Антагоністи ангіотензину ii, спосіб їх отримання (варіанти), проміжна сполука (варіанти), спосіб їх отримання та фармацевтична композиція

42669 Настоящее изобретение относится к новым биологическим активным соединениям. В частно-сти, изобретение относится к N-замещенным гете-роциклическим производным, к производным пи-римидина и имидазолина - промежуточным со-единениям для получения замещенных гетеро-циклических производных, и к фармацевтической композиции на основе замещенных гетероцикли-ческих производных. Соединения в соответствии с изобретением обладают антагонистическим действием по отно-шению к ангиотензину II, который является пеп-тидным гормоном формулы: H-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-OH Ангиотензин II является мощным вазопрессо-ром, и представляет собой биологически активный продукт в системе ренин-ангиотензин; ренин воз-действует на ангиотензиноген плазмы с получени-ем ангиотензина I, который превращается в ангио-тензин II под действием фермента, осуществляю-щего конверсию ангиотензина I. Соединения согласно изобретению являются непептидными соединениями. Ингибируя дейст-вие ангиотензина II на соответствующие рецепто-ры, соединения в соответствии с изобретением препятствуют, в частности, увеличению кровяного давления, создаваемого в результате взаимодей-ствия гормон - рецептор, они обладают также дру-гими физиологическими действиями на уровне центральной нервной системы. Таким образом, новые соединения могут быть полезны при лечении таких сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертензия, сердечная недос-таточность, а также при лечении заболеваний центральной нервной системы, при лечении глау-комы и диабетической ретинопатии. Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) , (I) где: R1 представляет собой атом водорода, карбок-сигруппу, (С1-С4)алкоксикарбонильную группу, тетразолил, метилтетразолил, трифторметил-сульфониламиногруппу, трифторметилсульфониламинометил, циано, N-цианокарбамоил, N-гидроксикарбамоил, N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2ил)карбамоил, уреидо, 2-цианогуанидинкарб-онил, имидазол-1-илкарбонил, 2-цианогуаниди-нометил, 3циано-метилизотиоуреидометил, при условии, что по меньшей мере один из замести-телей R1 или R2 отличается от водорода, R2 представляет собой атом водорода или -СООН, R3 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, С4-алкенил, цик-лопентил, фенил, фенил(С1-С3)алкил, R4 и R5 представляют собой, каждый незави-симо, метил или фенил, или R4 и R5 вместе образуют группу формулы =CR7R8, в которой R7 представляет собой водо-род, (С1С2)алкил, фенил, и R8 представляет со-бой (C1-С2)алкил, фенил, причем указанные фе-нильные группы не замещены или замещены атомом галогена или трифторметилом, или R4 и R5, соединенные вместе, представля-ют собой группу формулы (СН2)n, где n=2-11, ли-бо группу формулы -(CH2)2Y(CH2)2-, в которой Y представляет собой атом кислорода, атом угле-рода, замещенный метилом или фенилом, или группу N-R6, в которой R6 представляет собой водород, ацетил, трифторметилкарбонил, бенз-ил, бензоил, a-аминоацил, N-защитную группу, или R4 и R5, соединенные вместе с атомом уг-лерода, с которым они связаны, образуют индан или адамантан, Х представляет собой атом кислорода или серы, z и t равны нулю или один из этих индексов ра-вен нулю, а другой - единице, и их соли. Если соединение по изобретению имеет асимметрический углерод, то изобретение вклю-чает 2 оптических изомера этого соединения. Соли соединений формулы (I) включают соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют выделять или кристаллизо-вать соединения формулы (I), такими как пикрино-вая, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная или камфорсуль-фокислота, или которые образуют фармацевтиче-ски приемлемые соли, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигид-рофосфаты, метансульфонаты, метилсульфаты, малеаты, фумараты, 2нафталинсульфонаты. Соли соединений формулы (I) включают также соли с органическими и минеральными основа-ниями, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, ка-лия, кальция, причем соли натрия и калия пред-почтительны, или с третичным амином, таким как трометамол, или же сопи аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина. В настоящем описании под атомом галогена понимают атом брома, хлора или фтора; под N-защитной группой (обозначаемой также как Рг) по-нимают группу, используемую обычно в химии пептидов для 42669 обеспечения временной защиты аминогруппы, такую, как например, группу БОК, Z, ФМОК или бензильную группу, под этерифициро-ванной карбоксигруппой понимают сложный эфир, неустойчивый в соответствующих условиях, как например, метиловый, этиловый, бензиловый или третбутиловый сложный эфир. "Алкилом" обозна-чают остатки алифатических насыщенных углево-дородов, линейных или разветвленных. Предпочтительными соединениями являются: соединения формулы (I), в которой R1 нахо-дится в ортоположении и представляет собой карбоксигруппу или тетразолил, a R2 является водородом; соединения формулы (І), в которых R4 и R5 об-разуют вместе с углеродом, с которым они свя-заны, циклопентан или циклогексан; соединения формулы (І), в которых RЗ представляет собой линейную алкильную группу C1-C6; соединения формулы (І), в которых Х пред-ставляет собой атом кислорода; соединения формулы (І), в которых Z=t=0. В описании и в примерах используются следующие сокращения: Et этил н-Ви, т-Ви н-бутил, трет-бутил ДМФА диметилформамид ТГФ тетрагидрофуран ДХМ дихлорметан NБC N-бромсукцинимид ДЦК дициклогексилкарбодиимид ДИПЭА диизопропилэтиламин Эфир этиловый эфир ТФК трифторуксусная кислота Z бензилоксикарбонил БОК трет-бутоксикарбонил БОФ гексафторфосфат бензотриазол-илокситрисдиметиламинофос-фония ФМОК флуоренилметипоксикарбонил Соединения формулы 1 могут быть получены согласно одному из нижеописанных способов, называемому способ 1, способ 2 и способ 3. Способ 1 а1) вводят в реакцию соединение формулы (II) , (II) где заместители имеют значения, указанные вы-ше, с производным (бифенил-4-ил)метила форму-лы (III) , (III) где Наl представляет собой галоген, R1’ и R2’ пред-ставляют собой, соответственно, свободные или защищенные R1 или R2 группы, с получением со-единения формулы (IV) , (IV) б1) при необходимости, соединение форму-лы (IV) обрабатывают реактивом Lawesson [2,4-бис(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфенат-2,4-дисульфид], с получением соединения форму-лы (V) 42669 , (V) в1) при необходимости, с соединений фор-мул (IV) и (V), где R1' и R2' представляют собой, соответственно, защищенные R1 или R2 группы, снимают защитные группы, с получением соеди-нений формулы (I), которые, при необходимости, переводят в соль. Соединения формулы (II), описанные ниже, являются новыми. Таким образом, изобретение относится также к соединениям формулы II: , (II) где R3 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, винил, циклопен-тил, фенил, фенил(С1-С3)алкил, R4 и R5 представляют собой, каждый незави-симо, метил или фенил, или R4 и R5 вместе образуют группу формулы =СR7R8, в которой R7 представляет собой водо-род, (С1С2)алкил, фенил, а R8 представляет со-бой (С1-С2)алкил, фенил, незамещенный или за-мещенный атомом галогена или трифтор-метилом, или R4 и R5, соединенные вместе, представля-ют собой группу формулы (СН2)n, где n=2-11, ли-бо группу формулы -(CH2)2Y(CH2)2-, в которой Y представляет собой атом кислорода, атом угле-рода, замещенный метилом или фенилом, или группу N-R6, в которой R6 представляет собой водород, ацетил, трифторметилкарбонил, бенз-ил, бензоил, a-аминоацил, N-защитную группу, или R4 и R5, соединенные вместе с атомом уг-лерода, с которым они связаны, образуют индан или адамантан, z и t равны нулю или один из этих индексов ра-вен нулю, а другой - единице, и их соли Среди производных формулы (II) соединения, в которых z=t=0, a R4 и R5 вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют циклопентан, яв-ляются предпочтительными соединениями. Эти соединения отвечают формуле (ІI'): , (II') в которой RЗ представляет собой водород, (С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, (С2-С6)алкенил, (С3-С7)цикпоалкил, фенил, фенилалк-ил, с алкильной частью С1-С3. Соединения (II), в которых z=0 и t=1, форму-лы (II") , (II") в которой R3, R4, R5 и Х имеют значения, данные выше для соединения (II), являются также предпочтительными соединениями. Наконец, соединения (II), в которых Z=1 и t=0, формулы (II'") , где (II''') 42669 R3 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, винил, циклопен-тил, фенил, фенил(С1-С3)алкил, R4 и R5 представляют собой, каждый незави-симо, метил или фенил, или R4 и R5 вместе образуют группу формулы =CR7R8, в которой R7 представляет собой водо-род, а R8 представляет собой (С1-С2)алкил, или R4 и R5, соединенные вместе, представля-ют собой группу формулы (СН2)n, где n=3-11, ли-бо группу формулы -(CH2)2Y(CH2)2-, в которой Y представляет собой атом кислорода, атом угле-рода, замещенный метилом или фенилом, или группу N-R6, в которой R6 представляет собой водород, ацетил, трифторметилкарбонил, бенз-ил, бензоил, a-аминокислоту или N-защитную группу или R4 и R5, соединенные вместе с атомом уг-лерода, с которым они связаны, образуют индан или адамантан, при условии, что R3 отличается от фенила, ес-ли R4 и R5 каждый представляет собой метил. Производные формулы (II) получают извест-ными методам. Например, можно использовать метод, описанный Jacquier et al. (Bull. Chim. Soc. France. 1971, 3, 1040-1051) или Brunken et Bach (Chem, Ber. 1956, 89, 1363-1373), и подействовать алкилимидатом на аминокислоту или ее сложный эфир в соответствии со следующей реакционной схемой: в которой R представляет собой (С1-С4)алкил, R' представляет собой водород или (С1-С4)алкил, а R3, R4, R5, Z и t являются такими, как определено выше для соединения (I). Эта реакция осуществляется в кислой среде при нагревании в инертном растворителе, таком как ксилол или толуол. В соответствии с другим объектом данного изобретения, соединения формулы (II) получают введением соединения формулы R3-В где R3 имеет значения, указанные выше, и В пред-ставляет собой группы -C(OR)3, -C(NH)OR, COHal, где R является (С1-С4)алкилом, Hal - атом галоге-на, предпочтительно хлор, в реакцию с соедине-нием формулы (XIII) , (XIII) где R4 и R5 имеют значения, указанные выше, А представляет собой гидроксигруппу, амино-группу или (С1-С4)алкоксигруппу; при необходимо-сти, полученное соединение обрабатывают реак-тивом Lawesson [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфенат-2,4-дисульфид]. Производное (4-бифенилил)-метила (III) полу-чается в соответствии со способом, описанным в заявке на европейский патент ЕП 324377. Превращение группы, R'1 и/или R'2 в группу R1 и/или R2 осуществляется при помощи методов, хорошо известных специалисту. Так, когда соеди-нение (I), которое нужно получить, имеет группу R1 и/или R2 карбоксигруппа, то R'1 и/или R'2 пред-ставляют собой этерифицированную карбокси-группу. Когда получаемое соединение (I) имеет группу R1 и/или R2 тетразолил, то R'1 или R'2 могут представлять собой либо тетразолил, защищен-ный, например, тритильной группой, либо циано-группу, которая затем замещается тетразолиль-ной группой, в случае необходимости, защищен-ной тритилом. Превращение цианогруппы в тетра-золил может быть осуществлено под действием азида, например, азида трибутилолова или под действием азида натрия. Стадия а1 осуществляется в инертном рас-творителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, в ще-лочной среде, например в присутствии гидроксида калия, алкоголята металла, гидрида металла, карбоната кальция или триэтиламина. Стадия б1 осуществляется при нагревании под азотом в таком растворителе, как толуол, по методу, описанному М.Р. Cava et al. Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061. С другой стороны, соединения (I) могут быть получены по другому способу, который называет-ся способ 2. Этот способ заключается в том, что: а2) проводят взаимодействие аминокислоты формулы (VII) 42669 , (VII) где заместители имеют значения, указанные вы-ше, с производным (бифенил-4-ил)метиламина формулы (VIII) , (VIII) где R1' и R2' представляют собой, соответственно, свободные или защищенные R1 или R2 группы, и снимают с амина защитную группу, с получением соединения формулы (IX) , (IX) б2) соединение формулы (IX) обрабатывают алкиловым ортоэфиром формулы (X) R3С(СR)3, (X) где R3 имеет значения, указанные выше, и R представляет собой (С1-С4)алкил, с получением соединения формулы (IV) , (IV) в2) при необходимости, соединение форму-лы (IV) обрабатывают реактивом Lawesson [2,4-бис(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфенат-2,4-дисульфид], с получением соединения форму-лы (V) , (V) г2) при необходимости, с соединений фор-мул (IV) и (V), где R1' и R2' представляют собой, соответственно, защищенные R1 или R2 группы, снимают защитные группы, с получением соеди-нений формулы (I), которые, при необходимости, переводят в соль. Соединения VII являются известными или по-лучаются при помощи известных методов (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed. 1961, т. 1, с. 697). Соединения VIII получаются в соответствии с заявкой на европейский патент ЕП 324377. Ста-дия а2 осуществляется в условиях, обычных для присоединения кислоты к амину, например, в при-сутствии БОФ и ДИПЭА. Стадия б2, которая является циклизацией со-единения IX в присутствии соединения X, осуществляется в соответствии с Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) и в соответ-ствии с Brunken et Bach (Chem. Ber. 1956, 89, 1363-1373). В соответствии с одним вариантом способа 2 на стадии б2 можно, в случае необходимости, вы-делять промежуточное соединение IX' формулы: , (IX') а затем получать соединение IV в результате цик-лизации в кислой среде. 42669 В соответствии с другим вариантом способа 2 для получения соединения (I) в котором R4 R5 представляют собой группу =CR7R8, можно прово-дить реакцию в кислой среде между аминокисло-той формулы: (VII") и альдегидом или кетоном с формулой: R7COR8, в которой R и R имеют значения, данные выше для соединения (I), а затем в результате действия соединения VIII получают соединения формулы: 7 8 (IX") Циклизация этого соединения в кислой среде приводит к получению соединения IV. В этом способе для получения соединения (I), у которого R1 и/или R2 являются карбоксигруппой, заместители R1' и/или R2' представляют собой предпочтительно третбутоксикарбонил. Наконец, другой альтернативой для получе-ния соединений (I) по изобретению, у которых z, и t равны 0, является способ фотоокисления, назы-ваемый способом 3. Этот способ заключается в том, что: а3) вводят в реакцию соединение форму-лы (XI) , (XI) где заместители имеют значения, указанные вы-ше, с производным (бифенил-4-ил)метила форму-лы (III) , (III) где Hal представляет собой галоген, R1' и R2' пред-ставляют собой, соответственно, свободные или защищенные R1 или R2 группы, при УФ-облучении в присутствии кислорода в щелочной среде, с получением соединения формулы (IV') , (IV') б3) при необходимости, соединение форму-лы (IV') обрабатывают реактивом Lawesson [2,4-бис(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфенат-2,4-дисульфид], с получением соединения форму-лы (V') , (V') в3) при необходимости, с соединений фор-мул (IV') и (V'), где R1' и R2' представляют собой, соответственно, защищенные R1 или R2 группы, снимают защитные группы, с получением соеди-нений формулы (I), которые, при необходимости, переводят в соль. Производное имидазола (XI) является либо коммерческим, либо получаемым по известным методам, указанным выше для получения соеди-нений 2. Стадия а3 осуществляется в инертном рас-творителе, таком как ДМФА. Например: для об-легчения реакции можно добавлять фотосенсиби-лизирующее соединение, как, например, метиле-новая синь. Соединения в соответствии с изобретением, у которых R4 и R5, соединенные вместе, представ-ляют собой группу с формулой (CH2)pY(CH2)q, в которой Y является группой NH, могут быть полу-чены в 42669 результате каталитического гидролиза со-ответствующего соединения (I), в котором Y явля-ется группой NR6, причем R6 является бензилом. Сродство продуктов в соответствии с изобре-тением по отношению к рецепторам ангиотензи-на II изучалось при помощи теста на связывание ангиотензина II, меченного иодом-125, с клеточ-ными рецепторами печени крыс. Использованный метод является методом, описанным S. Keppens et al., Biochem. J. 1982, 208, 809-817. Измеряют СІ50: концентрация, которая дает 50% замещения меченного ангиотензина II, спе-цифически связанного с рецептором. Значение CI50 для соединений в соответствии с изобретени-ем составляет менее 10-6 М. Результаты приведе-ны в табл. 2. Кроме того, антагонистическое действие, по отношению к ангиотензину II для продуктов в соответствии с изобретением было установлено для различных видов животных, у которых предвари-тельно была активирована система ренин-ангиотензин (С. Lacour et al. J. Hypertension, 1989, 7, suppl. S33-S35). Протокол испытаний и резуль-таты представлены ниже. Соединения в соответствии с изобретением сохраняют активность при введении различными путями, в частности, оральным путем. Не обнаружено никакого признака токсичности для этих соединений при фармакологически ак-тивных дозах. Соединения могут использоваться при лечении различных сердечно-сосудистых за-болеваний, в частности, гипертензии, сердечной недостаточности, венозной недостаточности, а также при лечении глаукомы, диабетических рети-нопатий и различных заболеваний центральной нервной системы, например, беспокойства, де-прессии, амнезии или болезни Альцгеймера. Изобретение относится также к фармацевти-ческой композиции, содержащей эффективную до-зу соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль и подхо-дящие инертные вещества. Инертные вещества выбираются в зависимости от фармацевтической формы и от желаемого способа введения. В фармацевтических композициях для ораль-ного, подъязычного, подкожного, внутримышечно-го, внутривенного, местного, внутритрахейного, интраназального, трансдермического или рек-тального введения активные компоненты форму-лы (I) или их возможные соли могут вводиться в виде единичных форм введения в смеси с класси-ческими фармацевтическими носителями. Надле-жащие единичные формы введения включают оральные формы, такие как таблетки, желатино-вые капсулы, порошки, гранулы и оральные рас-творы или суспензии, формы подъязычного, за-щечного, внутритрахейного, интраназального вве-дения формы подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы ректального введения. Для местного применения можно ис-пользовать кремы, мази или лосьоны. Доза активного компонента может варьиро-ваться между 0,01 и 50 мг на кг веса тела в день. Каждая единичная доза может содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг ак-тивного ингредиента в комбинации с фармацевти-ческим носителем. Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, то смешивают основной активный ком-понент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные. На таблетки можно наносить покрытие из сахарозы, производ-ного целлюлозы или других соответствующих ве-ществ или же можно обрабатывать их таким обра-зом, чтобы они имели активность продленного действия или действия с запаздыванием и чтобы они непрерывно высвобождали предопределен-ное количество активного компонента. Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Препарат в виде сиропа или эликсира или для введения в виде капель может содержать актив-ный компонент одновременно с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабе-ном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также с придающим вкус веществом и с соответ-ствующим красителем. Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами или агентами для перевода в суспензию, как, например, поливинилпирролидон, а также с подсластителями или с корректорами вкуса. Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, напри-мер, масло, какао или полиэтиленгликоли. Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические рас-творы или стерильные растворы, пригодные для впрыскивания, которые содержат фармакологиче-ски совместимые диспергирующие и/или смачи-вающие агенты, например, пропилен гликоль или бутиленгликоль. Активный компонент может быть введен в ре-цептуру также в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носителями или дополнительными веществами. Последующие примеры иллюстрируют изо-бретение, вместе с тем не ограничивая его. В этих примерах используют следующие сокращения: d означает плотность, КT означает комнатную температуру, KHSO4-K2SO2 означает водный раствор, содержащий 16,6 г бисульфата калия и 33,3 г сульфата калия в 1 л. Температуры плавления (Т) приводятся в гра-дусах Цельсия; за исключением особо оговорен-ных случаев, они были измерены без перекри-сталлизации продукта. Чистота продуктов проверяется методом тон-кослойной хроматографии (ТСХ) или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Продукты характеризуются по их спектру ЯМР, зарегистрированному при 200 МГц в дейте-рированном ДМСО, причем внутренним стандар-том является тетраметипсилан. 42669 Для интерпретации спектров ЯМР используют следующие обозначения: с - синглет, ш. с. - широкий синглет, д - дублет, т - триплет, к - квадруплета, кв - квинтет, сек - секстет, м - массив или мультиплет. Кроме того, им означает имидазол. Классическим образом атомы водорода на бифенилиле нумеруются, как изображено на сле-дующей формуле: (I) В последующих примерах z и t равны нулю, за исключением случая, когда полученное соедине-ние является пиримидином. Пример 1 2-н-бутил-4-спироцикпопентан-1-[(2-трет-бут-оксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он и трифторацетат 2-н-бутип-1-[{2'-карбокси-4-бифенилип)-метил]-4-спироциклопентан-2-имид-азолин-5она. (Способ 2). A) N-ФМОК-1-аминоциклопентанкарбоновая кислота получается в соответствии со способом, описанным Chi Den Chang et al. (Int. J. Peptide Protein. Res. 1980, 15, 59-66). Тпл 89-91°С. B) N-[2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил-метил]-1-[N-ФМОК-амино]-1-циклопентанкарбокс-амид Растворяют 700 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 8 мл ДМФА. и прибавляют последовательно 576 мг 4-аминометил-[2-трет-бутоксикарбонил]-бифенипа, 970 мг БОФ и коли-чество ДИПЭА, достаточное для доведения до рН 6. После перемешивания в течение 1 ч реакци-онную среду разбавляют 100 мл этилацетата и 20 мл воды; органическую фазу промывают по-следовательно насыщенным раствором бикарбо-ната натрия, затем раствором KHSO4-K2SO2 и, на-конец, насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки на сульфате натрия раствор выпари-вают досуха. Получают жидкое масло массой 12 г. C) N-[2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил-метил]-[1-амино]-1-цикпопентанкарбоксамид Растворяют продукт, полученный на преды-дущей стадии, в 10 мл ДМФА, затем прибавляют 1 мл диэтиламина и перемешивают в течение 1 ч 15 мин при КT. Реакционную среду извлекают 100 мл этилацетата и 20 мл воды, затем органи-ческую фазу промывают 1 раз водой, 1 раз насы-щенным раствором хлорида натрия, затем сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью этилацетат/метанол/аммиак с концентрацией 30% (99/1/0,5 по об.). Получают 600 мг ожидаемого соединения. ИК (СНСl3): 3350 см-1: Н (амид и амин), 1700 см-1: СО (СО2 тВи), 1650 см-1: СО (СОNH). Спектр ЯМР: 1,25 ррm: с: 9Н: тВи, 2,15 1,40 ррm: с:10Н: (С5Н8, NН2), 4,40 ррm: д: 2Н: СН2-NH, 7,15 7,75 ррm: м: 8Н: бифенип, 8,60 ppm: т: 1H: NHCH2. D) 2-н-бутип-4-спироцикпопентан-1-[(2-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)-метил]-2-имидазо-дин-5-он Смешивают 394 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 250 мг этилортовалерата в 2 мл ДХМ. Прибавляют 1 каплю уксусной кислоты, затем нагревают до температуры 90°С, позволяя испаряться ДХМ. Спустя 1 ч 15 мин реакционную смесь извлекают в 50 мл этилацетата, 10 мл воды и 1 мл насыщенного раствора бикарбоната нат-рия. Затем органическую фазу промывают насы-щенным раствором хлорида натрия, потом сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Оста-ток хроматографируют на сипикагеле при элюиро-вании смесью этилацетат/толуол (1/2 по об.). По-лучают 390 мг ожидаемого продукта, который кри-сталлизируется. Тпл 63-65°С. ИК (СНСl3): 42669 1710-1720 см-1: СО, С=O (сложный эфир и имидазолин); 1625 см-1: C=N. Спектр ЯМР: 0,88 ррm: т 3Н: СН3 (нВи), 1,20 ррm: с: 9Н: тВи, 1,35 ррm:сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,58 ррm: кв: 2Н: СН3-СH2CH21,95-1,65 ppm: с: 8 Н: циклопентан, 2,42 ppm: т: 2Н: CH3-CH2-CH2-CH2-, 4,78 ppm: с: 2Н: СН2-С6Н4-, 7,20-7,80 ppm: м: 8 Н: ароматические Н. Масс-спектр: МH+: 461. Е) трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2-карбокси-4-бифенилил)-метил]-4-слироцикпопентан-2-имид-азодин-5она Обрабатывают 180 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 3 мл ДХМ и 4 мл ТФК в течение 45 мин. После выпаривания под вакуумом остаток извлекают эфиром. Получают твердое ве-щество белого цвета, которое фильтруют, промы-вают в эфире, затем сушат под вакуумом m 155 мг. Тпл 176-178°С. Спектр ЯМР: 0,78 ррm:т.3Н:СН3 (нВи), 1,25ррm:сек:2Н:СН3-СН2, 1,50ррm:кв:2Н:СН-СН-СН. 1,75-2,00 ppm: м: 8 Н:циклопентан, 2,65 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 4,83 ppm: с: 2 Н: CH2-C6H4-. 