, флуорфенокси}-оцтова кислота, наприклад, гідрохлорид, гідроб-ромід, фосфат, ацетат, {2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]-4фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфлуорфенокси}-оцтова кислота, фонат або р-толуолсульфонат. 2-{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]-4У процесах, що розглядаються в описі винаходу, дефлуорфенокси}-2-метил-пропанова кислота, які функціональні групи у вихідних реагентах або проміж(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4них сполуках можуть потребувати захисту захисними флуорфенокси)-оцтова кислота, групами. Приготування сполуки формули (І) може на (2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}-4певній стадії включати видалення однієї або більше зафлуорфенокси)-оцтова кислота, хисних груп. Захист і зняття захисту функціональними 2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4групами детально описані у "Protective Groups in Organic флуорфенокси)-2-метил-пропанова кислота, Chemistry", ed. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), і (2-{2-хлор-4-[(етилсульфоніл)аміно]фенокси}-4"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T. W. флуорфенокси)-оцтова кислота, Greene & P. Г. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4Сполуки формули (I) можуть бути приготовлені реа(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-пропанова кислокцією сполуки формули (II): та, 2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(етилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2метилпропанова кислота, (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-пропанова кислота, 2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]аміно}фенокси)-2-метилв якій W, X, Y і Z ідентичні визначеним у формулі (І) пропанова кислота, або є їх захищеними похідними, з сполукою формули (III): [4-хлор-2-(піримідин-5-ілокси)фенокси]-оцтова кисL-CR1R2CO2R13 (III) лота, де R1 і R2 ідентичні визначеним у формулі (І) або є їх [4-хлор-2-(хінолін-3-ілокси)фенокси]-оцтова кислота, захищеними похідними, R13 є H або С1-10алкільною гру(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4пою, a L є відщеплюваною групою, і, як варіант, виконанфлуорфенокси)-оцтова кислота, ням у будь-якому порядку операцій: (2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4- видалення будь-якою захисної групи флуорфенокси)-пропанова кислота, - гідроліз естерної групи R13 до відповідної кислоти {4-хлор-2-[[2-хлор-4- окислення сульфідів до сульфоксидів або сульфо(метилсульфоніл)феніл](метил)аміно]фенокси}-оцтова нів кислота, - утворення фармацевтично прийнятної солі. {4-хлор-2-[[2-хлор-4Цю реакцію можна проводити у придатному розчин(метилсульфоніл)феніл](етил)аміно]фенокси}-оцтова нику, наприклад, ДМФ, використовуючи основу, наприкислота, клад, карбонат калію тощо. Придатні групи R13 включа(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4ють С1-6алкільні групи, наприклад, метил, етил або третфлуорфенокси)-оцтова кислота, бутил. Придатною відщеплюваною групою L є, напри{2-[2-хлор-4-(метилсульфоніл)фенокси]фенокси}клад, галоген, зокрема, хлор або бром. L може бути таоцтова кислота, кож гідроксилом, і тоді з сполукою (II) можна провести {4-хлор-2-[4-(метилсульфоніл)-3реакцію Міцунобу, використовуючи, наприклад, трифені(трифлуорметил)фенокси]фенокси}-оцтова кислота, лфосфін і діетил-азодикарбоксилат. [4-хлор-2-(хінолін-8-ілтіо)фенокси]-оцтова кислота, Гідроліз естерної групи R13 можна проводити за зви(2S)-2-[4-хлор-2-(4-пгІхофенокси)фенокси]чайними процедурами, наприклад, обробкою метилових пропанова кислота, і етилових естерів водним гідроксидом натрію, і оброб(2S)-2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4кою трет-бутилових естерів кислотами, наприклад, трифлуорфенокси)-пропанова кислота, флуороцтовою кислотою. 2-(2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4Бажані інтермедіати формули (II) включають: флуорфенокси)-2-метил-пропанова кислота, 4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2-метилфеніл]тіо][2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4фенол, (трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, 4-хлор-2-{[2-хлор-4[2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенол, (трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, 4-хлор-2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]тіо}фенол, [2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-44-хлор-2-[2-хлор-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота, (метилсульфоніл)фенокси]фенол, [4-хлор-2-(3-ціанобензил)фенокси]-оцтова кислота, 4-хлор-2-[2-хлор-4-(етилсульфоніл)фенокси]фенол, їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. 2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4Сполука формули (І) може бути перетворена у фар(трифлуорметил)фенол, мацевтично прийнятну сіль або сольват, бажано, в осно 19 86773 20 2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}-4пературі. Реакцію можна також каталізувати паладієвим флуорфенол, або мідним каталізатором. Бажані інтермедіати формули 4-хлор-2-{[2-хлор-4(V) включають 3-хлор-4-флуорфеніл-метилсульфонате і (етилсульфоніл)феніл]аміно}фенол, 3-хлор-4-флуорфенілетил-сульфонат. 2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4Послідовність описаних вище операцій можна змінифлуорфенол, ти, наприклад, сполуку формули (VI) можна отримати 2-{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4реакцією сполуки формули (VII) з сполукою формули (V). флуорфенол, 2-{[2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл]аміно}-4(трифлуорметил)фенол, 2{[2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл]аміно}-4(трифлуорметил)фенол Сполуки формули (II) можуть бути приготовлені реакцією сполуки формули (IV) з сполукою формули (V) з подальшим зняттям захисту R14, якщо R14 не є H: де X, Y і Z ідентичні визначеним у формулі (І) або є їх захищеними похідними, V є S, NR6 або О, R14 є H або придатною захисною групою, наприклад, бензилом, L1 є йодидом, бромідом, хлоридом, флуоридом або активованим спиртом, наприклад, трифлатом. Цю реакцію можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, 1-метил-2-піролідиноні, з основою, наприклад, карбонатом калію, бажано, при підвищеній тем де X, Y ідентичні визначеним у формулі (Г) або є їх захищеними похідними, W є CR1OR2 або CR1R2, R13 визначена у формулі (IV), E - гідроген або галоген і M - метал, наприклад, Na або Li. Наприклад, якщо R14 є бензилом, a E є бромом, бутиллітій може бути використаний для отримання інтермедіату (IX), в якому M=Li. Реакцію проводять при -78°С у ТГФ, потім гасять електрофілом, наприклад, (X) або (XI). Якщо R2 = ОН, її можна видалити відновленням, наприклад, гідрогенуванням у присутності Pd/C. Після цього можна видалити захисну фупу R14. Сполуки формули (IV), де V = S, можна приготувати реакцією сполуки формули (IX) з сульфуром. Сполуки формули (І), в яких W = N, можна отримати Бажані інтермедіати формули (VII) включають 2-(4хлор-2-гідроксифенокси)-2-метил-пропанову кислоту, (4флуор-2-гідроксифенокси)-оцтову кислоту, 