Конденсовані з арилом азаполіциклічні сполуки, проміжна сполука (варіанти), фармацевтична композиція (варіанти), спосіб зниження нікотинової залежності і допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавц

1 Конденсовані з арилом азаполіциклічні сполуки формули Де Z - СН 2 , С(=0) або CF 2 , R1 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, неспряжений (СзС 6 )алкеніл, бензил, XC(=O)R 1 3 або -СН 2 СН 2 -О-(С Г С4) алкіл, R2 і R3 незалежно обрані з сукупності, яку утворюють гідроген, (С 2 -Сє)алкеніл, (С 2 -Сб)алкшіл, гідроксильна, нітро-, аміно-, галогено- і ціаногрупи, SOq(Ci-C6)anKU-|, де q-0, 1 або 2, (Сг Сб)алкіламшогрупа, [(Сі-Сб)алкіл] 2 амшогрупа, CO 2 R 4 , CO 2 NR 5 R 6 , SO 2 NR 7 R 8 , C(=O)R 1 3 , 13 XC(=O)R , арил-(Со-Сз)алкіл або арил-(СоСз)алкіл-О- (де арил є фенілом або нафтилом), гетероарил-(Со-Сз)алкіл або гетероарил-(СоСз)алкіл-О-, де гетероарил обрано з 5-7-членних ароматичних кілець з 1-4 гетероатомами, обраними з оксигену, нітрогену і сульфуру, і Х 2 (СоСб)алкокси-(Со-Сб)алкілу, де X 2 відсутня, або X 2 (Сі-Сб)алкіламшогрупа або [(Сг Сб)алкіл] 2 амшогрупа, і де залишок (Со-Сє)алкокси(Со-Сє)алкіл зазначеного Х2(Со-Сє)алкокси-(Со Сє)алкілу містить щонайменше один атом карбону, і де 1-3 атоми карбону зазначеного залишку (СоСб)алкокси-(Со-Сє)алкіл можуть бути, як варіант, заміщені атомами оксигену, нітрогену або сульфуру за умови, що будь-які два такі гетероатоми мають бути розділені щонайменше двома атомами карбону, і де будь-який з алкільних залишків зазначеного (Со-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкілу може бути, як варіант, заміщений 2-7 атомами фтору, і де один з атомів кожного з алкільних залишків зазначених арил-(Со-Сз)алкілу і гетероарил-(СоСз)алкілу може, як варіант, бути заміщений атомом оксигену, нітрогену або сульфуру, і де кожна з згаданих арильних і гетероарильних груп може бути, як варіант, заміщена одним або кількома замісниками, бажано 0 - 2 замісниками, незалежно обраними з (Сі-Сє)алкілу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, (Сі-Сє)алкоксилу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, галогену (наприклад, хлору, фтору, брому або юду), гідроксильної, нітро-, ціано-, аміногруп, (Сі-Сб)алкіламшогрупи і [(Сі-Сб)алкіл] 2 амшогрупи, або R2 і R3 разом з карбонами, до яких вони приєднані, утворюють (4-7)-членне моноциклічне або (10-14)-членне біциклічне, карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, у якому 1-3 незлитих атоми карбону зазначених моноциклічних кілець і 1-5 атомів карбону зазначених біциклічних кілець, що не є частиною бензокільця формули І, можуть бути, як варіант, заміщені нітрогеном, оксигеном або сульфуром, і де зазначені моноциклічні і біциклічні кільця можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, бажано 0-2 замісниками для моноциклічних кілець і 0-3 замісниками для біциклічних кілець, які незалежно обрані з (Со-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкіл-, де повна КІЛЬКІСТЬ атомів карбону не перевищує 6 і де будь-який з алкільних залишків може бути, як варіант, заміщений 1-7 атомами фтору, нітро-, оксо-, ціано-, гідрокси-, аміногруп, (dСб)алкіламшогрупи, [(Сі-Сб)алкіл] 2 амшогрупи, фенілу і моноциклічного гетероарилу, у якому гетероарил визначено, як для R 2 1 R , кожна з R4, R5, R6, R , R8 і R 13 незалежно є гідрогеном або (Сі-Сє)алкілом, або R5 і R6 або R7 і R 8 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утво О (О 61991 рюють піролідин, піперидин, морфолін, азетидин, піперазин, -І\І-(Сі-Сб)алкілпіперазин або тюморфолінове кільце, або тюморфолінове кільце, у якому сульфур кільця заміщений сульфоксидом або сульфоном, і кожна X є, незалежно, (Сі-Сє)алкіленом за умови, що 1 2 3 (а) щонайменше один з R , R і R має не бути гід2 3 1 рогеном, (б) коли R і R - гідроген, R не може бути метилом або гідрогеном, і (в) атом фтору у будь-якому заміщеному фтором алкільному або 3 алкоксильному залишку R і R не може бути приєднаний до карбону, з'єднаного з гетероатомом, або фармацевтично прийнятна сіль таких сполук 2 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R