7,20-7,75 ppm: м: 8 Н: ароматические. Масс-спектр: МH+: 405. Пример 2 Трифторацетат 2-н-бутип-1-[(2'-карбокси-4-би-фенилил)метил]-4-спироциклопентан-2-имидазо-лин-5она (Способ 1) А) 2-н-бутил-4-спироцикпопентан-2-имидазо-лин-5-он Этиловый эфир 1-аминоцикпопентанкарбоно-вой кислоты получается в соответствии с методом Adkins et Biltica (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 3121). Этилвалеримидат получается в соответствии с методом Mac. Bvain (J. Amer. Chem Soc. 1942, 64, 18251827), затем выделяется из своего гидро-хлорида под действием карбоната калия и экс-тракции посредством ДХМ. Этиловый эфир 1-аминоциклопентанкарбоно-вой кислоты (1,57 г) и этилвалеримидат (1,56 г) растворяют в 12 мл ксилола, содержащего 6 ка-пель уксусной кислоты. После нагревания в тече-ние шести с половиной часов с обратным холо-дильником реакционную среду концентрируют под вакуумом, затем остаток хроматографируют на си-ликагеле при элюировании смесью: хлоро-форм/метанол/уксусная кислота (94/4/2: об/об/об). Фракцию, содержащую ожидаемый продукт, выпа-ривают несколько раз в присутствии ксилола, а затем бензола, чтобы удалить уксусную кислоту. Получают 1,91 г продукта в виде густого жидкого масла. ИК(СНСl3): 1720 см-1: СО, 1635 см-1: CN. Примечание: тот факт, что не видна полоса между 1500 и 1600 см-1 указывает, что в растворе хлороформа продукт представляет собой имида-золинон-5. Спектр ЯМР: 0,92 ррm: т 3 Н: СН3 (нВи), 1,35 ррm:сек:2Н: СН3-СН2-, 1,50-1,93 ррm: м: 10 Н: СН3-СН2-СН2 и цикло-пентан, 2,33 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 10,7 ppm: м: NH. Масс-спектр: МН+: 195. Полученный на стадии А 2-н-бутил-4-спиро-циклопентан-2-имидазолин-5-он также может быть получен в соответствии с другой методикой, опи-санной ниже, используя в качестве исходного реа-гента циклопентанон/ а) 1-аминоцикпопентаннитрил. Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой A Strecker (Org. Synth 1955, 3). В колбе растворяют 1,97 г цианида натрия в 3,9 мл воды и добавляют раствор, содержащий 2,33 г хлорида аммония в 5,9 мл воды и 3,5 мл 20% аммиака, наконец, прибавляют в колбу 3 г циклопентанона в 3,8 мл метанола. После пере-мешивания в течение 1 ч 30 мин выдерживают при температуре 60°С в течение 45 мин, затем прекращают нагревание, поддерживают переме-шивание в течение 45 мин, затем охлаждают до температуры 25°С. Экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Сушат на сульфате 42669 натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полу-чают 4 г ожидаемого продукта в виде маслянистой жидкости. Полученный 1-аминоцикпопентаннитрил растворяют в 300 мл ацетона и прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 225 г ди-гидратированной щавелевой кислоты в 200 мл ацетона. Образованный осадок центрифугируют, промывают ацетоном, затем сушат. m 4,71 г, Тпл 220°С. Это соединение является гемиоксалатом 1-аминоциклопентаннитрила, b) 1-аминоцикпопентанацетамид Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой J. Zabichy (The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119). Обрабатывают 5,1 г оксалата, полученного на предыдущей стадии, в течение 45 мин при перемешивании с 7,65 мл концентрированной серной кислоты (d 1,84). Наблюдается выделение газов, температура поднимается до 100°С. Охлаждают до температуры 35°С и приливают к смеси ледконцентрированный аммиак (10 г/ 2,8 мл). Обра-зуемую суспензию экстрагируют 6 раз подряд хлороформом, содержащим 5% метанола. Добавляют 3 мл раствора аммиака (d 0,92) к водной фазе и снова экстрагируют хлороформом, содержащим метанол (1/0,5 по об.). Объединенные органиче-ские фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют. Ожидаемый продукт получается в виде твердого вещества белого цвета. m 3,79 г, Тпл 95°С. Результаты анализа и спектр МК позволяют подтвердить структуру. c) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазо-лин-5-он Эта стадия осуществляется в соответствии с методикой Н. Takenaka et al., Heterocydes, 1989, 29 (6), 1185-89. Помещают 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл безводного ТГФ и 3,3 мл триэтиламина и прибавляют при переме-шивании 3 мл валерилхлорида в 10 мл безводного ТГФ. Образуется суспензия белого цвета. Полу-ченное промежуточное соединение, однако не выделяемое в чистом виде, является (N-валерил)-1-аминоциклопентанкарбоксамидом. Прибавляют 6 г гидроксида калия в виде таблеток, 7 мл воды и 16 мл метанола. Нагревают с обратным холоди-льником в течение 2 ч 30 мин, затем прибавляют 9 г хлорида аммония. После перемешивания в те-чение 15 мин концентрируют под вакуумом. Полу-ченный остаток извлекают посредством 40 мл во-ды и экстрагируют 10 мл этилацетата, а затем 2 раза по 5 мл этилацетата. Объединенные орга-нические фазы сушат на сульфате натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха. Полу-чают 4,85 г ожидаемого продукта. Спектр ЯМР по-добен спектру, описанному перед этим. Можно по-лучить гидрохлорид этого соединения в результа-те прибавления концентрированной хлороводо-родной кислоты. Гидрохлорид плавится при тем-пературе 240°С, при этом возгоняясь. B) 2-н-бутил-4-спироцикпопентан-1-[2'-трет(бут-оксикарбонил-4-бифенилил)-метил]-2-имидазо-лин-5-он Растворяют 970 мг продукта, полученного на стадии А, в 10 мл ДМФА. Прибавляют 270 мг ме-тилата натрия и оставляют при перемешивании в течение 15 мин при КT. Добавляют 2,08 г 4-бром-метил-(2-третбутоксикарбонил)бифенила к суспе-нзии, затем спустя 30 мин нагревают при темпера-туре 40°С в атмосфере азота в течение 3 ч 30 мин. Реакционную среду извлекают смесью, со-держащей 100 мл этилацетата, 10 мл воды и 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Орга-ническую фазу промывают насыщенным раство-ром хлорида натрия, затем сушат на сульфате на-трия и выпаривают досуха. Остаток хроматогра-фируют на силикагеле при элюировании смесью: этил ацетат/толуол (1/2: об/об). Получают 1,25 г ожидаемого продукта, который кристаллизуется. Тпл 63-66°С. Спектры ИК, ЯМР и масс-спектр, а также Rf, являются идентичными тем, которые получены на стадии D примера 1. C) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)-метил]-4-спироциклопентан-2-имид-азолин5-она Перемешивают 1,22 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в течение 40 мин в раст-воре, содержащем 6 мл ДХМ и 8 мл ТФК. После концентрирования под вакуумом остаток извлека-ют этиловым эфиром; образованный осадок бело-го цвета фильтруют, промывают эфиром, затем сушат под вакуумом. Получают 1,15 г ожидаемого продукта. Тпл 176-178°С. Спектры ИК, ЯМР и масс-спектр являются идентичными тем, которые получены в приме-ре 1Е; аналогично Rf, наблюдаемое в ТСХ, явля-ется идентичным. Пример 3 Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-би-фенилил)-метил]-4-спироцикпопентан-2-имидазо-лин-5она (Способ 3) А) Получают 2-н-бугилбензимидазол в соот-ветствии с методикой W.O. Pool (J. Amer. Chem. Soc. 1937, 59, 178) затем получают 2-н-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол в соответствии с методикой М. Hartmann et L. Panizzon (Helv. Chim. Ada, 1938, 21, 1692-1694). Тпл 145°С Спектр ЯМР: 0,82 ppm: т: 3Н: СН (нВи), 1,23 ррm: сек: 2 Н: СН3-СН2-, 1,50 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-. 1,65 ppm: с: 4Н; H5, H6 (тетрагидробензимид-азол), 42669 2,35 ppm: с: 4 Н: Н4, Н7 (тетрагидробензимид-азол), 2,45 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН211,1 ppm: м: NH. Масс-спектр: М+: 178. B) 2-н-бутил--4-спироциклопентан-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилилметил]-2-имидазо-лин-5-он Растворяют 1 г продукта, полученного на пре-дыдущей стадии, в 45 мл ДМФА с 303 мг метилата натрия и несколькими мг метиленовой сини. Бар-ботируют кислород в реакционную среду, которая освещается УФ-лампой. Спустя 15 мин прибавля-ют 2,14 г 4-бромметил-(2'-трет-бутоксикарбонил)бифенила, затем спустя 1 ч реакционную среду извлекают 300 мл этилацетата с добавкой 50 мл воды и 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Потом органическую фазу промывают на-сыщенным раствором хлорида натрия, затем су-шат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: этил ацетат/толуол (1/2: об/об) Получают 610 мг ожидаемого продук-та, который кристаллизуется. Тпл 62-65°С. Спектры ИК, ЯМР, масс-спектр, а также Rf яв-ляются идентичными тем, которые получены ра-нее для того же самого соединения. C) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2-карбокси-4-бифенилил)-метил]-4-спироцикпопентан-2-имид-азолин5-она Это соединение получается путем обработки в кислой среде, как описано на последней стадии примера 1 и примера 2. Физико-химические дан-ные являются идентичными тем, которые были по-лучены для того же самого соединения, приготов-ленного по способам 1 или 2. Пример 4 2-н-бутил-4,4-диметил-1-[(2-трет-бутоксикарб-онил-4-бифенилип)-метип]-2-имидазолин-5-он и трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифен-илил)-метил]-4,4-диметил-2-имидазолин-5-она (Способ 1) A) 2-н-(бутил-4,4-диметил-2-имидазолин-5-он Получают этиловый эфир альфа-аминоизо-масляной кислоты в соответствии с методикой R. Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051). Растворяют 650 мг этого соединения и 780 мг этилвалеримидата в 8 мл ксилола, содер-жащего 4 капли уксусной кислоты, и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Затем ре-акционную среду концентрируют под вакуумом, а остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: хлороформ/метанол/уксус-ная кислота (95/5/2 по об.). После нескольких вы-паривании с ксилолом, а затем с бензолом для удаления уксусной кислоты получают 560 мг ожи-даемого продукта, который кристаллизуется. Тпл 35-38°С. ИК (СНСІ3): 1725 см-1 СО, 1635см-1 CN. Примечание: отсутствие сигнала между 1500 и 1600 см-1 подтверждает, что соединение, находя-щееся в растворе хлороформа, является 2-имид-азолин-5-оном. Спектр ЯМР: 0,92 ppm: т: 3 Н: СН3 (нВи), 1,20 ррm: с: 6Н: С(СН3)2. 1,38 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2, 1,63 ррm: кв: 2H: СН3-СН2-СН2-, 2,38 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2-. 10,7 ppm: м: 1H: N-H. Масс-спектр: МН+: 169. B) 2-н-бутил-4,4-диметил-1-(2'-трет-бутокси-карбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он Растворяют 520 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ДМФА Прибавляют 167 мг метилата натрия и перемешивают в атмо-сфере азота в течение 15 мин. Затем прибавляют 1,25 г 4бромметил-(2'-трет-бутоксикарбонил)-би-фенила и оставляют при перемешивании в тече-ние 3 ч 30 мин при температуре 40°С. Реакцион-ную среду извлекают с помощью 150 мл этилаце-тат, затем 20 мл воды и 2 мл насыщенного рас-твора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида нат-рия, сушат на сульфате натрия и выпаривают до-суха. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: этил ацетат/толуол (1,2/2: об/об). Получают 570 мг ожидаемого продукта, который кристаллизуется. Тпл 98-100°С. ИК (СНСІ3): 1710-1720 см-1: CO, CO (имидазолинон. слож-ный эфир); 1625 c-1: CN Спектр ЯМР: 0,78 ppm: т; 3Н: СН3 (нВи), 1,08ррт: с: 9Н: С(СН3)3, 1,15 ppm: с: С(СН3)2 и 1,20 ppm: сек: СН3-СН2-:8Н, 1,45 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-, 2,30 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 4,65 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н4-, 7,15-7,65 ppm: м: 8 Н: ароматические Н. 42669 Изучение Я. Э. О. (Ядерный Эффект Оверхау-зера) подтверждает положение заместителей 5-он и 4,4диметил на имидазолиноне. Масс-спектр: МН+: 435. С) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4,4-диметил-2-имидазолин-5-она Обрабатывают 460 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, посредством 3 мл ДХМ и 4 мл ТФК в течение 45 мин. После концентриро-ван под вакуумом остаток извлекают эфиром, а образованный осадок фильтруют, промывают в эфире, затем сушат под вакуумом. Получают 450 мг ожидаемого продукта в виде твердого ве-щества белого цвета. Тпл 168-171°С Спектр ЯМР: 0,82 ppm: т: 3Н: СН3 (нВи), 1,30 ppm: сек: СН3-СН2}8H 1,35 ррm: с: С(СН2)21,55 ppm: кв; 2Н: СН3-СН2-СН2-, 2,62 ppm; т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 4,82 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н47,20-7,75 ppm: м: 8 Н: ароматические. Масс-спектр: МН+; 379. Пример 5 1-[(2'-циано-4-бифенилил)-метил]-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он и 2-н-бутил-4спироциклопентан-1-[(2'-(5-тетразолил)-4-бифен-илил)метил]-2-имидазолин-5-он (Способ 1) A) 1-[(2'-циано-4-бифенилил)метил]-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазопин-5-он В атмосфере азота получают смесь, содержа-щую 250 мг гидрида натрия (диспергированного в минеральном масле с содержанием 80%) и 5 мл ДМФА, и прибавляют по капле раствор, содержа-щий 0,97 г 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имид-азолин-5-она (полученного в примере 2 на ста-дии А) в 10 мл ДМФА Перемешивают в течение 30 мин при КГ, затем прибавляют раствор, со-держащий 1,5 г 4бромметил-2'-цианобифенила в 10 мл ДМФА. После перемешивания в течение 1 ч при КT выпаривают ДМФА при пониженном дав-лении, затем извлекают остаток этилацетатом, промывают органическую фазу водой, потом су-шат на сульфате натрия, фильтруют и выпарива-ют. Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью: ДХМ/этилацетат (9/1: об-/об). Выделяют 1,68 г ожидаемого продукта, Тпл 92-93°С, B) 2-н-бутил-1-спироциклопентан-1-[2-(5-три-фенилметилтетразолил)-4-бифенилилметил]-2имидазолин-5-он Нагревают с обратным холодильником 1,56 г полученного выше продукта, 2,6 г азида трибутил-олова и 30 мл ксилола в течение 66 ч. Затем кси-лол выпаривают, а остаток растворяют в 20 мл ДХМ и 5 мл ТГФ, прибавляя 0,8 мл 10 н гидрокси-да натрия и после перемешивания в течение 30 мин 2,5 г тритилхлорида, и оставляют при пере-мешивании в течение 26 ч. После выпаривания растворителей остаток извлекают этилацетатом и промывают водой, затем 3% раствором гидро-сульфата калия и водой. Сушат и выпаривают, Остаток хроматографируют на глиноземе при элюировании смесью: гексан/этилацетат (9/1: об/об). Получают 1,97 г ожидаемого продукта. Тпл 150-152°С C) 2-н-бугил-4-спироциклопентан-1-[(2-(5-тет-разолил)-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он Растворяют 1,96 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл метанола и 10 мл ТГФ. После охлаждения реакционной среды до те-мпературы 5°С прибавляют 1,5 мл 4 н хлороводо-родной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при КT и в течение 1 ч при температуре 30°С. По-сле выпаривания растворителей остаток извлека-ют водой и доводят до значения рН 12 путем при-бавления 10 н гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют эфиром, толуолом и снова эфиром. Подкисляют водную фазу до значения рН 2 путем прибавления 1 н хлороводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают. Полученное твердое вещество белого цвета су-шится при температуре 50°С и давлении 0,05 мм ртутного столба. Получают 840 мг ожидаемого продукта. Тпл 180-181°С Спектр ЯМР: 0,75 ppm: т: 3Н: СН3 (нВи), 1,10 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,20 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-. 165 2 ppm: м: 8Н: -C5H8, 2,2 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 4,6 ppm: с: 2Н: СН2С6Н4-, 7 ppm: с: 4 Н: СН2-С6Н4-, 7,35-7,7 ppm: м: 4 Н: Н3 4', 5', 6' ароматиче-ские. Изучение Я. Э. О. Подтверждает положение заместителя 5-он на имидазолиноне. D) Калиевая соль 2-н-бутил-4-спироцикло-пентан-1-(2'-(5-тетразолин)-4-бифенилил)метил]-2имидазолин-5-она Растворяют 970 мг соединения, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл смеси изопропан-олметанол (1/1: об/об), устанавливают значение рН 12 путем прибавления 85% раствора гидрокси-да калия к смеси метанол-вода (20/1: об/об). Вы-паривают, извлекают остаток изопропанолом и выпаривают снова. 42669 Остаток растворяют в 20 мл изопропанола, слегка нагревая, затем дают вер-нуться в комнатной температуре. Декантируют, выпаривают фильтрат, затем извлекают остаток гептаном. После порошкования продукт уплотня-ют; фильтруют его, затем снова промывают гепта-ном и сушат под вакуумом. Получают 945 мг ожидаемой калиевой соли. Тпл=142-144°С. Элементный анализ: С25Н27КN6О×Н2O Вычислено: С: 61,95; Н: 6,03: N: 17,34 Найдено, С: 62,02; H: 6,13; N: 17,14 Пример 6 Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2-карбокси-4-би-фенилил)метип]-4-(4-спиротетрагидропиран)-2имидазолин-5-она и 2-н-бутил-4-(4-спиротетра-гидропиран)-1-[(2-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он (Способ 2) A) 4-амино-4-тетрагидропиранкарбоновая кис-лота получается, исходя из 4-тетрагидропиранона в соответствии с методом, описанным в герман-ском патенте DE 2215721. B) 4-(N-бензилоксикарбониламино)-4-карбок-ситетрагидропиран Помещают 1,015 г соединения со стадии А в 12 мл воды и обрабатывают при температуре 10°С 1,22 мл диизопропилэтипамина, затем 3,33 г N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида, раство-ренного в 12 мл ацетонитрила. Спустя 1 ч 15 мин реакционную среду разбавляют 70 мл этилацета-та и 10 мл воды, затем доводят до значения рН 2 путем прибавления насыщенного раствора би-сульфата калия. После декантации органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, затем выпари-вают под вакуумом. Остаток разбавляют в 60 мл эфира, затем прибавляют 7 ммоль дициклогексил-амина. Образованный осадок фильтруют и промы-вают эфирам; затем его растворяют в смеси этил ацетат-вода и доводят раствор до значения рН 1,5 путем прибавления насыщенного раствора би-сульфата калия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, выпаривают под вакуумом и получают 1,9 г твердого вещества белого цвета. Тпл=110-115°С. C) N-(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил-метил)-4-(N-бензилоксикарбониламино)-4-тетрагидропиранкарбоксамид Растворяют 850 мг соединения, полученного на стадии В, в 15 мл ДМФА и прибавляют эквимо-лярные количества 4-аминометил-(2'-трет-буток-сикарбонил)бифенила, ДИПЭА, а затем БОФ (с 10% избытком). Спустя 40 мин реакционнуюсреду извлекают 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Ор-ганическую фазу декантируют, затем промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната нат-рия, 2 раза 5% раствором бисульфата натрия, за-тем 1 раз насыщенным раствором хлорида нат-рия. После сушки на сульфате натрия органиче-скую фазу выпаривают досуха. Получают 1,8 г ожидаемого продукта. D) N-(2'-трет-бутоксикарбонип-4-бифенилил-метил)-4-амино-4-тетрагидропиранкарбоксамид Продукт, полученный на стадии С, растворяют в 30 мл метанола. Прибавляют 400 мг палладия на угле с содержанием 10% и гидрируют при ат-мосферном давлении. Спустя 1 ч катализатор от-фильтровывают, затем фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на кре-мнеземе при элюировании смесью: этилацетат- метанол - раствор аммиака с концентрацией 33% (99/1/0,5: об/об/об). Получают 0,93 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Тпл 125-127°С. Спектр ЯМР: 8,50 ppm: т: 1Н: амидный Н, 7,60-7,05 ppm: м: 8Н: ароматические Н, 4,25 ppm: д: 2Н: CH2-C6H4, 3,70-3,50 ppm: м: 4Н: CH2 в положениях 2 и 6 тетрагидропирана, 2,00-1,80 ppm: м: 4Н: СН2 в положениях 3 и 5 тетрагидропирана, 1,05 ppm: с: 9Н: тВu. Е) 2-н-бутип-4-(4-спиротетрагидропиран)-1-[(2'-третбутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2имидазолин-5-он Нагревают в течение 3 ч при температуре 110°С смесь, содержащую 0,9 г соединения, полу-ченного на стадии D, 327 мг метилортовалерата и 2 капли уксусной кислоты. Реакционную среду из-влекают 100 мл этилацетата, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, на-сыщенным раствором хлорида натрия, потом су-шат на сульфате натрия и выпаривают этилаце-тат. Полученный остаток хроматографируют на кремнеземе при элюировании смесью: этил аце-тат/толуол (2/1: об/об) Получают 550 мг ожидае-мого продукта в виде воска. Спектр ЯМР: 7,05-7,60 ppm: м: 8Н: ароматические Н, 4.63 ppm: с: 2Н: СН2-С6Н4-, 3,85-3,55 ppm: м: 4Н: СН в положениях 2 и 6 тетрагидропирана, 2,30 ppm: т: 2 Н: СН2-С3Н7, 1,05-1,80 ppm: м: 8 Н: СН2-СН2-СН2-СН3 и СН в положениях 3 и 5 тетрагидропирана, 1,03 ppm: с: 9 Н: тВu, 0,75 ppm: т: 3 Н: (СН2)3-СН3. ИК (СНСІ3): 1710-1720 см-1: CO, CO, 1625 см-1: CN. 42669 F) Трифторацетат 2-н-бутил-4-(4-спиротетра-гидропиран)-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-1-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-она Обрабатывают 530 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 4 мл дихлорметана и 5 мл ТФК в течение 45 мин. После выпаривания под ва-куумом остаток извлекают эфиром, образованный осадок фильтруют, промывают в эфире, затем сушат под вакуумом. Получают 510 мг ожидаемого продукта. Тпл 159-162°С. Спектр ЯМР: 7,80-7,10 ppm: м: 8Н: ароматические Н, 4,80 ppm: с: 2Н: СН2-С6Н4-, 4,00-3,75 ppm: м: 4Н: СН в положениях 2 и 6 тетрагидропирана, 2,60 ppm: т 2Н: СН2-С3Н7, 1,45-2,00 ppm: м: 6 Н: СН2-СН2-СН2-СН3 и СН в положениях 3 и 5 тетрагидропирана, 1,30 ppm: сек: 2Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 0,80 ppm: т: 3Н: (СН2)3-СН3. Пример 7 Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2-карбокси-4-би-фенилил)-метил]-4-[спиро-(1-бензил-4-пиперид-ин)]-2имидазолин-5-она и 2-н-бутил-4-[спиро-(1-бензил-4-пиперидин)]-1-[(2'-третбутоксикарбонил-4бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он. (Способ 1) A) 4-амино-1-бензил-4-пиперидинкарбоновая кислота получается, исходя из N-бензил-4-пиперидона в соответствии с методом, описанным в германском патенте DE 2215721. B) 4-амино-1-бензил-4-этиппиперидинкарбок-силат. К раствору, содержащему 13 г хлороводо-родной кислоты в 50 мл этанола, прибавляют 3,80 г соединения, полученного на стадии А, при температуре 0°С, затем выдерживают с обратным холодильником в течение 5 ч. После концентриро-вания под вакуумом остаток промывают в эфире, затем растворяют в смеси эфир-вода, к которой прибавляют насыщенный раствор карбоната ка-лия для достижения значения рН 9. Эфирную фа-зу декантируют, промывают насыщенным раство-ром хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, затем выпаривают досуха. Получают 3,50 г ожи-даемого продукта в виде жидкого масла. Спектр ЯМР: 7,20-7,40 ppm: м: 5Н: ароматические Н, 4,10 ррm: к: 2Н: СН2-СН3. 3,45 ppm: с: 2Н: CH2 в бензиле, 2,25-2,60 ppm: м: 4Н: СH2 в положениях 2 и 6 пиперидина, 1,80-2,05 ppm: м: 2H:CH2 в положениях 3 } 1,20-1,40 ppm: м; 2Н: и 5 пиперидина 1,12 ррm: т: 3Н: СН3СН2-. C) 2-н-бутил-4-[спиро-(1-бензил-4-пиперидин)]-2-имидазолин-5-он Этилвалеримидат получается, как в примере 2 на стадии А. Смешивают 2,06 г этилвалеримида-та, 3,40 г соединения, полученного на стадии В, и 8 капель уксусной кислоты с 15 мл ксилола и на-гревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле при элюирова-нии смесью: хлороформ/метанол/уксусная кислота (82/15/3: об/об/об) Получают 2,80 г ожидаемого продукта в результате экстракции хлороформом при рН 9, чтобы удалить уксусную кислоту. Тпл 170-172°С. ИК (хлороформ): 1725 см-1: СО, 1640 см-1: CN Спектр ЯМР: 7,10-7,30 ppm: м: 5Н: ароматические Н, 3,45 ppm: с: 2Н: -CH2-C6H5, 1,10-2,75 ppm: 5 М: 14 Н: СH2 в положениях 2, 3, 5, 6 пиперидина и (СН2)3-СН3, 0,80 ppm:т: 3Н: (СН2)3-СН3. D) 2-н-бутил-4-[спиро-(1-бензил-4-пиперидин)]-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)-метил]-2имидазолин-5-он К 2,78 г соединения, полученного на стадии С и растворенного в 25 мл ДМФА, прибавляют 513 мг метилата натрия и спустя 15 мин 4,16 г 4-бромметил-(2'-трет-бутоксикарбонил)бифенила. Нагревают при температуре 40°С в течение 5 ч, затем реакционную смесь извлекают посредством 300 мл этилацетата, 50 мл воды и 5 мл насыщен-ного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают один раз насы-щенным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия и выпаривают в вакууме. Оста-ток хроматографируют на кремнеземе при элюи-ровании смесью: этилацетат/метанол (95/5 по об.). Получают 0,98 г ожидаемого продукта. Тпл=103-106°С. ИК (СНСІ3): 1710-1725 см-1: СО, СО (имидазолин, сложный эфир); 1630 см-1: CN. Спектр ЯМР: 7,70-7,10 ppm: м: 13 Н: ароматические Н, 4,70 ppm: с: 2 Н: CH2-C6H4 42669 3,55 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н5, 1,20-2,75 ppm: 5 М: 14Н: СН в положениях 2, 3, 5, 6 пиперидина и (СН2)3-СН3, 1,15 ppm: с: 9Н: тВu, 0,85 ppm: т: 3 Н: (СН2)3-СН3. Е) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)-метил]-4-[спиро-(1-бензил-4-пиперид-ин)]-2имидазолин-5-она Растворяют 350 мг соединения, полученного на стадии D, в 4 мл дихлорметана и 5 мл ТФК. Спустя 45 мин реакционную среду концентрируют под вакуумом, затем остаток извлекают смесью эфир-гексан, образованный осадок фильтруют, промывают в эфире и сушат под вакуумом. Полу-чают 350 мг ожидаемого продукта. Тпл 198-200°С. Спектр ЯМР: 7,05-7,75 ppm: м: 13 Н: ароматические Н, 4,75 ppm: с: 2 Н: СН2-С6H4-, 4,40 ppm: с: 2Н: CH2-C6H5, 3,20-3,60 ppm: м: 4 Н: СН в положениях 2 и 6 пиперидина. 