4-анілінохінолін-3-карбоксаміди та їх фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтична композиція, що їх містить

1. Сполука формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі для використання у виробництві медикаменту для лікування хвороби, опосередкованої JAK3: 2 (19) 1 3 76142 4 5. Сполука за будь-яким одним з пп.1-4, в якій R1 є (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3метоксилом, етоксилом, OCH2CONH2, хінолінкарбоксамід, O(CH2)2OMe, O(CH2)2NR4R5 або O(CH2)3NR4R5, де 7-{3-[(транс)-2,6-диметилморфолініл]пропокси}-4R4 та R5 обидва є гідрогеном або метилом, або [3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднахінолінкарбоксамід, ні, утворюють піперидинове або морфолінове кі4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-7льце, або R1 є NH(CH2)3NR4R5, де R4 та R5 разом з [3-(1-піперидиніл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утво7-{3-[(2-етоксіетил)аміно]пропокси}-4-[3рюють імідазольне кільце. (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-36. Сполука за будь-яким одним з пп.1-5, в якій R2 є хінолінкарбоксамід, метоксилом, етоксилом, O(СН2)2OМе, O(СН2)3ОН, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-7O(СН2)3СO2Ме, O(CH2)2NR4R5, O(CH2)3NR4R5 або [3-(4-тіоморфолініл)пропокси]-3O(CH2)4NR4R5, де один з R4 або R5 є метилом, а хінолінкарбоксамід, інший є піридилом, або R4 та R5 вибирають з гру6-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-(2-етиланіліно)-7пи: гідроген або метил, або разом з атомом нітрометокси-3-хінолінкарбоксамід, гену, до якого приєднані, вони утворюють тіомор4-(2-етиланіліно)-6-[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропокси]фолінову, піперидинову, морфолінову, 7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, імідазольну, триазольну або 2,64-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-(3-тієнілметокси)-3диметилморфолінову групу. хінолінкарбоксамід, 7. Сполука за п.1, яку вибрано з групи: 6-[2-(диметиламіно)етокси]-4-(2-етиланіліно)-76-бензилокси-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)метокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-36-гідрокси-4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7хінолінкарбоксамід, метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-[24-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-[3(метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, (4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-34-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-(2хінолінкарбоксамід, метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, 7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-(2-етиланіліно)-64-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6метокси-3-хінолінкарбоксамід, октилокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{3-[метил(44-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-[2піридиніл)аміно]пропокси}-3-хінолінкарбоксамід, (4-морфолініл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{2-[метил(44-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-[2піридиніл)аміно]етокси}-3-хінолінкарбоксамід, (1-піперидиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[24-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-6-[2(метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, (1-піролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[2-(16-[2-(диметиламіно)етокси]-4-(3-(гідроксиметил-2піперазиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропокси]6-[2-(диметиламіно)-2-оксоетокси]-4-(36-метокси-3-хінолінкарбоксамід, гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-34-(2-етиланіліно)-7-[2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси]-6хінолінкарбоксамід, метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2-аміно-2-оксоетокси)-4-(3-гідроксиметил-27-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(47-гідрокси-4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-7-[3-(46-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-7-метокси-4морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-77-метокси-6-[(2-метоксіетил)аміно]-4-(2-толуїдино)[3-(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 3-хінолінкарбоксамід, 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6-метокси-7-[3-(47-метокси-6-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4-(2морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, метил 4-{[3-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(27-метокси-6-{[3-(4-морфолініл)пропіл]аміно}-4-(2толуїдино)-7-хінолініл]окси}бутаноат, толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-66-метокси-7-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4-(2метокси-3-хінолінкарбоксамід, толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 6-метокси-7-[2-(4-морфолініл)етокси]-4-(26-метокси-7-[(2-метоксіетил)аміно]-4-(2-толуїдино)толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-37-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-6-метокси-4хінолінкарбоксамід, (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол7-[(1-бензил-4-піперидиніл)аміно]-6-метокси-4-(21-іл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[4-(46-метокси-6-{[3-(4-морфолініл)пропіл]аміно}-4-(2морфолініл)бутокси]-3-хінолінкарбоксамід, толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 