і 3 R разом з бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних кілець, обрану з сукупності R1' R " о о де R і R незалежно обрані з гідрогену і (Сг Сє)алкілу 3 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 і R3 не утворюють разом з бензокільцем формули І системи біциклічних або трициклічних кілець 4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що одна з R2 і R3 або обидві є -C(=O)R13, де R13 є ( С г Сє)алкілом 5 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що одна з R2 і R3 є (Сі-Сє)алкілом або (Сі-Сз)алкілом, як варіант, заміщеним 1-7 атомами фтору 6 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що одна з R21 R3 є CF3, фтором, ціаногрупою або C2F5 7 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що її обрано з сукупності, яку утворюють 11-азатрицикло[7 З О2 ]тридека-2(7),3,5-триєн-5карбонітрил, 11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-триєн-4карбонітрил, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-триєн-5іл]-1-етанон, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-триєн-5іл]-1-пропанон, 4-фтор-11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5триєн-5-карбонітрил, 5-фтор-11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5триєн-4-карбонітрил, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-триєн-4іл]-1-етанон, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-триєн-4іл]-1-пропанон, 6-метил-7-тіа-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6,7-диметил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека 2(10),3,5,8-тетраен, 210 48 5,7,14-триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-метил-5,7,14210 48 триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5,11,189 U А 19 R 11 тріазапентацикло[14 3 1 0 0 0 ]ікоса2(14),3,5,12-тетраен, 7-етил-6-метил-5,7,14210 48 триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-7-пропіл-5,7,14210 48 триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-етил-5,7,14210 48 триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-бутил-6-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-ізобутил-6-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-бутил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-ізобутил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5,11,18тріазапентацикло[14 3 1 0 0 0 ]ікоса2(14),3,5,12-тетраен, 5,6-диметил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-етил-6-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-етил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-метил-5-пропіл-5,7,14210 48 триазатетрацикло[10 3 1 О 0 ]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-ізобутил-6-метил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-пропіл-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-ізобутил-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-трифторметил-7-тіа-5,7,14триазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 9 11 5,8,15-триазатетрацикло[10 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-метил-5,8,159 11 триазатетрацикло[11 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 6-метил-5,8,15 Д Q 0 ]гептадека Д Q 0 ]гептадека 61991 9 11 триазатетрацикло[11 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 6,7-диметил-5,8,15 Д Q 0 ]гептадека9 11 Д Q триазатетрацикло[11 3 1 0 0 ]гептадека2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-етил-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-протл-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5-метил-7-окса-6,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-метил-5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-етил-5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-протл-5-окса-6,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 7-метил-5-окса-6,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 4,5-дифтор-11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека2(7),3,5-триєн-4-хлор-5-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 0 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-хлор-4-фтор-11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека2(7),3,5-триєн, 