2,35 ppm: т 2Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 2,20-1,40 ppm: 3 массива: CH2 в положениях 3 и 5 пиперидина и СН2-СН2-СН2-СН3, 1,25 ppm: сек: 2Н: СН2-СН2-СН2-СН3. 0,80 ppm: т: 3 Н: (СН2)3-СН3 Пример 8 Дитрифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4-(4-спиропиперидин)-2-имид-азолин5-она и 2-н-бутил-4-(4-спиропиперидин)-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)-метил]-2-имидазолин-5он A) 2-н-бутил-4-(4-спиропиперидин)-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазо-пин-5он Растворяют 300 мг соединения, полученного в примере 7 на стадии D, в 10 мл метанола. При-бавляют 180 мг палладия с содержанием 10% на угле и гидрируют в течение 3 ч под атмосферным давлением. Отфильтровывают катализатор и кон-центрируют фильтрат под вакуумом. Получают 200 мг ожидаемого продукта. Спектр ЯМР: 7,20 7,75 ppm: м: 8Н: ароматические Н. 4,75 ppm: с: 2Н: CH2C6H4-, 3,00-1,70 ppm: 3 массива для 4 СН2-групп пи-перидина, 2,40 ppm: т: 2Н: СH2-СH2-СН3, 1,60 ppm: кв: 2H; СН2-СН2-СН2-СН3. 1,35 ppm: сек: 2Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,20 ppm: с: 9Н: тВu, 0,90 ppm: т: 3Н: (СН2)3-СН3. B) Дитрифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4-(4-спиропиперидин)-2имидазолин-5-она Перемешивают 160 мг продукта, полученного на стадии А, в 3 мл дихлорметана и 4 мл трифторуксусной кислоты в течение 45 мин. Концентриру-ют под вакуумом, остаток извлекают эфиром. По-лучают каучукоподобное вещество, а затем после сушки под вакуумом пеноподобное вещество. m 150 мг, Тпл 80-85°С. Спектр ЯМР: 7,15-7,80 ppm: м: 8 Н: ароматические Н, 4,75 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н4-, 3,20-1,60 ppm: 3 массива: 4 СН2-группы пипе-ридина, 2,40 ppm: т: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,50 ppm: кв: 2 Н: СН2-СН2-СН2-СН3. 1,30 ppm: сек: 2 Н: СН2-СН2-СН2-СН3. 0,80 ppm: т: 3Н: (СН2)3-СН3. Пример 9 Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-би-фенилил)метил]-4,4-дифенил-2-имидазолин-5-она и 2-нбутил-4,4-дифенил-1-[(2'-трет-бутоксикарб-онил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолан-5-он (Способ 1) A) Гидрохлорид валерамидина. Прибавляют 6 г гидрохлорид этилвалеримидата в растворе 6,75 г аммиака в 80 мл метанола, при температуре 0°С. Спустя 18 ч реакционную среду концентри-руют под вакуумом, и получают ожидаемый про-дукт в виде твердого вещества белого цвета. B) 2-н-бутил-4,4-дифенил-2-имидазолин-5-он Это соединение получается в соответствии с методикой, описанной J. Nyitrai, К. Lempert, Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275, исходя из дибен-зоила и хлоргидрата валерамидина. Тпл 135°С. ИК (СНСІ3): 1725 см-1: СО. 1640 см-1: CN 42669 Спектр ЯМР: 7,20-7,50 ppm: м: 10 Н: ароматические Н, 2,50 ppm: т: 2 Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,65 ррm: кв: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,35 ppm: сек: 2 Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 0,90 ppm: т 3Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 11 ppm: ш. с. NH. C) 2-н-бутил-4,4-дифенил-1-[(2'-трет-бутокси-карбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он Это соединение получается в соответствии с обычным способом при действии на соединение, полученное на стадии В, 4-бромметил-(2'-трет-бутоксикарбонил)-бифенилом в присутствии ме-тилата натрия в ДМФА. ИК (СНСІ3): 1715-1725 см-1: СО, СО (сложный эфир, имид-азолинон), 1635 см-1: CN. Спектр ЯМР: 7,25-7,80 ppm: м: 18 Н; ароматические Н, 4,85 ppm: с: 2 Н: N-СН2-С6Н4-. 2,60 ppm: т 2 Н СН2-СН2-СН2-СН3, 1,75 ppm: кв: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,40 ppm: сек: 2 Н: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,15 ppm: с: 9Н: тВu, 0,90 ppm: т: 3Н: СН3 н-бутила. D) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4,4-дифенил-2-имидазолин-5-она Обрабатывают 500 мг продукта, полученного на стадии С, посредством 2,5 мл дихлорметана и 2,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре 20°С в течение 40 мин. После концентрирования под вакуумом остаток извлекают смесью эфир-гексан, образованный осадок фильтруют, промы-вают в гексане и сушат. Получают 440 мг ожидае-мого продукта. Тпл 55-60°С Спектр ЯМР: 7,15-7,80 ppm: м: 18 Н: ароматические Н, 4,85 ppm: с: 2 Н: N-CH2-C6H4, 2,60 ppm: т: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,70 ppm: кв: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 1,40 ppm: сек: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 0,90 ppm: т: 3Н: СН3 бутила. Пример 10 Трифторацетат 2-н-бутил-3-[(2'-карбокси-4-би-фенилил)метил]-6-спироциклопентан-5,6-дигидро-1Н-4пиримидинона A) (1-аминоциклопентил)уксусная кислота Циклопентилиденуксусная кислота получается в соответствии с методикой G. KR. Коn, R.P. Unstead, J. Chem. Soc. 1925, 127, 616. В автоклав помещают 740 мг этой кислоты и 5 мл 20% рас-твора аммиака и нагревают при 150°С в течение 24 ч. После выпаривания растворителей хромато-графируют остаток на колонке с кремнеземом при элюировании смесью; ДХМ – метанол - 20% вод-ный раствор аммиака (70/30/1; об/об/об). Получа-ют 330 мг ожидаемой кислоты. B) (1-аминоцикпопентил)этилацетат Растворяют 330 мг кислоты в 10 мл этанола. Охлаждают в ледяной бане и насыщают газооб-разной хлороводородной кислотой. После выдер-живания в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильником, выпаривают реакционную среду, извлекают остаток раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, затем сушат на суль-фате натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 312 мг ожидаемого сложного эфира, C) 2-н-бутил-6-спироциклопентан-5,6-дигидро-1Н-4-пиримидинон Доводят до кипения смесь, содержащую 310 мг соединения, полученного на стадии В, 348 мг этипвалеримидата, 10 мл ксилола и 6 ка-пель уксусной кислоты. Прибавляют снова спустя 2 ч и 18 ч 348 мг этилвалеримидата и после вы-держивания в течение 24 ч при температуре обра-зования флегмы всей смеси выпаривают реакци-онную среду, затем хроматографируют на кремне-земе при элюировании смесью; ДХМ - метанол (97/3: об/об). Получают 153 мг ожидаемого про-дукта. D) 2-н-бутип-3-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-би-фенилил)-метил]-5,6-дигидро1Н-4-пиримидинон В атмосфере азота приготавливают смесь, содержащую 10 мл ДМФА и 40 мг гидрида натрия с концентрацией 80% в жидком масле. Прибавля-ют по капле при комнатной температуре 144 мг соединения, полученного на стадии С и растворен-ного в 5 мл ДМФА. После перемешивания в тече-ние 30 мин прибавляют 288 мг 4-бромметил-2-трет-бутоксикарбонилбифенила, растворенного в 5 мл ДМФА. Оставляют на 2 ч при перемешива-нии, затем выпаривают, извлекают остаток водой и экстрагируют этилацетатом. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают, затем очищают методом хроматографии на колонке при элюиро-вании смесью гексан-этилацетат (85/5: об/об). По-лучают 174 мг ожидаемого продукта. Е) Охлаждают 10 мл трифторуксусной кисло-ты в водоледяной бане и прибавляют 161 мг со-единения, полученного на стадии Д. Оставляют при перемешивании в течение 30 мин, затем вы-паривают. 42669 Извлекают остаток этиловым эфиром, затем снова выпаривают. Эта операция повторя-ется, потом сушат остаток под вакуумом. Получа-ют 140 мг ожидаемого соединения в виде аморф-ного порошка. Тпл 108-115°С. Спектр ЯМР: 0,9 ppm: т 3 Н: (СН2)3-СН3, 1,1-2,1 ppm: м: 12Н: циклопентан и СН2-СН2-СН2-СН3, 2,7 ppm: т: 2Н: СН2-СН2-СН3, 3,1 ppm: с: 2Н: -СН2-СО, 5,1 ppm: с: 2Н: N-СН2-С6Н5, 7,2-7,8 ppm: м: 8Н: ароматические Н. Пример 11 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-трет-бут-оксикарбонил-4-бифенилип)метил]-2-имидазолин-5-тион и трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенипип)-метил]-4-спироцикпопентан-2-имид-азолин-5тиона A) 2-н-бутил-4-спироцикпопентан-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазо-лин-5тион Растворяют 5,63 г соединения, полученного на стадии D примера 1, в 40 мл безводного толуола и обрабатывают при температуре 80°С в атмосфере азота 3 г реактива Лавессона. Спустя 6 ч реакци-онную среду фильтруют и концентрируют. Хрома-тографируют на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ этилацетат (95/5: об/об). Получают ожидаемый продукт в виде жидкого масла, кото-рое кристаллизуется на холоду. m 4,5 г, Тпл 77-79°С. Спектр ЯМР: 0,90 ppm: т 3Н: СН3(нВu), 1,20 ppm: с: 9Н: тВu, 1,35 ppm: сек: 2Н: СН3-СН21,60 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-, 1,80-2,10 ppm: м: 8Н: циклопентан, 2,60 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2, 5,35 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н4-, 7,25-7,80 ppm: м: 8 Н: ароматические Н. B) Трифторацетат 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4-спироцикпопентан-2-имид-азолин-5тиона Обрабатывают 225 мг соединения, полученно-го на стадии А посредством 5 мл ДХМ и 5 мл ТФК в течение 30 мин. После концентрирования оста-ток извлекают эфиром. Ожидаемое соединение получается в виде порошка желтого цвета, кото-рый споласкивается гексаном. m 160мг, Тпл 185-190°С. Масс-спектр: МH+ 421. Спектр ЯМР: 0,78 ppm: т 3Н: СН3(нВu), 1,20 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2, 1,50 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-, 1,75-2,00 ppm: м: 8 Н: циклопентан, 2,40 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2, 5,20 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н4-, 7,00-7,65 ppm: м: 8 Н: ароматические Н. Пример 12 2-н-бутип-4-(2-спироиндан)-1-[(2'-трет-бутокси-карбонил-4-бифенилил)-метил]-2-имидазолин-5-он и 2-нбутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-4-(2-спироиндан)-2-имидазолин-5-он (Способ 1) A) 2-амино-2-инданкарбоновая кислота полу-чается в соответствии с методикой R.М. Finder, J. Med. Chem. 1971, 14, 9, 892, а соответствующий этиловый сложный эфир получается затем в соот-ветствии с методикой Adkins (ссылка, указанная в примере 2А). B) 2-н-бутил-4-(2-спироиндан)-2-имидазолин-5-он Растворяют 2,78 г этилового сложного эфира, полученного на стадии А и 2,5 г этилвалеримида-та в 20 мл ксилола в присутствии 60 мкл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Снова прибавляют 500 мг этипвалер-имидата и кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 3 ч. Реакционную среду концентрируют, затем хроматографируют на крем-неземе при элюировании смесью: гексан-этил-ацетат-уксусная кислота (3/8/0,3: об/об/об). Чис-тые фракции объединяются и выпариваются с то-луолом. Получают 3,07 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Тпл 148-150°С. Спектр ЯМР: 0,90 ppm: т: 3Н: СН3(нВи), 1,2-1,7 ppm: м: 4Н: СН2-СН2-СН3, 2,4 ppm: т: 2Н: СН2-(СН2)2-СН3, 2,8-3,2 ppm: к: Н: 2СН2 (индан), 42669 4,90 ppm: с: 2Н: СН2-С6Н4-, 7,2 ppm: м: 4Н: ароматические Н. C) 2-н-бутил-4-(2-спироиндан)-1-[(2'-трет-бут-оксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он Соединение, полученное на предыдущей ста-дии, растворяют в 20 мл безводного ДМФА и обрабатывают посредством 450 мл метилата натрия в атмосфере азота. Спустя 20 мин при комнатной температуре прибавляют 3,6 г 4-бромметил-(2-трет-бутоксикарбонил)бифенила и оставляют при перемешивании в течение 6 ч при температуре 40°С. Реакционную среду концентрируют, затем проводят обычные промывания и хроматографи-руют на кремнеземе при элюировании смесью: дихлорметанэтилацетат (95/5: об/об) получают ожидаемое соединение в виде пенообразного ве-щества (m 1,84 г). Спектр ЯМР: 0,80 ppm: т: 3Н: СН3 в нВu, 1,20 ppm: с: 9Н: тВu, 1,20-1,60 ppm: м: 4 Н: СН2-СН2-СН3, 2,40 ppm: т: 2Н: СН2-(СН2)2-СН3, 2,9-3,3 ppm: к: 4 Н: 2СН2 (индан), 4,80 ppm: с: 2 Н: N-CH2-C6H4, 7,20-7,80 ppm: м: 12 Н: ароматические Н. D) 2-н-бутил-1-[(2'-карбокси-4-бифенипил)-метил]-4-(2-спироиндан)-2-имидазалии-5-он Растворяют 1,71 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл ДХМ и обрабатывают посредством 20 мл ТФК. Спустя 30 мин реакцион-ную среду