7-(3-хлорпропокси)-4-[3-(гідроксиметил)-24-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6,7метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-{3-[(цис)-2,6-диметилморфолініл]пропокси}-4-[34-(2-броманіліно)-6,7-диметокси-3 5 76142 6 хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(4-флуор-2-метиланіліно)-6-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-метоксіаніліно)-34-(4-бром-2-метиланіліно)-6-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(4-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(4-хлор-2-метиланіліно)-6-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[(1-етил-1Н-піразол-5-іл)аміно]-6,7-диметокси-34-(2,4-диметиланіліно)-6-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(3-амінокарбоніл-2-метиланіліно)-6,7-диметокси6-метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-33-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2,3-диметиланіліно)-34-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-6-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(5,6,7,8-тетрагідро-14-(2-броманіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, нафталініламіно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметоксіаніліно)-6-метокси-34-(4-карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6-метокси-4-(2-метоксіаніліно)-34-(1Н-індол-4-іламіно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-етоксіаніліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(2-етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-[2-(амінокарбоніл)аніліно]-6,7-диметокси-36-метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(4-бром-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(3-метокси-2-метиланіліно)-34-(4-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[(1-метил-1Н-індол-4-іл)аміно]-34-(2,4-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-46,7-диметокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3іл)аміно]-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[1-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)аміно-6,74-(2-бром-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3диметокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(4-карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(2-бром-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-24-(2,4-диметоксіаніліно)-6,7-диметокси-3метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(4-гідроксиметил-2-метиланіліно)-6,7-диметокси4-(4-флуор-2-метиланіліно)-7-метокси-33-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-пропіланіліно)-34-(4-бром-2-метиланіліно)-7-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-ізопропіланіліно)-6,7-диметокси-34-(4-хлор-2-метиланіліно)-7-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[2-(втор-бутил)аніліно]-6,7-диметокси-34-(2,4-диметиланіліно)-7-метокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[3-(метоксиметил)-27-метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3метиланіліно]-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[3-(ізо-бутоксиметил)-2-метиланіліно]-6,74-(4-гідрокси-2-метиланіліно)-7-метокси-3диметокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[3-(ціанометил)-2-метиланіліно]-6,7-диметокси-34-(2-броманіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-метиланіліно)-7-метокси-34-{3-[(етиламіно)метил]-2-метиланіліно}-6,7хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-бром-4-флуораніліно)-7-метокси-34-{3-[2-(етиламіно)-2-оксоетил]-2-метиланіліно}хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-диметоксіаніліно)-7-метокси-3етил 2-(3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4хінолінкарбоксамід, хінолініл]аміно}-2-метилфеніл)ацетат, 6,7-дихлор-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-34-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно]-6,7хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2,4-диметоксіаніліно)-34-[3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно]-6,7хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(3-{2-[(2-гідроксіетил)аміно]-2-оксоетил}-24-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3трет-бутил 3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4хінолінкарбоксамід, хінолініл]аміно}-2-метилбензилкарбамат, 4-(2-етоксіаніліно)-6,7-диметокси-34-[3-(амінометил)-2-метиланіліно]-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, 7 76142 8 4-[2-(гідроксиметил)аніліно]-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2,4-дихлораніліно)-6,7-диметокси-34-(2-етиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2,5-дихлораніліно)-6,7-диметокси-36,7-диметокси-4-(2-толуїдино)-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[2-(2-гідроксіетил)аніліно]-6,7-диметокси-36,7-диметокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-34-(2,4-диброманіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]-37-метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2-метокси-5-метиланіліно)-34-(2-етоксіаніліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[2-(амінокарбоніл)аніліно]-7-метокси-34-[4-(диметиламіно)аніліно]-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[4-(метилсульфаніл)аніліно]-37-метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 