4-(1 -етиніл)-5-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-(1 -етиніл)-4-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7) 3,5-триєн і 4,5-дихлор-11-азатрицикло[7 3 1 0 7]тридека2(7),3,5-триєн 8 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що її обрано з сукупності, яку утворюють 5,6-дифтор-11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека2,4,6-триєн, 11 -бензил-6-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 6-метоксі-11-азатрицикло[7 3 1 О2 ]тридека2(7),3,5-триєн, 11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн-6ол, 6-фтор-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 11 -бензил-5-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7) 3,5-триєн, 11-бензил-11-азатрицикло[7 3 1 0 ]тридека2(7),3,5-триєн-5-ол, 5-метоксі-11-азатрицикло[7 3 027]тридека2(7),3,5-триєн, 11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн-5ол, 11 -бензил-5-д ифторметоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-дифторметоксі-11азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 11 -бензил-5-етил-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-етил-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 5-ізопропоксі-11-азатрицикло[7 3 1 О27]тридека2(7),3,5-триєн, 11 -бензил-4-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 4-метоксі-11-азатрицикло[7 3 1 О2 ]тридека2(7),3,5-триєн, 11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн-4ол, 11-бензил-11-азатрицикло[7 3 1 О27]тридека2(7),3,5-триєн, 4-нітро-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 5-нітро-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 3-нітро-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 11 -бензил-5-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-фтор-11-азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5триєн, 5,7-дюкса-14азатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека-2(10),3,8триєн, 11 -бензил-6-бром-5-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 11 -бензил-6-пдрокси-5-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, 6-пдрокси-5-метоксі-11 азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7) 3,5-триєн, 11-бензил-11-азатрицикло[7 3 1 0 ]тридека2(7),3,5-триєн-5-іловий естер трифторметансульфонової кислоти, 5-(4-трифторметилфеніл)-117 азатрицикло[7 3 1 0 ]тридека-2(7),3,5-триєн, 5-(4-метоксіфеніл)-11азатрицикло[7 3 1 О2 7]тридека-2(7),3,5-триєн, метиловий естер 11азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн-5карбонової кислоти, 2-(11-азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-триєн5-іл)пропран-2-ол, 5-піридин-3-іл-11-азатрицикло[7 3 1 О27]тридека2(7),3,5-триєн і їх фармацевтично прийнятні солі і оптичні ізомери 9 Фармацевтична композиція, що призначена для зниження нікотинової залежності і для допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, яка містить таку КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну, а також містить фармацевтично прийнятний носій 10 Спосіб зниження нікотинової залежності і допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю такої КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1, яка ефективно знижує нікотинову за 61991 лежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну 11 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, обраного з групи, яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, pioderma gangrenosus і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний амютрофічний склероз (БАС), КОГНІТИВНІ порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, пперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, ХІМІЧНІ залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, ОПІОІДІВ або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливокомпульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, пперкінезія, дислексія, шизофренія, полмнфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), пперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГСДУ) і синдром Туретта у ссавців, яка містить сполуку за п 1 у КІЛЬКОСТІ, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану, і