концентрируют, затем извлекают эфи-ром. После порошкообразования полученное тве-рдое вещество отжимают, споласкивают эфиром и сушат. Получают 1,42 г ожидаемого продукта. Тпл 217-218°С. Спектр ЯМР: 0,70 ppm: т: 3Н: СН3(нВu), 1,10-1,50 ppm: м: 4 Н: СН2-СН2-СН3, 2,30 ppm: т: 2Н: СН2-(СН2)2-СН3, 2,8-3,3 ppm: к: 4 Н: 2СН2 (индан), 4,70 ppm: с: 2 Н: N-CH2-C6H4-, 7,1-7,7 ppm: м: 12 Н: ароматические Н. Другие соединения в соответствии с изобре-тением были получены по одному из способов, описанных выше. Они сведены в табл. 1. Структу-ра каждого из этих соединений подтверждается анализом их спектра ЯМР. Пример 13 2-н-бутил-1-[(2'-(1-имидазолилкарбонил)-4-би-фенилил)метил]-4-спироцикпопентан-2-имидазол-ин-5-он O 1 (I : R = C N N , R2 =H,R3 = H-C H , CR4R5= 4 9 = циклопентан, X=O) Перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч смесь, содержащую 404 мг соедине-ния, полученного в примере 1 на стадии Е, 15 мл ТГФ и 260 мг карбонилдиимидазола. Реакционную смесь выпаривают, извлекают этилацетатом, про-мывают водой, затем раствором хлорида натрия, при этом получают 420 мг продукта, который очи-щается методом хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ - этилацетат (70/30: об/об), чтобы получить ожидаемое соеди-нение. m 230 мг, Тпл 120°С. Пример 14 2-н-бугил-1-[(2'-(3-циано-2-метилизотиоуреи-дометил)-4-бифенилил)метил]4-спироциклопент-ан-2имидазолин-5-он CH3 (I: R1 =-CH2 -NH-C=N-CN, 2 R =H, R3=н-C4H9, CR4R5= =циклопентан, X=O) A) 1-[(2'-аминометил-4-бифенилил)метил]-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он Это соединение получается путем гидрирова-ния соединения, полученного в примере 5. Помещают 1 г соединения, полученного в при-мере 5 на стадии А, в 15 мл абсолютного метано-ла и 2,3 мл этанола в присутствии 0,5 г палладия с содержанием 5% на угле и гидрируют при комнат-ной температуре в течение 24 ч. После обработки получают 730 мг ожидаемого продукта в виде маслянистой жидкости. B) Выдерживают при температуре образова-ния флегмы в течение 24 ч смесь, содержащую 300 мг соединения, полученного на предыдущей стадии, и 113 мг N-цианимидо-S,S-диметилдитио-карбоната в 3 мл этанола. После обычной обра-ботки реакционную среду очищают методом хро-матографии на кремнеземе при элюировании сме-сью: ДХМ - этилацетат (50/50: об/об) Ожидаемый продукт выделяется в виде твердого вещества белого цвета, m 307 мг. Тпл 83°С. Пример 15 42669 2-н-бутил-1-[(2'-(2-цианогуанидинметил)-4-би-фенилил)метил]-4-спироцикпопентан-2-имидазол-ин-5-он NH2 (I: R1=-CH2-NH-C=N-CN, R2=H, R3=н-C4H9, CR4R5=циклопентан, X=O) Это соединение получается, исходя из соеди-нения, полученного в предыдущем примере. По-мещают 200 мг этого соединения в 10 мл абсо-лютного этанола, насыщают аммиаком при темпе-ратуре около 10°С, затем нагревают при темпера-туре 80°С в автоклаве в течение ночи. После кон-центрирования досуха реакционной среды прово-дят хроматографирование на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ метанол (95/5: об/об). Получают 130 мг ожидаемого продукта. Тпл 100°С. Пример 16 Трифторметилсульфонат 2-н-бутил-4-спиро-циклопентан-1-[(2-трифторметилсульфониламино-4бифенилил)-метил]-2-имидазолин-5-она (I: R1=-NHSO2CF3, R2=H, R3=н-C4Н9, СR5R6= =циклопентан, Х=О) А) 4-метил-2-нитробифенил Смешивают 11,2 г 2-нитробромбензола и 15 г 4-иодтолуола, нагревают до температуры 195°С и оставляют при перемешивании при этой темпера-туре в течение 3 ч 30 мин. После возвращения к комнатной температуре извлекают посредством ДХМ, доводят до кипения и фильтруют горячий раствор на целите®, затем выпаривают ДХМ. m 6,5 г. Температура кипения Ткип 80-120°С при давле-нии 0,2 мм ртутного столба. n 24 =1,6042. D B) 4-бромметил-2-нитробифенил Нагревают с обратным холодильником в тече-ние 5 ч смесь, содержащую 6,5 г 4-метил-2'-нитробифенила, 5,42 г NBC, 118 мг азобисизобутиро-нитрила и 500 мл четыреххлористого углерода. Охлаждают до температуры 0°С, центрифугируют и концентрируют фильтрат, в результате чего по-лучают 9 г маслянистого продукта, используемого в таком виде на следующей стадии. C) 2-н-бутил-1-4(2'-нитро-4-бифенилил)метил]-4-спироцикпопентан-2-имидазолин-5-он Приготавливают смесь, содержащую 260 мг гидрида натрия с концентрацией 80% в 5 мл ДМФА, и прибавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 500 мг 2-н-бутил-4-спироцикло-пентан-2имидазолин-5-она, полученного в приме-ре 2 на стадии А. После перемешивания в течение 15 мин прибавляют 901 мг 4-бромметил-2-нитро-бифенила в 5 мл ДМФА и выдерживают при пере-мешивании в течение 24 ч. Реакционную среду концентрируют досуха, извлекают смесью вода - этилацетат. Органическую фазу декантируют, су-шат на сульфате натрия и фильтруют, затем вы-паривают этилацетат. Полученный продукт хрома-тографируют на кремнеземе при элюировании смесью ДХМ-этил ацетат (9/1: об/об). Получают 500 мг ожидаемого продукта. D) 1-[(2'-амино-4-бифенилил)метил]-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он Помещают 450 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл метанола в присут-ствии палладия на угле с содержанием 5% при комнатной температуре для проведения гидриро-вания. После фильтрования катализатора и выпа-ривания получают 240 мг ожидаемого продукта. Е) В 4 мл ДХМ смешивают 225 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 0,1 мл три-этиламина и прибавляют в атмосфере аргона при температуре -78°С 0,2 мл ангидрида трифтормет-илсульфокислоты, затем дают вернуться к комнат-ной температуре. Реакционную среду промывают водой, раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат и концентрируют. Получают 150 мг аморф-ного твердого вещества белого цвета. Спектр ЯМР: 0,4-1,3 ppm: м: 7Н: СН3-СН2СН1,4-2,3 ppm: м: 10Н: СН3-СН2-СН2-СН2 и цик-лопентан, 4-4,8 ppm: система АВ: 2Н: N-CH2-C6H4-, 7 7,6 ppm: м: 8 Н; ароматические, 8,3 ppm: с: 1H: -NH, 10 ppm: ш.с.: 1Н: СF3SO3Н. Пример 17 Трифторметилсульфонат 2-н-бутил-4-спиро-циклопентан-1-[(2'-трифторметилсульфонилами-нометил4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-она (I: R1=-CH2NHSO2CF3, R2=H, R3=н-C4H9, СR5R6=циклопентан, Х=O) Синтез осуществляют, исходя из 1-[(2'-амино-метил-4-бифенилил)метил]-2-н-бутил-4-спироцикпопентан-2-имидазолин-5-она, полученного в при-мере 14 на стадии А. Помещают 322 мг этого соединения и 0,122 мл триэтиламина в 3,4 мл ДХМ при температуре -70°С и прибавляют 0,294 мл ан-гидрида трифторметилсульфокислоты. Дают вер-нуться к комнатной температуре, приливают к ра-збавленной уксусной кислоте, экстрагируют по-средством ДХМ, сушат на сульфате натрия и вы-паривают ДХМ. Остаток хроматографируют 2 раза на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ - этилацетат (95/5: об/об), затем (99,5/0,5: об/об). Получают m 90 мг, Тпл 90°С. Спектр ЯМР: 0,4-1,2 ppm: м: 7Н: -СН2-СН2-СН3 1,3-2,45 ppm: м: 10Н: СН2-СН2-СН2-СН3 и цик-лопентан, 42669 4,1-5 ppm: м: 4Н: N-CH2-C6H4 и NH-CH2-C6H4 7,1-7,7 ppm: м: 8 Н: ароматические Н, 8,4 ppm: с: 1 Н: NH. Пример 18 2-н-бутил-14(2'-(N-гидроксиацетамид)-4-бифе-нилил)метил]-4-спироцикпопентан-2-имидазолин-5-он (I: R1=-CO-NHOH, R2=H, R3=н-C4H9, СR5R6= =цикпопентан, Х=O) Соединение, полученное в примере 2, высво-бождается из его соли с трифторуксусной кисло-той, извлекая это соединение смесью этилацетат-вода и доводя значение рН раствора до 6 путем прибавления насыщенного раствора гидрокарбо-ната натрия. Органическую фазу промывают на-сыщенным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют с образованием свободного основания в виде твер-дого вещества белого цвета. Растворяют 450 мг этого соединения в хлоро-форме, прибавляют 860 мл тионилхпорида при температуре 0°С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Раст-вор концентрируют, а следы тионилхлорида уда-ляют в результате азеотропной, перегонки с то-луолом. Полученный таким образом хпорангидрид кислоты прибавляют по каплям в виде раствора в ДМФ к раствору, содержащему 200 мг гидрохло-рида гидроксиламина и 700 мл ДИПЭА в 10 мл ДМФ. Спустя 2 ч при температуре 0°С реакцион-ную среду концентрируют, извлекают посредством 100 мл ДХМ и 50 мл воды. Доводят до значения рН 7, экстрагируют органическую фазу, затем су-шат на сульфате натрия. После фильтрования раствор концентрируется. Полученный продукт перекристаллизовывается в смеси этилацетат-этиловый эфир-гексан. m 360 мг, Тпл 85°С. Пример 19 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-уреидо-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он (І: R1=NHCONH2, R2=H, R3=н-C4H9, СR5R6= =циклопентан, Х=О). Это соединение получается при использова-нии метода, описанного В.В. Kobu et al., Org. Synth. 1957, 37, 52, исходя из 1-[(2'-амино-4-би-фенилип)метил]-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-она, полученного в примере 14 на стадии А. Растворяют 1 г последнего соединения в 50 мл 6 н хлороводородной кислоты и обраба-тывают изоцианатом калия в течение 1 ч при тем-пературе 5°С. Реакционную среду концен-триру-ют, извлекают этилацетатом, промывают гидро-карбонатом натрия, затем насыщенным раство-ром хлорида натрия. После сушки на сульфате натрия и фильтрования раствор концентрируют, а полученное жидкое масло очищают методом хро-матографии на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ - метанол (9/1: об/об). m 600 мг. Спектр ЯМР: 0,85 ppm: т: 3Н: СН2-СН3, 135 ррm: сек: 2Н: СН2-СН3, 1,66 ppm: кв: 2Н: СН2-СН2-СН3, 1,7-2 ppm; м: 8Н: циклопентан, 2,45 ppm: т: 2H: СН2-СН2-СН2-СН3, 4,8 ppm: с: 2Н: -СН2-С6Н4, 6,05 ppm: с: 2H: NH2. 7-8 ppm: м: 9H: 8H ароматические +NHCO Примеры 20 и 21 1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-2-н-проп-ил-4-спироцикпогексан-2-имидазолин-5-он и 1-[(2'-Nцианокарбоксамид-4-бифенилил)метил]-2-н-пропил-4-спироцикпогексан-2-имилазолин-5-он (I: R1=-CO-NH-CN, R2=H, R3=н-C3H7, СR5R6= =циклопентан, Х=O) А) Гидрохлорид этилбутиримидата: Это соединение получается в соответствии с методикой Me Elvain (J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 18251827). К раствору 10,6 г газообразного хлористого водорода в 20 мл безводного этанола, прибавля-ют при температуре 0°С 23 мл бутиронитрила, за-тем после хранения реакционной среды в течение 4 суток при температуре 0°С приливают ее при пе-ремешивании к 200 мл безводного эфира при 0°С; образованный осадок фильтруют, промывают в эфире, затем сушат под вакуумом. Получают 25,8 г ожидаемого продукта. B) Этилбутиримидат Растворяют 16 г имидата, полученного на ста-дии А, в 100 мл дихлорметана и 50 мл воды и прибавляют 15 г карбоната калия. После деканти-рования дихлорметан сушат на карбонате калия, затем выпаривают досуха без нагревания. C) Этиловый эфир 1-аминоциклогексанкарб-оновой кислоты 1 Аминоциклогексанкарбоновая кислота явля-ется коммерческим продуктом. При температуре 0°С 15 г этой аминокислоты прибавляют к раство-ру, содержащему 23 г газообразного хлористого водорода в 150 мл безводного этанола. Нагрева-ют с обратным холодильником в течение 5 ч, за-тем концентрируют досуха реакционную среду и извлекают ее эфиром. Полученное твердое веще-ство белого цвета фильтруют, промывают эфи-ром, затем растворяют в смеси, состоящей из 300 мл эфира и 100 мл воды. 42669 Доводят до значе-ния рН 9 путем прибавления раствора карбоната калия. Органическую фазу декантируют, промы-вают насыщенным раствором хлорида натрия, су-шат на сульфате натрия, затем выпаривают досу-ха. Получают 14 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла. D) 2-н-пропил-4-спироцикпогексан-2-имид-азолин-5-он Растворяют 14 г продукта, полученного на ста-дии С, в 200 мл ксилола, содержащего 0,6 мл ук-сусной кислоты. Прибавляют половину имидата, полученного на стадии В, и нагревают до образо-вания флегмы. Спустя 1 ч 30 мин прибавляют по-ловину от оставшегося имидата, а затем спустя 4 ч последнюю четверть. После выдерживания при температуре образования флегмы в течение 7 ч в целом реакционную среду выпаривают досу-ха. Полученное твердое вещество извлекают гек-саном, фильтруют, промывают в эфире, затем су-шат. Получают 103 г ожидаемого имидазопинона. Тпл 124-125°С. ИК (СНСІ3): 1715 см-1: С=O, 1635 см-1: CN. Примечание: Соединение, находящееся в растворе, является 5-имидазопиноном согласно значениям полос ИК-спектра. Е) 2-н-пропил-4-спироцикпогексан-1-[(2'-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-2-имид-азолин-5-он К суспензии, содержащей в 10 мл диметил-формамида 0,24 г гидрида натрия с концентраци-ей 80% в жидком масле, прибавляют 970 мг ими-дазолинона, полученного на стадии D. После пе-ремешивания в течение 20 мин в атмосфере азо-та прибавляют за 5 мин 1,91 г 4-бромметил-2'-третбутоксикарбонилбифенила, полученного в соответствии с заявкой на европейский патент 324377. После перемешивания в течение 1 ч ре-акционную среду концентрируют наполовину под вакуумом и извлекают посредством 100 мл этил-ацетата, затем 20 мл воды. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, затем концентрируют под вакуумом. Остатки хромато-графируют на кремнеземе при элюировании сме-сью: этилацетат-толуол. Получают 2,10 г ожидае-мого продукта в виде воскообразного вещества. ИК (СНСІ3): 1705-1715 см-1: СО, СО (сложный эфир, имид-азолинон), 1635 см-1: CN. Анализ спектра ЯМР подтверждает структуру F) 1-[(2'-карбокси-4-бифенилил)метил]-2-н-пропип-4-спироциклогексан-2-имидазолин-5-он (Пример 20) В течение 45 мин перемешивают 1,25 г трет-бутилового сложного эфира, полученного на ста-дии Е, в смеси, содержащей 11 мл дихлорметана и 15 мл трифторуксусной кислоты. После концен-трирования под вакуумом остаток извлекают эфи-ром. Образованное твердое вещество фильтруют, промывают в эфире, затем сушат. Получают 1,04 г твердого вещества белого цвета. Тпл 170-172°С. Спектр ЯМР: 7,10-7,80 ppm: м: 8Н: ароматические, 4,90 ppm: с: 2Н; N-CH2-C6H42,45 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН21,40-1,80 ppm: м: 12Н: СН3-СН2-CH2 и спиро-циклогексан, 0,90 ppm: т: 3Н; СН3-СН2-СН2-. Растворяют 1,60 г полученного выше три-фторацетата в 150 мл этилацетата и 20 мл воды. Прибавляют 1 н гидроксид натрия для получения значения рН 5,0. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида на-трия, сушат на сульфате натрия, затем выпари-вают досуха. Твердый остаток извлекают этило-вым эфиром, фильтруют и сушат. m 1,14 г, Тпл 208-210°С. G) 1-[(2'-N-цианокарбоксамид-4-бифенил-ил)метил]-2-пропил-4-спироциклогексан-2-имид-азолин-5-он (Пример 21) К суспензии, содержащей в 5 мл ДХМ 300 мг соединения, полученного на предыдущей стадии, прибавляют 0,54 мл тионилхлорида. Спустя 1 ч 30 мин реакционную среду концентрируют под ва-куумом, затем выпаривают 2 раза с бензолом. По-лученный таким образом хлорангидрид кислоты растворяют в 2 мл диоксана и прибавляют к 42 мг цианамида, растворенного в 1 мл диоксана, со-держащего 0,2 мл 10 н гидроксида натрия. Спустя 1 ч 30 мин реакционную среду разбавляют по-средством 150 мл этилацетата, 20 мл воды и до-водят до значения рН 5 путем прибавления уксус-ной кислоты, органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида нат-рия, сушат на сульфате натрия и выпаривают до-суха. Остаток хроматографируют на кремнеземе при элюировании смесью; хлороформ/метанол/ук-сусная кислота (90/8/2: об/об/об). Получают 160 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества. ИК (КВr): 2150 см-1 CN. Масс-спектр: МН+: 429. Спектр ЯМР: 7,20-7,70 ppm: м: 8 Н: ароматические. 4,75 ppm: с: 2Н: N-CH2-C6H4, 2,40 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН21,30-1,80 ppm: м: 12Н: СН3-СН2-СН2 и спиро-циклогексан, 42669 0,85 ppm: т. 3 Н: СН3-СН2-СН2-. Пример 22 1-([2'-N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-илацетамид)-4-бифенилил]метил]-2-н-пропил-4-спироцикпо-гексан-2имидазолин-5-он N COOH , R2=H, (I: R1= -CONH S R3=н-C3H7, CR5R6=циклопентан, X=O) Это соединение получается, исходя из соеди-нения, полученного в примере 20. 2-Амино-4-этоксикарбонил-1,3-тиазол получа-ется в соответствии с методикой В. Plouvier et al., J. Heterocyd. Chem. 1989, 26(6), 1646. А) 1-{[2'-N-(4-карбэтокси-1,3-тиазол-2-илацет-амид)-4-бифенилил]метил}-2-н-пропил-4-спироциклогексан-2-имидазолин-5-он К раствору, содержащему 404 мг соединения, полученного в примере 20, и 190 мг производного тиазола в 4 мл ДХМ и 1 мл ДМФА, прибавляют 500 мг БОФ и 0,14 мл триэтмламина. Перемеши-вают в течение 40 ч при комнатной температуре, затем в течение 7 ч при температуре 50°С. Реак-ционную смесь извлекают с помощью 50 мл этип-ацетата и промывают 2 раза раствором KHSO4-K2SO4, затем 2 раза насыщенным раствором би-карбоната натрия, потом 1 раз насыщенным рас-твором хлорида натрия. После сушки на сульфате натрия органическую фазу концентрируют под ва-куумом и остаток хроматографируют на кремне-земе при элюировании смесью: этил ацетат-толуол. Получают 120 мг ожидаемого продукта. Тпл 96-98°С. В) К 110 мг продукта, полученного на преды-дущей стадии и растворенного в 1 мл метанола и 1 мл диоксана, прибавляют 0,5 мл 2 н гидроксида натрия. После перемешивания в течение 35 мин реакционную среду разбавляют при помощи 10 мл воды и 60 мл этилацетата и доводят до значения рН 5 путем прибавление 1 н хлороводородной кис-лоты. Органическую фазу декантируют, промыва-ют насыщенным раствором хлорида натрия, су-шат на сульфате натрия, затем концентрируют. Остаток извлекают эфиром, фильтруют и сушат. m 100 мг, Тпл 145-148°С Спектр ЯМР: 8,0 ppm: с: 1 Н: Н в положении 5 тиазола, 7,1-7,7 ppm: м: 8 Н: ароматические Н, 4,7 ррm: с: 2Н: N-СН2-С6Н4-, 2,25 ppm: т: 2 Н: СН2-СН2-СН3, 1,2-1,8 ppm: м: 12 Н: СН2-СН3-СН3 и цикло-гексан, 0,85 ppm; т: 3 Н: СН2-СН2-СН3. Пример 23 2-н-бутил-1-{[2'-(2-цианогуанидинкарбонил)-4-бифенилил]-метил}-4-спироциклопентан-2-имид-азолин5-он NH2 CO NH C N CH , R2=H (I: R1= R =н-C4H9, CR R =циклопентан, X=O) Получают хпорангидрид соединения, синтези-рованного в примере 2, следующим образом: по-мещают 1 г этого соединения в 20 мл ДХМ в при-сутствии 1,8 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования реакционной среды проводят извлечение бензолом, затем снова концентриру-ют. Выделенный неочищенный продукт использу-ется дальше. Его смешивают с 417 мг дициано-диамида, 0,5 мл 10 н гидроксида натрия, 0,5 мл воды и 10 мл диоксана, затем оставляют при пе-ремешивании в течение 5 ч. Реакционную среду извлекают водой и этилацетатом, прибавляют карбонат калия, затем концентрируют. Получен-ный остаток хроматографируют на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ - метанол (95/5: об/об). Выделяют 100 мг ожидаемого про-дукта. Тпл 105°С Пример 24 Трифторацетат 4-бензилиден-2-н-бутил-1-[(2'-карбокси)-4-бифенилилметил]-2-имидазолин-5-она (I: R1=CO2H, R2=H, R3=н-C4H9, R4R5=CH-C6H5, X=О) А) 4-(1-бензилиден-1-валерипаминометил-амидометип)-2'-бифенил-трет-бутилкаобоксилат 3 4 5 Исходя из N-БОК-a-дегидро-(L)-фенил-аланина, получают N-карбоксиангидрид-a-дегидро-(L)фенилаланина в соответствии с мето-дикой R. Jacquier et al., Tetrahedron Lett 1984, 25 (26), p. 2775. К 430 мг этого соединения, раство-ренного в 5 мл ТГФ, прибавляют 644 мг 4-амино-метил-2'-бифенил-третбутилкарбоксипата, пере-мешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют 1 мл 42669 метилортовалерата и выпаривают досуха под вакуумом без нагрева-ния. Остаток нагревается в течение 3 ч при температуре 100°С, концентрируется под вакуумом, затем хроматографируется на кремнеземе при элюировании смесью; гексан-этил ацетат (4/1: об/об) Получают 580 мг твердого вещества белого цвета. Тпл 154°С. Спектр ЯМР: 1,3 ррm:с: 9Н: тВu, 0,65 ppm: т: 3 Н; СН3(нВu), 2 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН2-СО. 4,4 ppm: д: 1 Н: CH2NH, 6,8 ppm: с: 1Н:СН(=СН-С6Н5). В) 4-бензилиден-2-н-бутил-1-1(2'-трет-бутокси-карбонип-4-бифенилил)метил]-2-имидазолин-5-он Растворяют 440 мг соединения, полученного на стадии А, в 1 мл уксусной кислоты и нагревают в течение 30 мин при температуре 100°С. Выпа-ривают досуха под вакуумом и хроматографируют остаток на кремнеземе при элюировании смесью: гексан-этил ацетат (4/1: об/об) Получают 130 мг ожидаемого продукта в виде маслянистой жид-кости. Спектр ЯМР: 4,9 ppm: с: 2 Н: CH2(N-CH2-C6H5). С) Растворяют 100 мг соединения, полученно-го на предыдущей стадии, в 1 мл ДХМ и прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты, затем остав-ляют при перемешивании в течение 40 мин при комнатной температуре и выпаривают под вакуу-мом. Извлекают несколько раз посредством ДХМ, затем выпаривают. В результате прибавления этилового эфира выпадает твердый осадок белого цвета. m 101 мг,Тпл 85°С. Масс-спектр; МH+: 439. Спектр ЯМР: 0,82 ppm: т 3Н: СН3(нВu), 1,3 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,6 ppm: м: 2Н: СН3-СН2-СН2-, 2,6 ppm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН24,82 ppm: с: 2 Н: СН2-С6Н4-, 7,05 ppm: с: 1 Н: СН-С6Н4-, 7,2-8,2 ppm: м: 13 Н: ароматические. Пример 25 4-бензилиден-1-[(2'-карбокси)-4-дифенилил-метил]-2-фенил-2-имидазолин 5-он (I: R1=СO2Н, R2=H, R3=С6Н5, R4R5=СН-С6Н6, Х=O) А) 4-бензилиден-2-фенил-5-оксазолон. Раст-воряют 1,8 г гиппуровой кислоты и 0,4 г бикарбо-ната калия в 4 мл уксусного ангидрида, нагревают в течение нескольких минут при температуре 50°С, затем охлаждают до комнатной температу-ры и прибавляют 1,49 г бензальдегида. Спустя 1 ч при комнатной температуре прибавляют 20 мл дистиллированной воды при температуре 80°С. Твердое вещество, которое выпадает в осадок, от-жимают, промывают водой, этанолом, затем су-шат. Получают 1,24 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Тпл 215°С. Спектр ЯМР: 7,4 ppm: с 11 Н:СН-С6Н5, 8,1-8,4 ppm: с: 10 Н: ароматические. B) 4-[1-бензоиламино-1-бензилиденметил-амидометил)-2'-бифенил-трет-бутипкарбоксилат Нагревают при температуре 110°С в течение 3 ч смесь, содержащую 500 мг соединения, полу-ченного на предыдущей стадии, 570 мг 4-амино-метил-2'-бифенил-трет-бутилкарбоксилата и 10 мл пиридина. Выпаривают под вакуумом, извлекают хлороформом, затем снова выпаривают. Остаток хроматографируют на кремнеземе при элюирова-нии смесью: гексан-этил ацетат (3/1, затем 2/1: об/об). Получают 106 мг ожидаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Спектра ЯМР: 1,1 ppm: с: 9 Н: тВu, 4,35 ppm: т: 2 Н: -CH2-NH7,05-7,06 ppm: м: 19 Н: ароматические Н + С6Н5-СН= 8,65 ppm: т 1 Н: NH-CH2, 9,9 ppm:c:1H: NH-CH. C) Нагревают в течение 6 ч с обратным холо-дильником смесь, содержащую в 5 мл уксусной кислоты 1,2 г соединения, полученного на преды-дущей стадии, и 1,1 г свежерасплавленного ацетата натрия. Дают охладиться, затем путем при-бавления хлороформа осаждают нерастворимое вещество. Фильтрат выпаривается, а остаток хро-матографируют на кремнеземе при элюировании смесью: хлороформметанол (98/2: об/об). Полу-ченное твердое вещество перекристаллизовыва-ют из этилового эфира. m 692 мг, Тпл 120°С. Спектр ЯМР; 4,95 ppm: с: 2 Н; СН2-С6Н4-, 7,1-8,3 ppm: м: 19 Н: ароматические Н + СН-С6Н5. Примеры 26 и 27 42669 2-н-бутил-1-[(2'-(2-метил-5-тетразолил)-4-би-фенилил)метил]-4-спироциклопентан-2-имид-азолин-5-он (Пример 26) и 2-н-бутил-1-[(2'-(1-метил-5-тетразолил)-4-би-фенилил)метил]-4-спироциклопентан-2-имид-азолин-5-он (Пример 27) В 10 мл ДМФА смешивают 500 мг соединения, полученного в примере 5, и 58 мг гидрида натрия, перемешивают в течение 30 мин, затем прибав-ляют 179 мг метилиодида и 2 мл ДМФА и остав-ляют при перемешивании в течение 4 ч при ком-натной температуре. Концентрируют реакционную среду, извлекают водой, затем экстрагируют этил-ацетатом. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток хромато-графируется на кремнеземе при элюировании смесью: гексан - этилацетат: [6/4: об/об). Выделя-ют 2 фракции: 90 мг соединения по примеру 26, 184 мг соединения по примеру 27. Спектр ЯМР: Пример 26: 0,7 ppm: т: 3 Н: СН3 (нВu) 1,2 ppm: сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,4 ррm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2-, 1,5-1,9 ppm: м: 8 Н: циклопентан, 2,25 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СH2-CH24,15 ppm: с: 3Н: N-СН3, 4,6 ppm: с: 2 Н: -N-CH2-C6H4-, 7 ppm: система АА' ВВ': 4 Н: СН2-С6Н4-) 7,3-7,75 ppm: м: 4 Н: СН2-С6Н4-С6Н4-. Пример 27 0,7 ppm: т: 3 Н: СН3(нВu), 1,15 ppm: сек: 2 Н: СН3СН2-, 1,38 ppm: кв: 2Н: СН3-СН2-СН2. 