2-(4-флуор-2гідроксифенокси)-2-метилпропанову кислоту, (28)-2-(4хлор-2-гідроксифенокси)-пропанову кислоту. Сполуки формули (І) можуть бути приготовлені з сполук формули (VIII) шляхом утворення органометалевої сполуки (IX) з подальшою реакцією з електрофілом, наприклад, (X) або (XI), і потім зняттям захисту R14 за Схемою 1. реакцією сполуки формули (XII) з сполукою формули (V) (XII) де X, Y1 R1 і R2 ідентичні визначеним у формулі (І) 21 86773 22 або є їх захищеними похідними. Цю реакцію можна провим або нерегульованим продукуванням PGD2 і його водити у придатному розчиннику, наприклад, 1-метил-2метаболітів. Приклади таких станів/хвороб включають: піролідиноні з основою, наприклад, карбонатом калію, (1) (респіраторний тракт) - обструктивні хвороби дибажано при підвищеній температурі. хальних шляхів, включаючи: астму, зокрема, бронхіальСполуки формули (II), в яких W = N, можна приготуну, алергічну, невіддільну, зовнішню, викликану вправавати реакцією сполуки формули (ХНІ) з сполукою форми, викликану ліками (включаючи викликану аспірином і мули (V). NSAID) і викликану пилом, переміжну і повторну, всіх рівнів загострення, і інші хвороби, спричинені гіперреактивністю дихальних шляхів; хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD); бронхіт, включаючи інфекційний і еозинофільний; емфізема; бронхоектаз; цистозний фіброз; саркоїдоз; фермерські легені і споріднені хвороби; гіперсенситивна пневмонія; фіброз легенів, включаючи криптогенний фіброзний альвеоліт, ідіопатичні внутрішні пневмонії, ускладення анти-неопластичної терапії фіброзу і хронічну інфекцію, включаючи туберкульоз і аспергі(ХІІІ) ліоз і інші грибкові інфекції; ускладення трансплантації Цю реакцію можна проводити у придатному розчинлегенів; васкуліт і тромботичні розлади судин легенів і нику, наприклад, 1-метил-2-піролідиноні, з основою, налегенева гіпертонія; протикашлева активність, включаюприклад, карбонатом калію, бажано при підвищеній темчи лікування хронічного кашлю, пов'язаного з запальнипературі. ми і секреторними станами дихальних шляхів, і ятрогенСполуки формули (II), в яких W = C, можна приготуний кашель; гострий і хронічний риніти, включаючи вати реакцією сполуки формули (XIV) з сполукою формедикаментозний і вазомоторний; постійний і сезонний мули (XV) алергічний риніти, включаючи rhinitis nervosa (сінну лихоманку); носові поліпи; гостру вірусну інфекцію, включаючи звичайну простуду і інфекцію, викликану респіраторним співклітинним вірусом, грип, корона-вірус (включаючи SARS) і аденовірус. (2) (кістки і суглоби) артритиди, пов'язані з або такі, що включають остеоарт-рит/остеоартроз, первісний і вторинний, з, наприклад, уродженою дисплазією стегон; церві-кальний і люмбарний спондиліт, біль у спині і шиї; ревматоїдний артрит і хвороба Стила; серонегативні в якій X, Y, R1, R2, R14, Z і L ідентичні визначеним виспондилоартропатм, включаючи анкілозний спондиліт, ще або є їх захищеними похідними. псоріазний артрит, реактивний артрит і недиференційоЦю реакцію можна проводити у придатному розчинвана спондартропатія; септичний артрит і інші інфекційні нику, наприклад, етилен глікольдиметиловому етері з ар-тропатії і кісткові розлади, наприклад, туберкульоз, основою, наприклад, карбонатом натрію, з паладієвим включаючи хворобу Потта і синдром Понсе; каталізатором, бажано, при підвищеній температурі. гострий і хронічний викликаний кристалами синовіт, Сполуки формули (І) і сполуку формули (II), можуть включаючи уратну подагру, хвороба відкладення піробути приготовлені реакцією сполуки формули (XVI) або фосфату кальцію і запалення зв'язок, пов'язане з апатисполуки формули (XVII) з сполукою формули (XVII) том кальцію, бурсальне і синовіальне запалення; хвороба Бесета і вторинний синдром Шегрена; системний склероз і обмежена склодермія; системна червона вовчанка, змішана хвороба з'єднувальної тканини і недиференційована хвороба з'єднувальної тканини; запальні міопатії, включаючи дерматоміозит і поліміозит; ревматична поліміалгія; підлітковий артрит, включаючи ідіопатичні запальні артритиди з будь-яким кістковим розподіленням і споріднені синдроми, і ревматична лихоманка з її системними ускладеннями; васкулітиди, включаючи артерит гігантських клітин, артерит Такаясу, синдром де X, Y, R1, R2, R13, R14, Z і W ідентичні визначеним Чурга-Штрауса, нодозний поліартерит, мікроскопічний вище або є їх захищеними похідними, G - галоген, трифпо-ліартерит, і васкулітиди, пов'язані з вірусною інфекцілат або борна кислота. Цю реакцію можна проводити у єю, гіперсенситивні реакції, кріоглобуліни і парапротеїни; придатному розчиннику, наприклад, ізопропанолі, з осбіль у нижній частині спини; родинна середземноморська новою, наприклад, карбонатом калію, з металевим каталихоманка, синдром Макла-Веллса і родинні ірландська лізатором, наприклад, мідним, бажано, при підвищеній лихоманка, хвороба Кікучі; викликані ліками артралгії, температурі. тендонітиди і міопатії. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає засто(3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний сування нової сполуки формули (І)/(ІА) і її фармацевтичдерматит або інші екзематозні дерматози і затримані но прийнятної солі або сольвату у терапії. гіперсенситивні реакції; фіто- і фотодерматит; себорейСполуки формули (І) є активні як фармацевтичні ний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский липрепарати, зокрема, як модулятори активності рецептора шай, склерозний атрофічний лишай, гангренозна піодеCRTh2, і можуть бути використані у лікуванні (терапевтирма, саркоїд шкіри, дискоїдна червона вовчанка, чному або профілактичному) станів/хвороб у людини або пемфігус, пемфігоїд, бульйозний епідермоліз, кропивниіншої тварини, загострених або спричинених надлишко 23 86773 24 ця, ангіодема, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еокової залози, товстої і прямої кишки, шлунку, шкіри і мозку зинофіли, гніздова плішивість, облисіння чоловічого типу, і злоякісні утворення, що вражають кістковий мозок синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, Мультифор(включаючи лейкемії) і лімфопроліферативні системи, мна еритема; целюліт, інфекційний і неінфекційний; панінаприклад, лімфома Ходжкінса і не-Ходжкінса; профілаккуліт; шкірні лімфоми, рак шкіри і інші диспластичні потика і лікування метастазної хвороби і рецидиви пухлини і шкодження; викликані ліками розлади, включаючи паранеопластичних синдромів. медикаментозний дерматит. (14) Хвороби, пов'язані з підвищеним рівнем PGD2 або його метаболітів. (4) (очі) блефаніт; кон'юнктивіт, включаючи постійний Отже, винахід включає сполуку формули (IA) або її і весінній алергічний; ірит; передній і задній увеїти; хороїфармацевтично прийнятну сіль або сольват, визначені дит; аутоімунні, дегенеративні або запальні розлади сітвище, для застосування у терапії. чатки; офтальміт, включаючи симпатетичний; сарко'щоз; Бажано, використовувати сполуки (І)/(ІА) винаходу інфекції, включаючи вірусні, грибкові і бактеріальні. для лікування хвороб, при яких рецептор хемокіну нале(5) (шлунково-кишковий тракт) глосит, гінгівіт, періжить