містить фармацевтично прийнятний носій 12 Спосіб лікування розладу або стану, обраного з групи, яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, pioderma gangrenosus і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний амютрофічний склероз (БАС), КОГНІТИВНІ порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, пперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, ХІМІЧНІ залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, ОПІОІДІВ Винахід стосується конденсованих з арилом азаполіциклічних сполук, визначених формулою І далі Сполуки формули І приєднуються до специфічних сайтів нейронного нікотинового рецептора ацетилхоліну і можуть бути використані для модуляції холшерпчної функції Такі сполуки можна використати для лікування запальних захворювань кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, pioderma gangrenosus і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастичну дистонію, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикцію, тривогу, паніч 8 або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, пперкінезія, дислексія, шизофренія, полинфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), пперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГСДУ) і синдром Туретта у ссавців, який передбачає уведення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за п 1 у КІЛЬКОСТІ, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану 13 Проміжна сполука формули ZNP с) де Z - СЬІ2, С(=О) або CF2, P - гідроген, метил, COOR 1 6 , де R 16 - аліл, 2,2,2-трихлоретил або ( С г С 6 )алкіл, -C(=O)NR 5 R 6 , де R5, R6 ідентичні визначеним для формули І, -С(=О)Н, -С(=О)(Сі-Сб)алкіл, у якому алкільний залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену, бажано, 1-3 атомами фтору або хлору бензил або tбутоксикарбоніл (t-БОК), a R 4 , R 15 незалежно обрані з гідрогену, гідроксилу, нітрогрупи, аміногрупи -С(Сі-Сє)алкілу або галогену за умови, що R1 , R1 не можуть бути обидві гідрогеном або метилом, коли Р - гідроген, метил або -С(=О)Н 14 Проміжна сполука формули zNP1 (Г) ДЄ Z - СЬІ2, С(=О) або CF2, R2 і R3 ідентичні визначеним у п 2, Р1 - COOR16, де R16 - аліл, 2,2,2трихлоретил або (Сі-С6)алкіл, -C(=O)NR5R6, де R5, R6 ідентичні визначеним у п 1, -С(=О)Н, -С(=О)(Сг Сє)алкіл, у якому алкільний залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену, бензил, t-бутоксикарбоніл (t-БОК) або трифторацетил ний розлад, депресію, біполярний розлад, аутизм, порушення сна, наслідки зміни часового поясу, бічний амютрофічний склероз (БАС), КОГНІТИВНІ порушення, гіпертензію, булімію, анорексію, тучність, серцеві аритмії, пперсекрецію шлункової кислоти, виразки, феохромоцитому, супрам'язовий парез, ХІМІЧНІ залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, ОПІОІДІВ або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорею Хантингтона, повільну дискінезію, пперкшезію, 61991 дислексію, шизофренію, полмнфарктну деменцію, старече зниження когнітивної функції, епілепсію, включаючи малу епілепсію, старечу деменцію альцгеймерового типу (АД), хворобу Паркінсона (ХП), пперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГСДУ) і синдром Туретта Сполуки винаходу можуть бути використані у комбінації з антидепресантами, наприклад, трициклічним антидепресантом або антидепресантомшпбітором повторного поглинання серетоншу (ІППС), для лікування як послаблення пізнавання, так і депресії, пов'язаної з АД, ХП, інсультом, хореєю Хантингтона або ТПМ, у комбінації з мускариновими агоністами для стимулювання центральних і нікотинових рецепторів при лікуванні, наприклад, БАС, когнітивних порушень, старечого зниження когнітивної функції, АД, ХП, інсульту, хореї Хантингтона і ТПМ, у комбінації з такими нейротрофічними факторами, як NGF, для максимізацм холшерпчного Хантингтона і ТПМ, у комбінації з такими нейротрофічними факторами, як NGF, для максимізацм холшерпчного підсилення при лікуванні, наприклад, БАС, когнітивного розладу, старечого зниження когнітивної функції, АД, ХП, інсульту, хореї Хантингтона і ТПМ, або у комбінації з агентами, що уповільнюють або припиняють