1,5-1,9 ppm: м: 8 Н: циклопентан, 2,2 ppm: т 2 Н; СН3-СН2-СН2-СН2-, 3,35 ppm: с: 3 Н: N-СН3, 4,6 ppm; с: 2 Н: N-CH2-C6H4, 7 ppm: система АА', ВВ': 4 Н: N-СН2-С6Н4-, 7,4-7,8 ppm: м: 4 Н: СН2-С6Н4-С6Н4-. Пример 28 2-н-бутил-6-спироцикпопентан-3-[(2'-(5-тетра-золил)-4-бифенилил)метил]-4-(1Н)-5,6-дигидро-4пиримидинон А) Этил циклопентилиденацетат В 40 мл бензола помещают 6 г 80% гидрида натрия и прибавляют по капле 57,1 мл триэтилфосфоноацетата этила при температуре ниже 35°С. После выдерживания в течение 1 ч при ком-натной температуре прибавляют по капле 243 мл циклопентанона. Нагревают при температуре 65°С в течение 15 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и декантируют плавающую на по-верхности жидкость. Прибавляют 25 мл бензола, нагревают при температуре 65°С в течение 15 мин, охлаждают, декантируют, затем выделяют плавающую на поверхности жидкость. Операцию повторяют еще 1 раз. В результате выпаривания выделенной жидкости получают 42 г ожидаемого продукта, который перегоняется. Тпл 102°С при 11 мм рт. ст. m 22,8 г. B) (1-аминоцикпопентил)ацетамид Прибавляют 150 мл газообразного аммиака к 20 г этилциклопентилиденацетата, полученного перед этим, и нагревают при температуре 150°С в течение 72 ч. Продукт, полученный после выпари-вания, очищают методом хроматографии на крем-неземе при элюировании смесью: ДХМ-метанол-20 раствор аммиака (90/10/1: об/об/об). Получен-ный продукт растворяют в ДХМ, сушат на сульфа-те натрия. Фильтруют и выпаривают ДХМ, в ре-зультате чего получают 7,2 г ожидаемого про--дукта. C) 2-н-бутил-6-спироцикпопентан-4-(1Н)-5,6-дигидро-4-пиримидинон Нагревают при температуре 100°С в течение 18 ч смесь, содержащую 4,57 г (1-аминоциклопентил)ацетамида, полученного выше, 25 мл мет-илортовалерата и несколько капель уксусной ки-слоты. После выпаривания избытка ортовалерата остаток извлекают смесью этилацетат – бикарбо-нат натрия, затем промывают водным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, затем очищают методом хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью: ДХМ - метанол (98/2: об/об). m 5 г. Спектр ЯМР: 0,75 ррm: т 3 Н: СН3 (нВu), 1,2 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,3-1,8 ррm: м: 10 Н: СН3-СН2-СН2 и цикло-пентан, 2 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 2,15 ppm: c: 2H:CH2-CO, 9,95 ррm: ш. с, 1 Н: NH. Это соединение является таким, которое по-лучено в примере 10 на стадии С. D) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[2-(три-фенилметил-5-тетразолил)-4-бифенилилметил]-6пиримидинон 42669 Смешивают в течение 30 мин в атмосфере азота 327 г 80% гидрида натрия в 30 мл ДМФА с 1,5 г пиримидинона, полученного перед этим, и прибавляют 5,27 г 4-бромметил-2'-[трифенил-метил-5тетразолил]бифенила. После перемеши-вания в течение 4 ч при комнатной температуре выпаривают растворители, извлекают этилацета-том и водой, сушат на сульфате натрия и концен-трируют. Полученный продукт очищают методом хроматографии на кремнеземе при элюировании смесью: этилацетат/гексан (3/7: об/об). m 3,2 г. Е) Помещают 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл метанола и охлаж-дают при помощи водо-ледяной бани, прибавляют 2,2 мл 4 н HCI и оставляют при перемешивании в течение 5 ч при комнатной температуре. После выпаривания извлекают этилацетатом и водой, затем прибавляют гидроксид натрия для создания щелочной среды (рН 11). Декантируют, промыва-ют водную фазу этиловым эфиром и толуолом, за-тем снова эфиром. Доводят эту водную фазу до значения рН 5 путем прибавления разбавленной хлороводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. Получен-ный продукт очищается на кремнеземе при элюи-ровании смесью ДХМ - метанол (95/5: об/об). По-лучают 800 мг ожидаемого продукта. Спектр ЯМР: 0,85 ррm: т: 3 Н: СН3 (нВu), 1,30 ррm: сек: 2Н: СН3-СН2-, 1,40-1,95 ppm: м: 10Н: СН2-СН2-СН2-СН3 и циклопентан 2,30 ppm: т: 2Н. СН2-СН2-СН2-СН3, 2,55 ppm: с: 2 H: CH2-CO, 4,95 ppm: с: 2 H: N-CH2-C6H4, 7,05 ppm: м: 4 H: СН2-С6Н47,55-7,82 ppm: м: 4 H: СН2-С6Н4-С6Н4-. Пример 29 Трифторацетат 2-н-бутил-3-[(2'-карбокси-4-би-фенилил)метил]-5-спироциклопентан-5-(1Н)-5,6-дигидро4-пиримидинона А) 1-цианоцикпопентенкарбоксилат этила Это соединение получается в соответствии с методикой Helv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561. Растворяют 9,2 г натрия в 200 мл абсолютного этанола. Половину образованного раствора этилацетата натрия приливается в колбу. К оставшей-ся половине прибавляют 24,88 г этипцианоацета-та и нагревают до кипения. В другую колбу прили-вают 43,19 г 1,4-дибромбутана, прибавляют по ка-пле в реакционную среду одновременно раствор этилацетата натрия и 1,4-дибромбутана. По окон-чании прибавления кипятят с обратным холодиль-ником в течение 2 ч. Выпаривают, извлекают сме-сью этиловый эфир-вода, промывают насыщен-ным раствором хлорида натрия, потом сушат. По-лученный продукт перегоняют при температуре 115-120°С под давлением 11 мм ртутного столба, m 24 г. B) 1-аминометилциклопентанкарбоксилат этила Это соединение синтезируется путем катали-тического гидрирования 1-цианоциклопентанкарбоксилата этила. Помещают 20 г 1-цианоциклопентанкарбокси-лата этила в 200 мл этанола с 10% аммиака и гид-рируют при температуре 60°С под давлением 100 бар в присутствии родня на оксиде алюминия в течение 72 ч. После фильтрования на целите® и выпаривания остаток хроматографируют на крем-неземе при элюировании смесью: ДХМ – метанол - 20% раствор аммиака (98/2/0,5: об/об/об). m 12,8 г. C) 2-н-бутил-5-спироциклопентан-4-(1Н)-5,6-дигидро-4-пиримидинон Нагревают с обратным холодильником в тече-ние 13 ч смесь, содержащую 13,12 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 13,5 г этил-валеримида в 100 мл ксилола, содержащего не-сколько капель уксусной кислоты. Выпаривают ре-акционную среду, извлекают этилацетатом и 10% раствором карбоната натрия, затем сушат и кон-центрируют. m=14 г. Тпл=89-91°С Спектр ЯМР: 0,80 ррm: т: 3Н: СН3(нВu), 1,10-1,80 ppm: м: 12Н: СН3-СН3-СН3- и цикло-пентан, 2,05 ррm: т: 2Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 3,20 ppm: с: 2Н: СН2 (пиримидинон). 10 ppm: с: 1Н: NН-СО. D) 2-н-бутил-5-спироциклопентан-3 4(2-трет-бутоксикарбонил-4-бифенилил)метил]-4-(1Н)-5,6-дигидро4-пиримидинон Помещают 500 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 40 мл ДМФА в присутствии 115 г гидрида натрия с содержанием 80% в жид-ком масле в атмосфере аргона и перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Прибавляют 1,08 г 4-бромметил-2-трет-бутокси-карбонилбифенила и выдерживают в течение 2 ч при перемешивании. После выпаривания остаток извлекают смесью этилацетат - вода, промывает-ся насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушится, концентрируется и хроматографируется на кремнеземе при элюировании смесью: этил-ацетат - гексан (3/7: об/об). m 280 мг. 42669 Растворяют 250 мг трет-бутилового сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ДХМ. Охлаждают в водоледяной бане, за-тем прибавляют 5 мл холодной трифторуксусной кислоты и оставляют на холоду при перемешива-нии в течение 1 ч, затем в течение 1 ч при комнат-ной температуре. Выпаривают при пониженном давлении. Остаток извлекают этиловым эфиром, затем выпаривают. Операцию повторяют 3 раза, затем извлекают остаток после выпаривания гек-саном, тритируют, затем декантируют гексан. Из-влекают этиловым эфиром и отфильтровывают осадок, m 190 мг. Тпл 153-155°С. Спектр ЯМР: 0,85 ppm: т: 3Н: СН3 (нВu). 1,35 ppm: сек: 2Н:СН3-СН21,45-2,20 ppm: м: 10 Н: СН3-СН2-СН2- и цикло-пентан, 2,80 ppm: т: 2 Н: СН3-СН2-СН2-СН2-, 3,80 ppm: с: 2 Н: СН3 (пиримидинон), 5,15 ppm: с: 2 Н: N-CH2-, 7,25 ppm: м: 8 Н: ароматические. Примеры 30-68 см. в табл. 1. Автор исследовал ряд новых соединений с це-лью изучения их антагонистической активности к ангиотензину II на живом организме (in vivo). Про-токол испытаний. Антагонистический эффект соединений пока-зан с помощью теста на ингибирование изменения давления, вызванного ангиотензином II у норма-льных крыс (п 6 животных на группу), осуществ-ленного по методу П.К. Вонга (J. Pharmacol. Exp. Ther. 252(2), 726-732, 1990). Ангиотензин II вводи-ли путем внутривенной инъекции, с дозой, равной 40 мг/кг, что вызвало подъем систолического ар-териального давления примерно на 40 мм. рт. ст. Соединения вводили перорально с дозой 3 или 10 мг/кг в виде 6%ного раствора гуммиарабика. Ниже приводятся результаты в процентах ингиби-рования изменения давления, вызванного ангио-тензином II. Пример 1 второе соединение 4 5 второе соединение 10 20 28 30 31 32 34 42 44 49 % ингибирования (доза) 63(10) 50(10) 65(3) 37(1) 35(10) 68(3) 66(10) 20(10) 45(10) 60(10) 40(10) 50(10) 45(10) Сродство ангиотензина II к рецепторам мем-браны печени крыс показано в табл. 2. Соединения согласно изобретению могут вхо-дить в составы следующих композиций, представ-ленные ниже в качестве иллюстрации: Таблетки Соединение (пример 5) 75,00 мг Моногидратная лактоза 15,37 мг Модифицированный кукурузный крахмал 22,50 мг Структурированная натрийсодержащая карб-оксиметил целлюлоза 3,75 мг Полоксамер (Плуроник Ф-68) 4,50 мг Безводный коллоидный двуоксид кремния 3,00 мг Чистая вода Для таблетки 150 мг Таблетки Соединение из примера 5150,00 мг Моногидратная лактоза 30,75 мг Модифицированный кукурузный крахмал 45,00 мг Структурированная натрийсодержащая карб-оксиметил целлюлоза 7,50 мг Полоксамер (Плуроник Ф-68) 9,00 мг Безводный коллоидный двуоксид кремния 6,00 мг Чистая вода Для таблетки 300 г Таблетки Соединение из примера 5300,00 мг Моногидратная лактоза 61,50 мг Модифицированный кукурузный крахмал 90,00 мг 42669 Структурированная натрийсодержащая карб-оксиметилцеллюлоза 15,00 мг Попоксамер (Плуроник Ф-68) 18,00 мг Безводный коллоидный двуоксид кремния 12,00 мг Чистая вода Для таблетки 600 мг Желатиновая капсула Соединение примера 55,00 мг Лактоза 276,50 мг Модифицированный кукурузный крахмал 50,00 мг Тальк 25,00 мг Безводный коллоидный двуок-сид кремния 0,50 Стеарат магния 1,00 мг Для заполненной желатиновой капсулы 358 мг Желатиновая капсула Соединение примера 512,50 мг Лактоза 235,00 мг Модифицированный кукурузный крахмал 50,00 Тальк 25,00 мг Безводный коллоидный двуок-сид кремния 0,50 Стеарат магния 1,00 мг Для заполненной желатиновой капсулы 324 мг Желатиновая капсула Соединение примера 525,00 мг Лактоза 171,50 мг Модифицированный кукурузный крахмал 50,00 мг Тальк 25,00 мг Безводный коллоидный двуоксид кремния 0,50 мг Стеарат магния 1,00 мг Для заполненной желатиновой капсулы 273 мг. 42669 Таблица 1 (I) Пример 30 31 32х 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 R1 СО2Н СO2СН3 СО2Н СО2Н СО2Н (хх) СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н 5-тетразолил 5-тетразолил 5-тетразолил СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н СО2Н R3 н-С4Н9 н-С4Н9 н-С4Н9 Н-С4Н9 н-С3Н7 н-С4Н9 C6H5 н-С4Н9 СН3 н-С4Н9 -CH2-CH2-CH=CH2 н-С4Н9 н-С3Н7 циклопентил н-C5H11 CH2-C6H5 Н н-С4Н9 н-С4Н9 н-С4Н9 н-С4Н9 н-С4Н9 52 СО2Н н-С4Н9 53 СО2Н С3F7 54х СО2Н Н-С4Н9 CR4R5 циклогексан циклопентан С(СН3)С6Н5 С(С2Н5)2 циклопентан циклопентан циклопентан циклопентан циклопентан циклопентан циклопентан Циклогексан Циклогексан циклопентан циклопентан циклопентан циклопентан циклобутан циклодекан 2-адамантан (4-фенил)циклогексан (4-метил)циклогексан N-ацетил-4пиперидинил циклопентан Тпл °С 172-174 86-87 55-60 82-84 164 163-164 178 160-162 140 204-205 110 130 141 82-88 151 88 230 178 130-135 164-166 155-157 198-200 ТФК 90-95 141-143 207-209 ТФК 105 ТФК CF3 C Соль ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК ТФК 95-105 ТФК 125-135 CH3 55х СО2Н н-С4Н9 C Cl CH3 56 СО2Н н-С4Н9 N CO CF 3 N CO CH NH2 57 СО2Н н-С4Н9 HC C 2H 5 CH 3 Продолжение табл. 1 Пример R1 R3 58 СО2Н н-С4Н9 59 60 5-тетразолил СО2Н н-С4Н9 н-С4Н9 CR4R5 N CO C6 H5 1-индан С(н-С3Н7)2 Соль Тпл °С ТФК 85-90 125-126 140-142 42669 61 62 63 СО2Н СО2Н СО2Н н-С4Н9 н-С4Н9 н-С4Н9 64 рацемат СО2Н н-С4Н9 С(н-С4Н9)2 С(і-С3Н7)2 С(і-С4Н9)2 C CH3 121-122 121-123 120-122 HCl 67-69 ТФК i-C3H7 ТФК ТФК 162-165 Cl 65 рацемат СО2Н н-С4Н9 C CH3 66 СО2Н н-С4Н9 N Arg-H 2 ТФК HCI 117 67 СО2Н н-С4Н9 N Asp-H 2 ТФК 129 68 СО2Н н-С4Н9 N Cys-H 2 ТФК 117 x : Эти соединения имеют асимметрический углерод и выделяются в виде смеси оптических изомеров. : R1=H и R2=CO2H хх Таблица 2 Сродство ангиотензина II к рецепторам мембраны печени крысы Примеры 1 первое соединение 1 второе соединение 4 второе соединение 5 первое соединение 5 второе соединение 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 19 20-21 22 23 24 26 27 28 30 31 CI50M 3,2 10-6 1,2 10-8 3,5 10-8 4,4 10-7 1,3 10-9 4,7 10-8 1,1 10-7 8,9 10-7 3 10-6 5,3 10-8 8 10-8 6 10-8 8,9 10-7 3 10-6 1,2 10-6 1,6 10-7 1,8 10-6 5,9 10-8 2,9 10-7 1 10-6 4,4 10-7 1,2 10-6 6,6 10-7 1,5 10-7 1 10-9 7,2 10-9 1,8 10-6 Продолжение табл. 2 Примеры 32 33 34 35 36 37 38 39 CI50M 1,9 10-8 5,6 10-8 2,7 10-8 6,5 10-7 5,2 10-6 1,0 10-8 7,0 10-6 2,6 10-7 42669 40 41 42 43 44 45 47 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 62 63 64 65 66 67 68 1,6 10-9 2,2 10-9 2,8 10-9 4,1 10-7 2,4 10-8 2,5 10-6 3,8 10-8 3,5 10-7 2,4 10-8 2,6 10-7 6,6 10-8 1,8 10-8 1 10-6 2 10-7 1,4 10-7 7,3 10-7 4,9 10-8 1,8 10-9 2 10-8 2,1 10-8 7,3 10-9 3,7 10-8 2 10-7 8 10-7 2,5 10-7