до субродини рецептора CRTh2. одонтит; озеофагіт, включаючи реф-люкс; еозинофільЗокрема, станами, які можна лікувати сполуками виний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, находу, є астма, риніт і інші хвороби, в яких має місце включаючи виразковий; проктит, анальний зуд; черевна підвищений рівень PGD2 або його метаболітів. Бажано хвороба, синдром подразнення кишечнику і харчові алевикористовувати сполуки винаходу для лікуванні астми ргії з дією, віддаленою від кишечнику, наприклад, мігренабо риніту. ню, ринітом або екземою. Згідно з іншим аспектом, винахід включає застосу(6) (абдомінальні) гепатит, включаючи аутоімунний, вання сполуки формули (І)/(ІА) або її фармацевтично алкоголічний і вірусний; фіброз і цироз печінки; холецисприйнятної солі або сольвату, визначені вище, у виготовтит; панкреатит, як гострий, так і хронічний. ленні медикаменту для використання у терапії. (7) (сечостатеві) нефрит, включаючи інтерстиціальВинахід, крім того, стосується комбінованих терапій, ний і гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, в яких сполуку формули (І)/(ІА) або її фармацевтично включаючи гострий і хронічний (інтерстиціальний) і вираприйнятну сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу у зка Гуннера; гострий і хронічний уретрит, простатит, епіvivo, або фармацевтичну композицію або рецептуру, що дидиміт, оофорит і сальфінгит; вульвовагініт; хвороба містить сполуку формули (І)/(ІА) одночасно або у певній Пейроні; ерекційна дисфункція (чоловіча і жіноча). послідовності, або як комбінований препарат, вводять (8) (відторпнення трансплантату) гостре і хронічне, пацієнту разом з іншим терапевтичним агентом або з наприклад, після трансплантації нирок, серця, печінки, агентами для лікування одного або більше перелічених легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці, або після станів. переливання крові; або хронічна хвороба реакції хазяїна Зокрема, для лікування запальних хвороб ревматоїна трансплантат; дного артриту, псоріазу, запальної кишкової хвороби, (9) (ЦНС) хвороба Альцгеймера і інші розлади, поCOPD, астми і алергічного риніту сполуки винаходу можв'язані з слабоумством, включаючи CJD і nvCJD; амілоїна комбінувати з агентами, наприклад, інгібіторами факдоз; множинний склероз і інші демієлінативні синдроми; тора альфа некрозу пухлини (TNF-cc), наприклад, ан-тицеребральний атеросклероз і васкуліт; скроневий артеTNF моноклональними антитілами (наприклад, рит; міастенія gravis; гострий і хронічний біль (гострий, Remicade, CDP-870 і адапімамабом, молекулами імунопереміжний або постійний, центрального або периферійглобуліну рецептора TNF (наприклад, Enbrel); неселекного походження), включаючи внутрішній біль, головний тивні інгібітори циклоокси-генази (COX)-I/СОХ-2 з локабіль, мігрень, тригемінальна невралгія, атиповий лицевий льним або системним введенням (наприклад, біль, біль у суглобах і кістках, біль від раку і інвазії пухлипіроксикам, дик-лофенак, пропіонові кислоти, наприклад, ни, нейропатичні больові синдроми, включаючи діабетинапроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопро-фен і чний, післягерпетичний і пов'язані з ВІЛ нейропатії; нейібупрофен, фенамати, наприклад, міфенамова кислота, росаркоїдоз; ускладнення у центральній і периферійній індометацин, суліндак, азапро-пазон, піразолони, напринервових системах, викликані злоякісними, інфекційними клад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин), або аутоімунними процесами. інгібітори СОХ-2 (наприклад, мелоксикам, целекоксиб, (10) Інші аутоімунні і алергічні розлади, включаючи рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, па-рекоксиб і тироїдит Хашимото, хворобу Грейв-за, хворобу Адисона, еторикоксиб); глюкокортикостероїди (з локальним, пероцукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпуральним, внутрішньом'я-зовим, внутрішньовенним або ра, еозинофільний фасцит, гіпер-lgE синдром, антифосінтраартикулярним введенням); метотрексат, лефуномід; фоліпідний синдром. гід-роксихлорохін, d-пеніциламін, аурафонін або інші (11) Інші розлади з запальним або імунологічним парентеральні або пероральні препарати золота. компонентом, включаючи СНІД, проказу, синдром Цезарі Винахід також стосується комбінації сполуки винаі паранеопластичні синдроми. ходу з інгібітором біосинтезу лейко-трієну, інгібітором 5(12) (серцево-судинні); атеросклероз, що вражає коліпоксигенази (5-LO) або антагоністом протеїну активуронарну і периферійну циркуляцію; перикардит; міокарвання 5-ліпоксигенази (FLAP), наприклад, цілейтоном; дит, запальні і аутоімунні кардіоміопатії, включаючи міоАВТ-761; фінлейтоном; тепоксаліном; Abbott-79175; кардичний саркоїд; ішемічні реперфузійні травми; Abbott-85761; N-(5-заміщен)-тіофен-2ендокардит, вальвуліт і аортит, включаючи інфекційні алкілсульфонатамідами; 2,6-ди-трет-бутилфенол гідра(наприклад, сіфілітичні); васкулітиди; розлади проксимазонами; метокситетрагідропіранами, наприклад, Zeneca льної і периферійної вен, включаючи флебіти ZD-2138; сполуками SB-210661; заміщеними піридинілом і тромбоз, зокрема, тромбоз глибоких вен і ускла2-ціанонафталіновими сполуками, наприклад, L-739,010; дення варикозних вен. 2-ціанохіноліновими сполуками, наприклад, L-746,530; (13) (онкологія) лікування звичайних раків, включаюіндоловими і хіноліновими сполуками, наприклад, МКчи пухлини простати, грудей, легенів, яєчника, підшлун 25 86773 26 591, МК-886, і BAYx 1005. Винахід стосується також комбінації сполуки винаВинахід також включає комбінації сполуки винахіду з ходу з модуляторами функції рецептора хемокіну, наприантагоністом рецептора для лей-котрієнів (LT)B4, LTC4, клад, антагоністів CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, LTD4 і LTE4, вибраних з групи, яку складають фенотіаCCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і цин-3-ls, наприклад, L-651,392; амідиносполуками, наCCR11 (для родини C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, приклад, CGS-25019c; бензоксаламінами, наприклад, CXCR4 і CXCR5 (для родини С-х-С) і CX3CRI для родини онтазоластом; бензолкарбоксимідамідами, наприклад, C-X3-C. BUL 284/260; і з такими сполуками, як, наприклад, зафірКрім того, винахід стосується комбінації сполуки вилукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст находу з цитокіном або модулятором функції цитокіну, (МК-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A) включаючи альфа-, бета-, і гамма-інтерферон; інтерлейі BAY х 7195. кінами (IL), включаючи IL1-15 і антагоністами або інгібітоВинахід також стосується комбінації сполуки винарами інтерлейкіну, включаючи агенти, які діють на сигнаходу з інгібітором фосфодіестерази (PDE), наприклад, льні шляхи цитокіну. метилксантанінами, включаючи теофілін і амінофілін; і Винахід також включає комбінацію сполуки винаходу селективними інгібіторами ізоензиму PDE, включаючи з імуноглобуліном(І г) або препаратом з Ig або антагонісінгібітори PDE4, інгібітори ізоформи PDE4D і інгібітори том або антитілом, що модулюють функцію І г, наприPDE5. клад, анти-ІдЕ (омалізумабом). Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки виВинахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу з антагоністами рецептора гістаміну типу 1, нанаходу з іншими системними або локальними антизапаприклад, цетиризином, лоратадином, деслоратадином, льними агентами, включаючи талідомід і його похідні, фексофенадином, акривастином, терфенадином, астеретиноїдами, ди-транолом і кальціпотріолом. мізолом, азеластином, левокабастином, хлорфеніраміВинахід також стосується комбінації сполуки винаном, прометазином, циклізином і мізоластином з перораходу з антибактеріальним агентом, включаючи похідні льним, локальними або парентеральним введенням. пеніциліну, тетрасцикпіни, макроліди, бета-лактами, Винахід також стосується комбінації сполуки винафлуорхінолони і інгаляційні аміноглікозиди; і антивірусходу з антагоністом рецептора гістаміну типу 2. ними агентами, включаючи ацикловір, фамцикповір, Винахід також стосується комбінації сполуки винавалацикловір, ганцикповір, цидофор; амантадин, гриманходу з антагоністом рецептора гістаміну типу 4. тадин; рибавірин; занамавір і осель-тамавір; інгібіторами Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки випротеази, наприклад, індинавір, нельфінавір, ритонавір і находу з симпатоміметичного вазо-констрикторним агенсакінавір; інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозитом агоніста рецептора адленорецептора альфаду, наприклад, диданозином, ламівудином, ставудином, 1/альфа-2, наприклад, пропілгекседрином, фенілефризальцитабіном, зидовудином; інгібіторами ненуклеозидном, фенілпропаноламіном, ефедрином, псевдоефедної зворотної транскриптази, наприклад, невірапіном, рином, нафтазолінгідрохлоридом, оксиметазолінгідрохефавіренцом. лоридом, тетрагідрозолінгідрохлоридом, ксиВинахід також включає комбінацій сполуки винаходу локсиметазолінпдрохлорид, трамазолінгідрохлорид і з серцево-судинними агентами, наприклад, блокерами етилнорепінефрингідрохлоридом. каналу кальцію, блокерами бета-адренорецептора, інгібіВинахід також стосується комбінації сполуки винаторами ензиму перетворення ангіотензину (АСЕ), антаходу з антихолінергічними агентами, включаючи антагогоністами рецептора ангіотензину-2; ліпідознижую-чими ністи рецептора мускарину ( М1, М2 і М3), наприклад, агентами, наприклад, статином і фібратами; модулятоатропін, гіосцин, глі-копіролат, іпратропіумбромід; тіопрорами морфології кров'яних клітин, наприклад, пентоксипіумбромід; окситропіумбромід; пірензепін і телензепін. фуліном; тромболітиками, і антикоагулянтами, включаюВинахід включає також комбінацію сполуки винаходу чи інгібітори агрегування тромбоцитів. з агоністом бета-адренорецептора (включаючи бетаВинахід стосується також комбінації сполуки винарецептор субтипів 1-4), наприклад, ізопреналіном, сальходу з ЦНС-агентами, наприклад, антидепресантами бутамолом, формотеролом, сальматеролом, тетрабута(наприклад, сертраліном), анти-паркінсонними ліками ліном, орсипреналіном, бітолтеролмезилатом і пірбуте(наприклад, де-пренілом, L-dopa, Requip, Мігарех, інгібіролом. торами МАОВ, зокрема, селегіном і разагілином, інгібітоВинахід також стосується комбінації сполуки винарами сотР, наприклад, Tasmar, інгібіторами А-2, інгібітоходу з хромоном, включаючи хромоглікат і недохроміл рами реабсорбції допаміну, антагоністами NMDA, натрію. агоністами нікотину, агоністами допаміну і інгібіторами Крім тог, винахід стосується комбінації сполуки винасинтази нейронного нітрооксиду) і анти-альцгеймерними ходу з міметиком інсуліноподібного фактора росту типу I ліками, наприклад, донепециломі, такрином, інгібіторами (IGF-1). СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом. Винахід також стосується комбінації сполуки винаВинахід, крім того, включає комбінацію сполуки виходу з інгаляційними глюкокортикоїдами, наприклад, находу з агентами для лікування гострого і хронічного флунізолідом, триамцинолонацетонідом, бекпометазонболю, включаючи анальгезики центральної і периферійдипропіонатом, будесонідом, флутиказономпропіонатом, ної дії, наприклад, аналоги і похідні опіоїда, карбамазепін, циклесонідом і мометазонфуроатом. фенітоїн, вальпроат натрію, амітриптилін і інші антидепВинахід також включає комбінацію сполуки винаходу ресанти і нестероїдні анти-запальні агенти. з інгібітором матрицної метало-протеази (ММР), тобто Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки вистромелізинами, колагеназами і желатиназами, а також з находу з анестетиками, наприклад, лігнокаїном парентеагреканазаою; зокрема колагеназою-1 (ММР-1), колагерального або локального застосування. назою-2 (ММР-8), колагеназою-3 (ММР-13), стромелізиВинахід також стосується комбінації сполуки винаном-1 (ММР-3), стромелізином-2 (ММР-10) і стромелізиходу з (і) інгібіторами триптази; (іі) антагоністами фактора ном-3 (ММР-11) і ММР-9 і ММР-12. активації тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібіторами ензиму кон 27 86773 28 версії інтер-лейкіну (ICE); (iv) інгібіторами IMPDH; (v) інгібіестрогену (наприклад, фульвестрант), антиандрогени торами адгезії молекул, включаючи антагоністи VLA-4; (наприклад бікалутамід, флутамід, нілутамід і ацетат (vi) катепсинами; (vii) інгібіторами кінази МАР; (viii) інгібітоципротерону), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (нарами фосфатної дегідрогенази глюкози-6; (іх) антагонісприклад, гозерелін, лейпро-релін і бізурелін), прогестогетами рецептора кінін-B.subl. і -B.sub2.; (х) антиподагрични (наприклад ацетат мегестролу), ігібітори ароматази ними агентами, наприклад, колхіцином; (хі) інгібіторами (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) оксидази ксантину, наприклад, алопури-нолом; (хіі) уриі інгібітори 5а-редуктази, наприклад, фінастерид; косуричними агентами, наприклад, пробеніцидом, суль(iii) агенти, що інгібують інвазію ракових клітин (нафінпіразоном і бензо-бромароном; (хііі) сокогонами горприклад, інгібітори металопротеїна-зи, зокрема, маримамону росту; (xiv) трансформуючим фактором росту стат, і інгібітори рецепторної функції активатора плазмі(TGFp); (xv) тромбоцитним фактором росту (PDGF); (xvi) ногену); (iv) інгібітори функції фактора росту, наприклад, фактором росту фібробласту, основним фактором росту фактора росту антитіл, фактора росту рецептора антитіл фібробласту (bFGF); (xvii) фактором стимуляції колонії (наприклад, анти-еrbb2 антитільний трастузумаб і антигранулоцитних макрофагів (GM-CSF); (xviii) капсациноerbbl антитільний цетукси-маб [С225]), інгібітори трансвим кремом; (хіх) антагоністами рецептора Tachykinin ферази фарнезилу, інгібітори кінази тирозину і інгібітори NK.subl. і NK.sub3., вибраними з групи, яку складають кінази серин/треоніну, наприклад інгібітори родини епідеNKP-608C; SB-233412 (тальнетант); і D-4418; (хх) інгібітормального фактору росту (наприклад, інгібітори кінази рами еластази, вибраними з групи, яку складають UT-77 і родини тирозину EGFR, наприклад, N-(3-хлор-4ZD-0892; (ххі) інгібіторами ензиму конверсії TNF (ТАСЕ); флуорфент)-7-метокси-6-(3(ххіі) інгібіторами синтази індукованого нітрооксиду (iNOS) морфолінпропокси)кумазолін-4-амін (гефітиніб, або (ххііі) молекулами гомологічного рецептора хамоатAZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2рактанта, експресованих на клітинах ТН2, антагоністами метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OS1-774) і 6(CRTH2); (xxiv) інгібіторами Р38. акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3Сполуки винаходу можуть також бути використані у морфолінпропокси)-хіназолін-4-амін (С11033)), наприкомбінацій" з анти-остеопорозними агентами, включаючи клад, інгібітори родини фактору росту тромбоцитів, зокгормональні агенти, наприклад, ралоксифен, і біфосфорема, інгібітори родини фактор росту гепатоцитів; натами, наприклад, алендронатом. (V) антиангіогенні агенти, наприклад, ті, що ігібують Сполуки винаходу можуть також бути використані у дію васкулярноендотеліального фактора росту, (наприкомбінацій' з існуючими терапевтичними агентами для клад, антитіло бевацізумаб проти васкулярноендотеліалікування остеоартриту. Придатні агенти для комбінації льного фактора росту, сполуки, наприклад, описані у включають стандартні нестероїдні антизапальні агенти мієнародних заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO (NSAID), наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, що діють за іншими кислоти, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопмеханізмами (наприклад ліномід, інгіюітори функції інтегрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, наприклад, рину αvb3 і ангіостатин); міфенамова кислота, індометацин, суліндак, азапропа(vi) судинні пошкоджуючі агенти, наприклад, комбрезон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, тастатин А4 і сполуки, описані у міжнародних заявках наприклад, аспірин), інгібітори СОХ-2, наприклад, мелокWO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, сикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумароWO 02/04434 і WO 02/08213; коксиб, парекоксиб і еторикоксиб, альгезики і інтраарти(vii) антисенсибілізувальні терапії, наприклад, спрякулярні терапії, наприклад, кортикостероїди і похідні мовані проти хвороб, перелічених вище, наприклад, ISiS гіалуронової кислоти і живільні добавки, наприклад, глю2503; козамін. (viii) методи генної терапії, включаючи, наприклад, Сполуки винаходу придатні для використання у комметоди заміни аберантних генів, наприклад, аберантного бінації з існуючими терапевтичними агентами для лікур53 або аберантного BRCA1 або BRCA2, GDEPT (спрявання раку. Придатні агенти для такої комбінації включамована не ген ензимна терапія), наприклад, з викорисють: танням деамінази цитозину, кінази тиідину або баке(i) антипроліферативні/антинеопластичні ліки і їх ріального ензиму нітроредуктази, і методи підіищення комбінаці, згідно з їх використанням у медичній онкології, толерантності пацієнта до хемотерапії або радіотерапії, наприклад, алкілювальні агенти (наприклад цисплатин, наприклад, генна терапія для підвищення стійкості до карбоплатин, циклофосфамід, нітрогенна гірчиця, мельліків; і фалан, хлорамбуцил, бісульфан і нітрозомочевини); (ix) методи імунотерапії, включаючи, методи ex-vivo і антиметаболіти (наприклад антифолати, наприклад, in-vivo підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнфлуорпіримідини, зокрема, 5-флуорурацил і тегафур, та, наприклад, трансфекція цитокінами, наприклад, інральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, гідротерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції ксимочевина, гемцитабін і пакпітаксель; антипухлинні колонії гранулоцитних макрофагів, методи зниження антибіотики (наприклад, антрацикліни, зокрема, адріаміанергії Т-кпітин, методи використання трансфекованих цин, блеоміцин, доксорабіцин, дауноміцин, епірубіцин, імунних клітин, наприклад, транс-фекованих цитокіном ідарабіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); андендритних клітин, метод використання трансфекованих тимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінка, зокцитокіном пухлинних тканинних ліній і методи викорисрема, вінкрис-тин, вінбластин, віндезин і вінореблін, і тання анти-ідіотипних антитіл. таксоїди, зокрема, таксол і таксотер); і інгібітори топоізоЗгідно з іншим аспектом, винахід включає застосумерази (наприклад епіподофілотоксини, зокрема, етоповання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнзид і теніпозид, амсакрин, топоте-кан і камптотецини); ятної солі або сольвату, визначених вище, у виготовленні (ii) цитобластичні агенти, наприклад, антиестрогени медикаменту для лікування людських хвороб або станів, (наприклад тамоксифен, торомі-фен, ралоксифен, дров яких сприятливою є модуляція активності рецептора локсифен і йодоксифен), знижуючі регулятори рецептора CRTh2. 29 86773 30 Уданому описі термін "терапія" також включає "проEtOAc Етилацетат філактику", якщо не зазначено інше. Терміни "терапевтиДХМ Дихлорметан чний" і "терапевтично" слід інтерпретувати відповідно. NMP N-метилпіролідин Винахід також включає спосіб лікування хвороб, ДМФ N,N-диметилформамід опосередкованих PGD2 його метаболітами, в яких просТГФ тетрагідрофуран таноїд зв'язується з його рецептором (зокрема, рецептоmcpba 3-хлорпероксибензойна кислота (Aldrich, ром CRTh2), який включає введення пацієнту терапевтимакс. 77%) чно ефективної кількості сполуки формули (І) або її Pd(dppf)Cb [1,1фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ІІ), комвизначених вище. плекс з ДХМ Винахід включає також спосіб лікування запальної RT кімнатна температура. хвороби, зокрема, псоріазу, у пацієнта, що страждає від Приклад 1 нього або ризикує захворіти зазначеною хворобою, який [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]фенокси]включає введення пацієнту терапевтично ефективної оцтова кислота, натрієва сіль кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, визначених вище. Для описаного вище терапевтичного застосування, дози введення пацієнту є різними і залежать від сполуки, що використовується, способу введення, бажаного лікування і діагнозованого розладу. Сполука формули (І), її проліки і фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використовувати як такі, (i) 5-хлор-2-метокси-бензолтіол але звичайно їх вводять пацієнту у формі фармацевтичТрифенілфосфін (11,4 г) додають порціями з переної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват мішуванням до 5-хлор-2(активний інгредієнт) знаходиться у суміші з фармацевметоксибензолсульфонілхлориду (3,0 г) у ТГФ (30 мл). тично прийнятний ад'ювантом, розріджувачем або носіДодають воду (4 мл) і суміш перемішують при кімнатній єм. Залежно від способу введення, фармацевтична комтемпературі 2 год., після чого реакцію, розбавляють вопозиція, бажано, включає від 0,05% до 99%, більше дою (25 мл), потім 2М розчином гідроксиду натрію і пробажано, від 0,05% до 80%, краще від 0,10% до 70% і мивають етером. Водний шар підкислюють 2М гідрохлонайкраще від 0,10% 50% (за масою, від повної маси комрною кислотою і екстрагують етилацетатом. Органічний позиції) активного інгредієнта. шар сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 3,1 г. Отже, винахід включає