АД, наприклад, поліпшувачами пізнавання, інгібіторами амілоідної агрегації, інгібіторами секретази, інгібіторами тау-кінази, нейропротизапалювальними агентами і у естрогенній терапії Інші сполуки, що зв'язують сайти нікотинових нейрорецепторів, описано у заявці 08/963 852 від 4/11/1997 і попередній заявці 60/070 245 від 31/12/1997 на патент США, включених сюди посиланням Деякі ІНШІ конденсовані з арилом азаполіЦИКЛІЧНІ сполуки, включаючи бензазоцини, структурно споріднені з сполуками винаходу, були описані у літературі 60-х і 70-х років Робота Chang e t a l . J Med Chem, 14 1011-1013 (1971) стосується досліджень сполук 1,5-метан-З-метил1,2,3,4,5,6-гексапдро-З-бензацину як можливих аналгетиків, оскільки вони виявили ВІДПОВІДНІ властивості Kometani et al , Chem Pharm Bull,, 24 541-544 (1976) доповів про виготовлення бензазоцинових сполук як співпродуктів синтезу метанбензазонинових сполук Kitahonoki et al , Tetrahedron Letters, 13 1651-1655 (1968) і 25 335353 (1969) описав способи приготування азиридинових сполук, які дають бензазоцини як незначний співпродукт Інші 1,5-метан-З-бензазоцинові сполуки, заміщені 6,6-диметилом, були описані у Japanese Kokai №74-14473 та 74-24968 Винахід стосується конденсованих з арилом азаполіциклічних сполук формули Z - СН2, С(=О) або CF2, R1 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, неспряжений (СзС6)алкеніл, бензил, XC(=O)R13 або -CH 2 CH 2 -O-(dС4) алкіл, R2 і R3 незалежно обрані з сукупності, яку утворюють гідроген, (С2-Сє)алкеніл, (С2-Сб)алкшіл, пдроксилльна, нітро-, зміно-, галогено- і ціаногру 10 пи, -SOq(Ci-C6)anKin, де q - 0,1 або 2, ( d С6)алкіламшогрупа, [(Сі Сб)алкіл]2аміногрупа, CO2R4, CO2NR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, 13 XC(=O)R , арил-(Со-Сз)алкіл або арил-(СоСз)алкіл-О- (де арил є фенілом або нафтилом), гетероарил-(Со-Сз)алкіл або гетероарил-(СоСз)алкіл-0-, де гетероарил обрано з 5-7-членних ароматичних кілець з 1-4 гетероатомами, обраними з оксигену, нітрогену і сульфуру, і Х2(СоСб)алкокси-(Со-Сб)алкілу, де X2 відсутня, або X2 (Сі-Сб)алкіламшогрупа або [(Сі-Сє)алкіл]2аміногрупа, і де залишок (Со-Сє)алкокси-(Со2 Сє)алкіл зазначеного Х (Со-Сє)алкокси-(СоСє)алкілу містить щонайменше один атом карбону, і де 1-3 атоми карбону зазначеного залишку (СоСб)алкокси-(Со-Сє)алкіл можуть бути, як варіант, заміщені атомами оксигену, нітрогену або сульфуру за умови, що будь-які два такі гетероатоми мають бути розділені щонайменше двома атомами карбону, і де будь-який з алкільних залишків зазначеного (Со-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкілу може бути, як варіант, заміщений 2-7 атомами фтору, і де один з атомів кожного з алкільних залишків зазначених арил-(Со-Сз)алкілу і гетероарил-(СоСз)алкілу може, як варіант, бути заміщений атомом оксигену, нітрогену або сульфуру, і де кожна з згаданих арильних і гетероарильних груп може бути, як варіант, заміщена одним або кількома замісниками, бажано 0-2 замісниками, незалежно обраними з (Сі Сє)алкілу, як варіант, заміщеного 17 атомами фтору, (Сі-Сє)алкоксилу, як варіант, заміщеного 1-7 атомами фтору, галогену (наприклад, хлору, фтору, брому або юду), гідроксильної, нітро-, ціано-, аміногруп, (Сі-Сб)алкіламшогрупи і [(Сі-Сб)алкіл]2амшогрупи, або R2 і R3 разом з карбонами, до яких вони приєднані, утворюють (4-7)-членне моноциклічне або (10-14)-членне біциклічне, карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, у якому 1-3 незлитих атомів карбону зазначених моноциклічних кілець і 1-5 атомів карбону зазначених біциклічних кілець, що не є частиною бензокільця формули І, можуть бути, як варіант, заміщені нітрогеном, оксигеном або сульфуром, і де зазначені МОНОЦИКЛІЧНІ і біциклічні кільця можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, бажано 0-2 замісниками для моноциклічних кілець і 0-3 замісниками для біциклічних кілець, які незалежно обрані з (Со-Сє)алкокси-(СоСє)алкіл-, де повна КІЛЬКІСТЬ атомів карбону не перевищує 6 і де будь-який з алкільних залишків може бути, як варіант, заміщений 1-7 атомами фтору, нітро-, оксо-, ціано-, гідрокси-, аміногруп, (Сі-Сб)алкіламшогрупи, [(Сі-Сб)алкіл]2амшогрупи, фенілу і моноциклічного гетероарилу, у якому гетероарил визначено, як для R і R3, кожна з R4, R5, R6, R , R8 і R13 незалежно є гідрогеном або (Сі-Сє)алкілом, або R5 і R6 або R7 і R8 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють піролідин, піперидин, морфолін, азетидин, піперазин, -І\І-(Сі-Сб)алкілпіперазин або тюморфолінове кільце, або тюморфолінове кільце, у якому сульфур кільця заміщений сульфоксидом або сульфоном, і кожна X є, незалежно, (Сі-Сє)алкіленом за умови, що (а) щонайменше одна з R1, R2 і R3 має не бути 11 61991 гідрогеном, (б) коли R2 і R3 - гідроген, R1 не може бути метилом або гідрогеном, і (в) атом фтору у будь-якому заміщеному фтором алкільному або алкоксильному залишку R і R3 не може бути приєднаний до карбону, з'єднаного з гетероатомом, а також фармацевтично прийнятних солей таких сполук Прикладами гетероарильних груп, якими можуть бути R і R3, є ТІЄНІЛ, оксазоїл, ізоксазоїл, піридил, піримідил, тіазоліл, тетразоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, імідазоліл, піроїл і групи у яких одна з R і R є гідрогеном або ( d Сє)алкілом, а друга є зв'язком з бензокільцем формули І Прикладами сполук винаходу є сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі, у яких R2 і R3 разом з бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних кілець, обрану з такої сукупності 1П 17 де R і R незалежно обрані з (Со-Сє)алкокси(Со-Сє)алкілу, у якому загальна КІЛЬКІСТЬ атомів карбону не перевищує 6, а будь-який з алкільних залишків, як варіант, може бути заміщений 1-7 атомами фтору, (Сі-Сє)алкоксилу, як варіант, заміщеної 1-7 атомами фтору, нітро-, ціано-, галогено-, аміногрупою, (Сі-Сб)алкіламшогрупою, [ ( d Сб)алкіл]2амшогрупою, фенілом і моноциклічним гетероарилом, у якому гетероарил визначено, як для R21 R3 Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, у яких R2 і R3 разом з бензокільцем формули І утворюють систему біциклічних або трициклічних кілець, обрану з сукупності 12 де R і R визначені вище, m дорівнює 0,1 або 2, а один з атомів карбону кільця А може бути, як варіант, заміщений оксигеном або -N(Cr Сє)алкілом Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, у яких ні R2, ні R3 не приєднана до бензокільця формули І через атом оксигену Інші втілення винаходу стосуються сполук формули І, у яких R1 не є метилом Прикладами сполук формули і є 11-азатрицикло[7 3 0 7]тридека-2(7),3,5-трієн5-карбонітрил, 11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5-трієн4-карбонітрил, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5трієн-5-іл]-1 -етанон, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3(5трієн-5-іл]-1 -пропанон) 4-фтор-11-азатрицикло[7 3 027]тридека2(7),3,5-трієн-5-карбонітрил) 5-фтор-11-азатрицикло[7 3 027]тридека2(7),3,5-трієн-4-карбонітрил 1-[11-азатрицикло[7 3 0 7]тридека-2(7),3,5трієн-4-іл)-1 -етанон, 1-[11-азатрицикло[7 3 027]тридека-2(7),3,5трієн-4-іл]-1 -пропанон, 6-метил-7-тіа-5,14діазатетрацикло[10 3 10^2 1 0 0 4 3 ]гексадека^ 2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 0 ]гексадека2(10),3)5,8-тетраен, 6,7-диметил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 0 ]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5,7,14-тріазатетрацикло [10 3 1 0210048]гексадека-2(10),3,5,8-тетраен, 7-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5,11,18 "і Л А тріазапентацикло[14 3 1 0 2(14),3,5,12-тетраен, 7-етил-6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 0 2 1 0 2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-7-пропіл-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 0 221100 2(10),3,5,8-тетраен 7-етил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 0 2 1 0 А 9 А 11 9 0 R R 1111 0 0 0 ]ікоса 04 8 ] г е к с а Д е к а 04 8 ] г е к с а Д е к а 04 8 ]гексадека 13 2(10),3,5,8-тетраен, 7-бутил-6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-ізобутил-6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-бутил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 7-ізобутил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 5,11,189 1Л. Л 19 • 1П S тріазапентацикло[14 