фармацевтичну композицію, MS: ESI (-ve) 173 (М-1) яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично (ii) 4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]-1прийнятну сіль, або сольват, визначені вище, разом з метоксибензол. Карбонат калію (0,315 г) додають з пефармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджуваремішуванням до продукту операції (і) (0,4 г) і етил-(4чем або носієм. бромфеніл)-сульфонату (0,285 г) у NMP (10 мл) і суміш Фармацевтичні композиції можна вводити пацієнту нагрівають при 90°C 1 год. Суміш розділяють між волокально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи або у дою/етилацетатом, органіку відокремлюють, сушать, і шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають аерозолів і сухих порошкових рецептур; або системно, хроматографією на кремнеземі з елюентом 25% етиланаприклад, пероральним введенням у формі таблеток, цетат/ізогексан. Вихід 0,4 г. 1 капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральH ЯМР CDCI3: d 7,76-6,91 (7Н, m); 3,81 (3Н, s); 3,13ним введенням у формі розчинів або суспензій, або під3,06 (2Н, q); 1,30-1,22 (3Н, t). шкірним введенням або ректальним введенням у формі (iii) 4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]-фенол. супозиторіїв або трансдермально. Сполуку винаходу Розчин триброміду бору (1M y ДХМ, 2,3 мл) повільно бажано вводити перорапьно. додають з перемішуванням до продукту операції (іі) (0,4 Винахід ілюструється наведеними далі необмежуюг) у ДХМ (20 мл) при 0°C Через 0,5 год. додають ще 4 мл чими прикладами, в яких, якщо не зумовлено інше: розчину триброміду бору і суміш перемішують 1 год. (i) дані 1H ЯМР наведені у формі дельта-значень для Реакцію гасять подрібненим льодом і розділяють між головних діагностичних протонів у 1/млн відносно тетраводою і ДХМ. Органіку відокремлюють, сушать і випарюметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту; ють під зниженим тиском, вихід 0,3 г. MS:ESI(-ve)327(M-1) (ii) мас-спектр (MS): взагалі лише іони, які вказують (iv) [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]фенокси]первісну масу, і, якщо не зумовлено інше, наведена маса оцтова кислота, 1,1-диметил-етиловий естер. Суміш іону є масою позитивного іону - (М+Н)+; продукту операції (ііі) (0,3 г), третбутилбромацетат (0,15 (iii) цільові сполуки прикладів і методи пойменовані мл) і карбонат калію (0,13 г) у ДМФ (20 мл) перемішують згідно з ACD/name (версія 6,0) від Advanced Chemical при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділяDevelopment lnc, Canada; ють між водою і етилацетатом, органіку відокремлюють, (iv) якщо не зумовлено інше, зворотно-фазову ВЕРХ сушать і випарюють під зниженим тиском. Вихід 0,55 г. (високоефективна рідинна хроматографія) проводять, MS: ESI (+ve) 460 (M+NH4). використовуючи зворотно-фазову силікатну колонку (v) [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]фенокси]Symmetry, Nova-Pak або Ex-Terra; оцтова кислота, натрієва сіль. Трифлуороцтову кислоту (v) розчинники видаляють сушінням над MgSO4 або (10 мл) додають до розчину продукту операції (iv) (0,55 г) Na2SO4; у ДХМ (10 мл) і суміш перемішують при кімнатній темпе(vi) кінцеві сполуки приготовляють як вільні кислоти ратурі протягом 1 год. Суміш випарюють під зниженим або придатні солі, наприклад, натрієві; тиском і залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ. (vii) абревіатури: 31 86773 32 Натрієву сіль отримують, використовуючи гідроксид на(i) Бензил 2-бром-4-(трифлуорметил)феніловий трію, вихід 0,21 г. етер. Бензилбромід (21,4 мл) додають з перемішуванням 1 до суміші 2-бром-4-трифлуорметилфенолу (46,4 г) і карH ЯМР DMSO-d6: d 7,74-7,71 (2Н, гл);7,49-6,90 (4Н, бонату калію (39 г) у ДМФ (200 мл). Через 18 год. суміш m); 6,90-6,88 (1Н, d); 4,16 (2Н, s); 3,26-3,22 (2H1 q); 1,11розділяють між діетилетером і водою, органічний шар 1,06 (3Н, t). MS: ESI (-ve) 385 (М-1). промивають водою, 2М розчином гідроксиду натрію, Приклад 2 водою, сушать і розчинник випарюють під зниженим [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2тиском. Вихід 58,7 г. метилфеніл]тіо]фенокси]-оцтова кислота, натрієва сіль 1 H ЯМР CDCI3: d 7,83 (1Н, s); 7,51-7,32 (6Н, m); 6,98 (1Н, d); 5,21 (2Н, s), (ii) [2-(бензилокси)-5-(трифлуорметил)феніл][4(етилтіо)феніл]метанол. Розчин бутил-літію (1,6М у гексані, 1,03 мл) додають з перемішуванням до продукту операції (і) (0,5 г) у діетилетері (20 мл) при -78°C Через 1 год. додають 4-етилсульфанілбензальдегід (0,25 г) і перемішують ще 1 год. Реакцію гасять водою, екстрагують (i) 1-бром-4-(етилтіо)-2-метилбензол. Бром (2,2 мл) діетилетером і органічний шар сушать і випарюють під додають до розчину 1-(етилтіо)-3-метилбензолу (6,6 г) в зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією ° оцтовій кислоті (20 мл) при 0 C Суміш перемішують при на кремнеземі з елюентом 50% діетилетер/ізогексан. кімнатній температурі 2 год., потім розчинник видаляють Вихід 0,7 г. 1 під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографіH ЯМР CDCI3: d 7,36-7,13 (12Н, m); 6,04-6,03 (1Н, d); єю на кремнеземі з елюентом ДХМ. Вихід 6,6 г. MS: APCI 5,05 (2Н, s); 2,96-2,89 (2Н, q); 2,64-2,62 (1H,d); 1,33-1,28 (+ve): 247/9 (М+1). (3Н, t). MS:ESI(+ve) 401(M-OH). (ii) 1-бром-4-(етилсульфоніл)-2-метил-бензол. 3(iii) [2-(бензилокси)-5-(трифлуорметил)феніл][4хлорпероксибензойну кислоту (чистота 70%, 11,8 г) до(етилсульфоніл)феніл]метанол. Цю сполуку отримують, дають до розчину продукту операції (і) (5 г) у ДХМ (60 мл) як у прикладі 2, опер, (іі), використовуючи продукт операі перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год. ції (іі). Вихід 0,45 г. MS: ESI (+ve) 468 (M+NH4). Суміш розділяють між ДХМ і водним розчином метабісу(iv) 2-[[4-(етилсульфоніл)феніл](гідрокси)метил]-4льфіту натрію, органіку промивають водним розчином (трифлуорметил)фенол. Суміш продукту операції (ііі) гідрокарбонату натрію, водою, сушать і випарюють під (0,225 г), 10% паладію на карбоні (0,05 г) в етанолі (20 мл) зниженим тиском. Вихід 5,73 г. гідрогенують при 1 бар протягом 45 хвил. Після фільтру1 H ЯМР CDCI3: d 7,76-7,73 (2Н, m); 7,58-7,56 (1Н, m); вання розчинник випарюють під зниженим тиском. Вихід 3,10 (2Н, q); 2,49 (3Н, s); 1,28 (3Н, t). 0,22 г. MS: ESI (-ve) 359 (M-H). (iii) 4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2-метилфеніл]тіо]-1(v) [2-[[4-(етилсульфоніл)феніл](гідрокси)метил]-4метоксибензол. Цю сполуку отримують, яку прикладі 1, (трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота. Цю сполуку опер, (іі), використовуючи продукт операції (іі). Вихід 0,25 отримують, як у прикладі 1, опер, (iv) і (v), використовуюг. чи продукт операції (iv). Вихід 0,045 г. 1 1 H ЯМР CDCI3 d 7,70-6,9 (6Н, m); 3,82 (3Н, s); 3,13H ЯМР DMSO-d6: d 7,80-7,52 (6Н, m); 7,07-7,04 (1Н, 3,06 (2Н, q); 2,48 (3Н, s); 1,30-1,22 (3H,t). d); 6,12 (1Н, s); 4,46 (2H5 s); 3,41 (1Н, bm); 3,27-3,20 (2Н, (iv) 4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2-метилфеніл]тіо]q); 1,09-1,04 (3Н, t). MS: ESI (+ve)436 (M+NH4). Приклад 4 фенол. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (ііі), [2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-4використовуючи продукт операції (ііі). Вихід 0,3 г. MS: ESI (трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота (-ve) 341 (M-D(v) [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2метилфеніл]тіо]фенокси]-оцтова кислота, 1,1диметилетиловий естер. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (iv), використовуючи продукт операції (iv). Вихід 0,5 г. MS: ESI (+ve) 474 (M+NH4). (vi) [4-хлор-2-[[4-(етилсульфоніл)-2метилфеніл]тіо]сренокси]-оцтова кислота, натрієва сіль. (i) 2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-4Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (v), викори(трифлуорметил)фенол. Суміш продукту прикладу 3, стовуючи продукт операції (v). Вихід 0,225 г. 1 опер, (ііі) (0,225 г), 10% паладію на карбоні (0,05 г) і оцтову H ЯМР DMSO-d6: d 7,73-7,72 (1Н, d) 7,55-7,52 (1Н, кислоту (2 краплі) в етанолі (20 мл) гідрогенують при 3 dd); 7,41-7,38 (1Н, dd); 7,27-7,21 (2Н, m); 6,89-6,87 (1Н, d); бар протягом 2 год., потім при 5 бар ще 5 год. Після філь4,14 (2Н, s); 3,27-3,22 (2Н, q); 2,42 (3Н, s); 1,10-1,07 (3Н, t). трування розчинник випарюють під зниженим тиском. MS: ESI (-ve) 399 (М-1). Вихід 0,16 г. MS: ESI (-ve) 343 (M-H). Приклад 3 (ii) [2-[4-(етилсульфоніл)бензил]-4[2-[[4-(етилсульфоніл)феніл](гідрокси)метил]-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота. Цю сполуку (трифлуорметил)чЬенокси]-оцтова кислота отримують, як у прикладі 1, опер, (iv) і (v), використовуючи продукт операції (і). Вихід 0,11 г. 1 H ЯМР DMSO-d6: d 7,75-7,46 (6Н, гл); 6,92-6,89 (1Н, d); 4,21 (2Н, s); 4,10 (2Н, s); 3,31-3,19(2Н, q); 1,09-1,04 (3Н, t). MS: ESI (-ve) 401 (M-H). Приклад 5 [4-хлор-2-[4-(етилсульфоніл)фенокси]фенокси]оцтова кислота, натрієва сіль 33 86773 34 татом, органіку сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ, вихід 0,096 г. 1 H ЯМР DMSO-d: d 11,33 (1Н, s); 7,72-7,69 (2Н, d); 7,31-7,30 (1Н, m); 7,20-7,00 (3Н, m); 6,92-6,89 (1Н, d); 4,14 (2Н, s); 3,11 (3Н, s). MS: APCI (+ve) 356 (М+Н). Приклад 7 (4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-оцтова кислота (i) (4-хлор-2-метоксифенокси)-оцтова кислота, етиловий естер. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (iv), використовуючи етилбромацетат і 4-хлор-2метоксифенол. Вихід 2,7 г. 1 H ЯМР CDCI3: d 6,88-6,74 (3Н, m); 4,64 (2Н, s); 4,294,21 (2Н, q); 3,88-3,87 (3Н, s); 1,30-1,20(3H,t). (ii) (4-хлор-2-гідроксифенокси)-оцтова кислота. Суміш продукту операції (і) (2,7 г) у 48%-му водному гідроброміді (ЗО мл) підігрівають під зворотним холодильником протягом 2 год. Розчинник випарюють, залишок промивають водою і сушать, вихід 1,7 г. 1H ЯМР DMSOd6: d 6,89-6,72 (3Н, m); 4,66 (2Н, m); 3,79 (1Н, s). (iii) [4-хлор-2-[4-(етилсульфоніл)фенокси]фенокси]оцтова кислота, натрієва сіль. Карбонат цезію (0,2 г) додають з перемішуванням до суміші продукту операції (іі) (0,3 г), етил-(4-бром-феніл)-сульфонату (0,37 г) і йодиду міді (5 моль%) у NMP (20 мл) і суміш нагрівають при 170°C (масляна баня) 10 год. Суміш гасять 1М розчином гідроксиду натрію і екстрагують етилацетатом. Водний шар підкислюють гідрохлорною кислотою і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають зворотнофазовою ВЕРХ, натрієву сіль утворюють, використовуючи гідроксид натрію. Вихід 0,068 г. 1 H ЯМР DMSO-d6: В 7,81-6,91(7Н, m); 4,06 (2Н, s); 3,26-3,21 (2Н, q); 1,11-1,08 (3Н, t). MS: ESI (-ve)369(M-H). Приклад 6 [4-хлор-2-[[4-(метилсульфоніл)феніл]аміно]фенокси]оцтова кислота (i) (4-хлор-2-нітрофенокси)-оцтова кислота, етиловий естер. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (iv), використовуючи етилбромацетат і 4-хлор-2-нітрофенол. Вихід 1,4 г. (ii) 6-хлор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он. Порошок заліза (1,4 г) додають до розчину продукту операції (і) (1,4 г) в оцтовій кислоті (30 мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 1 год. Суміш фільтрують і фільтрат випарюють під зниженим тиском. Вихід 0,44 г. 1 H ЯМР DMSO-d6: d 8,43 (1Н, m); 6,92-6,81 (3Н, m); 4,61 (2Н, s). (iii) [4-хлор-2-[[4(метилсульфоніл)феніл]аміно]фенокси]-оцтова кислота. Карбонат калію (0,265 г) додають до розчину продукту операції (іі) (0,44 г) і 4-флуорфенілметилсульфонату (0,331 г) у NMP (20 мл) і суміш нагрівають при 120°С 15 год. Реакцію розбавляють водою і екстрагують етилаце (i) 3-хлор-4-флуорфенілметилсульфід. Йодометан (1,15 мл) додають з перемішуванням до суміші 3-хлор-4флуорбензолтіолу (3,0 г), карбонату калію (2,48 г) у ДМФ (20 мл) і залишають на ніч. Реакцію розбавляють водою і екстрагують діетилетером, органіку сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 4,3 г. 1 H ЯМР: CDCI3:d 7,31-7,14 (2Н, m), 7,13-7,03 (1Н, m), 3,23-3,21 (3Н, s). (ii) 3-хлор-4-флуорфенілметилсульфонат. Цю сполуку отримують, як у прикладі 2, опер, (іі), використовуючи продукт операції (і). Вихід 3,8 г. 1 H ЯМР: CDCI3: d 8,06-8,03 (1Н, m), 7,89-7,84 (1Н, m), 7,38-7,32 (1Н, m), 3,08 (3Н, s). (iii) 4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенол. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (і)-(ііі), використовуючи продукт операції (іі). MS: ESI(-ve) 347(М-1). (iv) (4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}ч1)енокси)-оцтова кислота. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер. (iv)-(v), використовуючи продукт операції (ііі). Вихід 0,158 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 13,12 (1Н, bs), 7,997-7,99 (1Н, m), 7,69-7,58 (3Н, m), 7,18-6,97 (2Н, d), 4,80 (2Н, S), 3,24 (3Н, s). MS: ESI(-ve) 406(М-1). Приклад 8 (4-хлор-2-{[2-хлор-4{етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-оцтова кислота, натрієва сіль (і) 3-хлор-4-флуорфенілетилсульфонат. Цю сполуку отримують, як у прикладі 7, опер. (і)-(іі), використовуючи йодоетан. 1 H ЯМР: CDCI3: d 8,01-7,98 (1Н, d), 7,84-7,79 (1Н, m), 7,37-7,31 (1Н, m), 3,17-3,09 (2Н, q), 1,33-1,26 (3H,t). (ii) 4-хлор-2-{[2-хлор-4(етилсульфоніл)феніл]тіо}фенол. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (і)-(ііі), використовуючи продукт операції (і). MS: ESI(-ve) 362(М-1). 35 86773 36 (iii) (4-хлор-2-{[2-хлор-4ve) 353 (М-1). (етилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-оцтова кислота, наПриклад 12 трієва сіль. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (4-хлор-2-{[2-(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)(iv)-(v), використовуючи продукт операції (іі), вихід 0,19 г. оцтова кислота 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 7,90-7,89 (1Н, d), 7,61-7,58 (1Н, d), 7,53-7,49 (2Н, m), 7,29-7,27 (1Н, d), 6,95-6,92 (1Н, d), 4,17 (2HS s), 3,34-3,30 (2Н, m), 1,14-1,08 (3Н, m). MS: ESI (ve) 420(М-1). Приклад 9 (4-хлор-2-{[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]фенокси)оцтова кислота (i) 4-хлор-2-{[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенол. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер. (і)-(ііі), використовуючи метил-(4-бром-феніл)сульфон, вихід 0,98 г. MS:ESI(-ve)313(M-1). (ii) трет-бутил (4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)ацетат. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (iv), використовуючи продукт операції (і), вихід 0,95 г. MS: ESI (+ve) 443(MtNH4). (iii) (4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)оцтова кислота. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (v), використовуючи продукт операції (іі), вихід 0,165 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 7,80-7,77 (2Н, m), 7,47-7,41 (3Н, m), 7,38-7,37 (1Н, d), 6,93-6,91 (1Н, d), 4,27 (2Н, s), 3,19 (3Н, s). MS: ESI (-ve) 371 (М-1). Приклад 10 (4-хлор-2-[(5-хлорпіридин-2-іл)тіо]фенокси}-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у прикладі 1. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 8,46-8,45 (1Н, m), 7,76-7,73 (1Н, d), 7,59-7,58 (1Н, d), 7,52-7,50 (1Н, d), 7,10-7,04 (2Н, m), 4,74 (2Н, s). MS: ESI(-ve) 329(М-1). Приклад 11 (4-хлор-2-[(2-хлор4-ціанофеніл)тіо]фенокси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у прикладі 1. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 8,07 (1Н, d), 7,62-7,57 (3Н, m), 7,16-7,12 (1Н, m), 6,90-6,87 (1Н, d), 4,75 (2Н, s). MS: ESI( Цю сполуку отримують, як у прикладі 1. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 13,05 (1Н, bs), 7,94-7,92 (1Н, d), 7,60-7,42 (4Н, m), 7,42-7,08 (2Н, m), 4,67 (2Н, S), 3,44 (3Н, s). MS: ESI (-ve) 371 (М-1). Приклад 13 (4-хлор-2-([4{метилсульфоніл)феніл]сульфініл}(ренокси)-оцтова кислота, натрієва сіль (і) трет-бутил (4-хлор-2-{[4метилсульфоніл)феніл]сульфініл}фенокси)-ацетат. 3хлорпероксибензойну кислоту (чистота 70%, 0,2 г) додають до розчину продукту прикладу 9, опер, (іі), (0,35 г) у ДХМ (10 мл) і перемішують при 00C протягом 1 год. Суміш розділяють між ДХМ і водним розчином метабісульфіту натрію, органіку промивають водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Вихід 0.34 г. MS: APCI (-ve} 388 (Мтоет-б\/тил}. (іі) (4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)озеніл]сульфініл}фенокси)-оцтова кислота, натрієва сіль. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (v), використовуючи продукт операції (і), вихід 0,071 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 8,33-8,31 (2Н, d), 8,01-7,99 (2Н, d), 7,56-7,55 (1Н, d), 7,45-7,42 (1Н, d), 6,95-6,93 (1Н, d), 4,30-4,22 (2Н, q), 3,24 (3H, s). MS: APCI (+ve) 389(М+1). Приклад 14 (4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}фенокси)-оцтова кислота (i) трет-бутил (4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}фенокси)ацетат. 3хлорпероксибензойну кислоту (чистота 70%, 0,4 г) додають до розчину продукту прикладу 9, опер, (іі) (0,35 г) у ДХМ (10 мл) і перемішують при 0°C протягом 1 год. Суміш розділяють між ДХМ і водним розчином метабісульфіту натрію, органіку промивають водним розчином гід 37 86773 38 рокарбонату натрію, водою, сушать і випарюють під зни(i) трет-бутил (2S)-2-(4-хлор-2-{[4женим тиском. Вихід 0,36 г. (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропаноат. Діізо(ii) (4-хлор-2-{[4пропілазодикарбоксилат (0,19 мл) додають з перемішу(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}фенокси)-оцтова ванням до продукту прикладу 9, опер, (і) (0,3 г), трифенікислота. Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (v), лфосфіну (0,25 г), R-трет-бутиллактату (0,14 г) у ТГФ (10 використовуючи продукт операції (і), вихід 0,108 г. мл). Через 2 год. розчинник випарюють під зниженим 1 тиском і залишок очищають хроматографією на кремнеH ЯМР: DMSO-d6: d 8,35-8,32 (2Н, d), 8,10-8,06 (2Н, земі з елюентом діетилетер/ізогексан (2:1), вихід 0,6 г. d), 7,96-7,95 (1Н, d), 7,71-7,68 (1Н, d), 7,08-7,06 (1Н, d), MS: ESI (+ve) 460 (M+NH4). 4,46 (2Н, s), 3,27 (3Н, s). MS: ESI (-ve) 403(М-1). (ii) (2S)-2-(4-хлор-2-{[4Приклад 15 (метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота. [4-хлор-2-({4Цю сполуку отримують, як у прикладі 1, опер, (v), викори[(метиламіно)карбонілфеніл}тіо)фенокси]-оцтова кислота стовуючи продукт операції (і), вихід 0,15 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 7,82-7,80 (2Н, m), 7,46-7,39 (4Н, m), 6,95-6,93 (1Н, d), 4,66-4,64 (1Н, m), 3,18 (3Н, S),1,251,23 (3Н, d). MS: ESI (-ve) 385 (М-1). Приклад 17 (2R)-2-(4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота (i) етил 4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)тіо]бензоат. Суміш продукту прикладу 1, опер, (і) (0,5 г), етил-4флуорбензоату (0,32 мл), 25%-го (за масою) флуориду калію на алюмінії (1,25 г) і 18-краун-6 (8 мг) у DMSO (20 мл) нагрівають при 140°C протягом 4 год. Суміш охолоджують, розбавляють етилацетатом (100 мл), фільтрують і фільтрат промивають водою, розсолом, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ/ізогексан (2:1), вихід 0,24 г. MS: ESI(+ve) 323 (М+1). (ii) 4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)тіо]бензойна кислота. Суміш продукту операції (і) (0,24 г), гідроксид літію (0,036 г) у метанолі (30 мл) і воді (5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім підкислюють 2М гідрохлорною кислотою. Суміш екстрагують етилацетатом, органіку сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 0,23 г. MS: ESI (-ve) 293 (М-1). (iii) 4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)тіо]-N-метилбензамід. Суміш продукту операції (іі) (0,23 г), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідгідрохлориду (0,22 г), 1-гідроксибензотриазолу (0,15 г), N,Nдіізопропілетиламіну (0,3 г) і метиламіну (2М у ТГФ, 0,78 мл) у ДМФ (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду і суміш екстрагують етилацетатом, органіку сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 0,24 г. MS: ESI (+ve) 308 (М+1). (iv) [4-хлор-2-({4[(метиламіно)карбоніл]феніл}тіо)фенокси]-оцтова кислота. Цю сполуку отримують, яку прикладі 1, опер, (iii)-(v), використовуючи продукт операції (ііі), вихід 0,119 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 13,12 (1Н, be), 8,47-8,46 (1Н, m), 7,82-7,80 (2Н, m), 7,40-7,34 (3Н, m), 7,04-7,01 (2Н, m), 4,78 (2Н, в), 2,66 (3Н, s). MS: ESI (-ve) 350 (М-1). Приклад 16 (2S)-2-(4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота (i) Метил (2R)-2-(4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропаноат. Цю сполуку отримують, яку прикладі 16, опер, (і), використовуючи S-метиллактат, вихід 0,35 г. MS: ESI(+ve)418(M+NH4). (ii) (2R)-2-(4-хлор-2-{[4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота. Цю сполуку отримують, як у прикладі 15, опер, (іі), використовуючи продукт операції (і), вихід 0,13 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 7,82-7,79 (2Н, m), 7,47-7,40 (4Н, m), 6,96-6,94 (1Н, d), 4,70-4,67 (1Н, q), 3,18 (3Н, S), 1,261,12 (3Н, d). MS: ESI(-ve) 385 (М-1). Приклад 18 (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4(метилсульфоніл)феніл]тіо}фенокси)-пропанова кислота, натрієва сіль Цю сполуку отримують, як у прикладі 16, використовуючи продукт прикладу 7, опер, (ііі), вихід 0,2 г. 1 H ЯМР: DMSO-d6: d 7,96-7,95 (1Н, m), 7,67-7,63 (1Н, m), 7,49-7,45 (2Н, m), 7,35-7,32 (1Н, m), 6,93-6,90 (1Н, d), 4,27-4,20(1 H, q), 3,23 (3Н, s), 1,17-1,06 (3Н, d). MS: ESI (ve) 419/421 (М-1). Приклад 19 (2S)-2-(4-хлор-2-{[2-хлор-4