3 1 О О 0 ]ікоса2(14)3,5,12-тетраен, 5,6-диметил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-етил-6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-етил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-метил-5-протл-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-ізобутил-6-метил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6)8-тетраен, 5-протл-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5-ізобутил-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 6-трифторметил-7-тіа-5,7,14тріазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,6,8-тетраен, 5,8,159 11 тріазатетрацикло[10 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-метил-5,8,15тріазатетрацикло[11 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 6-метил-5,8,15 0 ]гептадека 9 11 9 11 тріазатетрацикло[11 3 1 0 2(11),3,5,7,9-пентаен, 6,7-диметил-5,8,15 д о 0 ]гептадека Д О 0 ]гептадекаД О тріазатетрацикло[11 3 1 0 0 ]гептадека2(11),3,5,7,9-пентаен, 7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-метил-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-етил-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 1 О 210 048]гексадека2(10),3,5,8-тетраен, 6-протл-7-окса-5,14діазатетрацикло[10 3 10 2 1 0 048]гексадека 61991 14 2(10),3,5,8-тетраен, 5-метил-7-окса-6,14діазатетрацикло[10 3 10' 2(10),3,5,8-тетраен, 5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 10' 2(10),3,6,8-тетраен, 6-метил-5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 10' 2(10),3,6,8-тетраен, 6-етил-5-окса-7,14діазатетрацикло[10 3 10' 2(10),3,6,8-тетраен, 6-пропіл-5-окса-6,14діазатетрацикло[10 3 10' 2(10),3,6,8-тетраен, 7-метил-5-окса-6,14 048]гексадека048]гексадека048]гексадека048]гексадека048]гексадека ? 1 П 48 0 ]гексадекадіазатетрацикло[10 3 1 0 2(10),3,6,8-тетраен, 27 и ека 4,5-дифтор-11-азатрицикло[7 З 0 ]тР Д 2(7),3,5-тріен-4-хлор-5-фтор-11-азатрицикло [7 3 1 О2 7 ] тридека-2(7),3,5-трієн, 5-хлор-4-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-трієн, 4-(1 -етиніл)-5-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-трієн, 5-(1 -етиніл)-4-фтор-11 азатрицикло[7 3 1 027]тридека-2(7),3,5-трієн і 4,5дихлор-11-азатрицикло [7 3 1 О2 ] тридека-2(7),3,5трієн Винахід включає також сполуки формули Z-CH2, С(=О) або CF2, P - гідроген, метил, COOR16, де R16 - аліл, 2,2,2-трихлоретил або ( С г С6)алкіл, -C(=O)NR5R6, де R5, R6 ідентичні визначеним для формули І, -С(=О)Н, -С(=О)(Сі-Сб)алкіл, у якому алкільний залишок може бути, як варіант, заміщений 1-3 атомами галогену, бажано, 1-3 атомами фтору або хлору, бензил або tбутоксикарбоніл (t-БОК), a R14, R15 незалежно обрані з гідрогену, гідроксилу, нітрогрупи, аміногрупи -С(Сі-Сє)алкілу або галогену за умови, що R1 , R1 не можуть бути обидві гідрогеном або метилом Такі сполуки можуть бути штермедіатами при синтезі сполук формули 1 Якщо не зумовлено інше, термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і юд Якщо не зумовлено інше, "алкіл" може бути ЛІНІЙНИМ, розгалуженим або циклічним і може включати прямі і ЦИКЛІЧНІ алкільні угруповання, а також розгалужені і ЦИКЛІЧНІ угруповання Термін "алкоксил" означає "алкіл-О", де алкіл визначено вище Термін "алкілен" означає алкільний радикал, який має у наявності два місця зв'язку (тобто алкіл-) Якщо не зумовлено інше, термін "один або більше замісників" означає від одного до максимально можливої КІЛЬКОСТІ замісників, визначеної КІЛЬКІСТЮ наявних місць з'єднання Термін "лікування" означає обертання, посла 61991 15 блення, придушення розвитку або профілактику розладу або стану, якого стосується цей термін, або одного або кількох симптомів такого розладу або стану Сполуки формули І можуть мати оптичні форми і, отже, існувати у разних енантюмерних конфігураціях Винахід включає всі енантюмери, діастереомери і ІНШІ стереоізомери сполук формули І, а такої їх рацемічні і ІНШІ суміші Винахід включає також усі радюмічені форми сполук формули І Бажаними радюміченими сполуками формули І можуть бути 3 Н, 11 С, 14С, 18F, 123 i і 25І Такі радюмічені сполуки можна використовувати як інструменти аналізу і діагностики у дослідженнях фармакшетики метаболізму і зв'язувань у тваринах і людині Винахід, крім того, включає фармацевтичні композиції, призначені для зниження нікотинової залежності і для допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, які включають таку КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятних солей, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну, а також містять фармацевтично прийнятний носій Винахід стосується також способу зниження нікотинової залежності і допомоги у припиненні або зниженні вживання тютюну ссавцем, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю такої КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або її фармацевтично прийнятних солей, яка ефективно знижує нікотинову залежність або допомагає припинити або знизити вживання тютюну Крім того, винахід включає спосіб лікування розладу або стану, обраного з групи яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, pioderma gangrenosus і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний амютрофічний склероз (БАС), КОГНІТИВНІ порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, пперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, ХІМІЧНІ залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, ОПІОІДІВ або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо 16 компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, пперкінезія, дислексія, шизофренія, полмнфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), пперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГСДУ) і синдром Туретта у ссавців, що включає уведення ссавцю, який потребує такого лікування, сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі у КІЛЬКОСТІ, необхідній для ефективного лікування такого розладу або стану Винахід також включає фармацевтичну композицію для лікування розладу або стану, обраного з групи яку утворюють запальні захворювання кишечника (включаючи (але не тільки) виразковий коліт, pioderma gangrenosus і хворобу Крона), синдром кишечного подразнення, спастична дистонія, хронічний біль, гострий біль, черевне спру, утворення порожнин, вазоконстрикція, тривога, панічний розлад, депресія, біполярний розлад, аутизм, порушення сну, наслідки зміни часового поясу, бічний амютрофічний склероз (БАС), КОГНІТИВНІ порушення, гіпертензія, булімія, анорексія, тучність, серцева аритмія, пперсекреція шлункової кислоти, виразки, феохромоцитома, супрам'язовий парез, ХІМІЧНІ залежності і звикання (наприклад, залежності від нікотину і інших продуктів тютюну, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, ОПІОІДІВ або кокаїну або звикання до них), головний біль, інсульт, травматичні пошкодження мозку (ТПМ), нав'язливо-компульсивні стани, психози, хорея Хантингтона, повільна дискінезія, пперкінезія, дислексія, шизофренія, полинфарктна деменція, старече зниження когнітивної функції, епілепсія, включаючи малу епілепсію, стареча деменція альцгеймерового типу (АД), хвороба Паркінсона (ХП), пперактивність з супроводжуючим дефіцитом уваги (ГСДУ) і синдром Туретта у ссавців, і включає належну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія Крім того, винахід включає фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот сполуки і Прикладами таких солей є солі пдрохлоридної, ртолуолсульфонової, фумарової, лимонної, янтарної, саліцилової, оксалілової, пдробромідної, фосфорної, метансульфонової, винної, ди-ртолуоілвинної, мальвалової кислот і малат Якщо не зумовлено інше, у наведених далі реакційних схемах R1 - R18, m і Р, і структурна формула І відповідають визначеним вище Схема 1 17 61991 18 Схема 2 {продовження) XIV R4-. OR XV — ОН Схема 2 XI V H Г X X I XI X X X но. ххн X1 1 I X I V X V он ххш 19 20 61991 СїЕма 3 (продовження) Схема S хш х 1С XR X/ Схема 4 2s. IV' НО 1 С У °ч XIB X V 21 61991 22 Схема? Схема Є н-нсі XXV CF, XXVIIA XXVI •ffloc XXXV N-ffloc XXVHA XXVUB Схема 7 (продолжение) XXVHJB Схема 6 (продовження) XXIX XXVifA ХХК K . XXVflA HN 4 XF, CF, XXVliB 23 24 61991 Схема 9 XXV1IIA XXVIHB XXX XXXI XXXII Схема 10 CF, ICTFA CF, XXXW Схема 8А IG XXVlilA 25 61991 26 Схема 12 Схема 11 NH XXV XXXV