7-метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-34-[4-(2-гідроксіетил)аніліно]-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2-метоксіаніліно)-34-(3-гідрокси-4-метоксіаніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-дихлор-4-(2-етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2,3-дихлораніліно)-6,7-диметокси-36,7-дихлор-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(2,3,4-трифлуораніліно)-34-(2,5-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(3-толуїдино)-34-(5-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-(5-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-флуор-4-гідроксіаніліно)-6,7-диметокси-34-(3-флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[2-(гідроксиметил)-4-метиланіліно]-6,74-(4-гідрокси-2,5-диметиланіліно)-6,7-диметокси-3диметокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-34-(2-гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-флуор-5-метиланіліно)-6,7-диметокси-34-аніліно-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(4-хлор-2-флуораніліно)-6,7-диметокси-34-[(2-ціанофеніл)аміно]-6,7-диметоксихінолін-3хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-(2-флуораніліно)-6,7-диметокси-34-[(2,5-дифлуорфеніл)аміно]-6,7-диметоксихінолінхінолінкарбоксамід, 3-карбоксамід, 4-(2,6-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-34-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-(3-броманіліно)-6,7-диметокси-36,7-дихлор-4-(2-метиланіліно)-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(3-флуораніліно)-6,7-диметокси-34-(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-(4-метоксіаніліно)-36,7-диметокси-4-{[2хінолінкарбоксамід, (трифлуорметил)бензил]аміно}-34-(3-хлораніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6,7-диметокси-4-[(1-фенілетил)аміно]-34-(2-хлораніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-34-[3-(ацетиламіно)аніліно]-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 9-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,34-(2,5-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3дигідро[1,4]діоксино[2,3g]хінолін-8-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[24-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3(пропіламіно)етокси]хінолін-3-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6-[2-(етиламіно)етокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]-74-(1Н-індазол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3метоксихінолін-3-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6-[2-(ізопропіламіно)етокси]-7-метокси-4-[(34-(1Н-індазол-6-іламіно)-6,7-диметокси-3метокси-2-метилфеніл)аміно]хінолін-3хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-(2,4-дифлуораніліно)-6,7-диметокси-36-[2-(диметиламіно)етокси]-4-{[2-етил-3хінолінкарбоксамід, (гідроксиметил)феніл]аміно}-7-метоксихінолін-34-(2-флуор-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3карбоксамід, 9 76142 10 6-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-{(3-(гідроксиметил)3-карбоксамід, 2-метилфеніл]аміно}-7-метоксихінолін-34-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6карбоксамід, метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-14-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-7іл)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, метокси-6-[2-(метиламіно)етокси]хінолін-37-(3-азепан-1-ілпропокси)-4-[(2-етилфеніл)аміно]карбоксамід, 6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(піридин-46,7-диметокси-4-{[2-(метилтіо)феніл]аміно}хінолініламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, 3-карбоксаміду трифлуорацетат, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-[(2-аміно-26,7-диметокси-4-[(4-метокси-2оксоетил)аміно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, метилфеніл)аміно]хінолін-3-карбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(1Н-піразол4-{[2-бром-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6,73-іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, диметоксихінолін-3-карбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(2-піридин-24-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6,7іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, диметоксихінолін-3-карбоксамід, етил 4-[(3-(амінокарбоніл)-4-{[2-етил-3або її фармацевтично прийнятна сіль. (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-78. Сполука формули (І), яку визначено в будьіл)окси]бутаноат, якому з пп.1-7, для використання у терапії, за умо7-[3-(діетиламіно)пропокси]-6-метокси-4-[(2ви, що сполукою не є 4-(3-броманіліно)-6,7метоксифеніл)аміно]хінолін-3-карбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід та 4-(2,47-[3-(етиламіно)пропокси]-6-метокси-4-{[2дихлораніліно)-6,7-диметокси-3(трифлуорметил)феніл]аміно}хінолін-3хінолінкарбоксамід. карбоксамід, 9. Сполука формули (ІА): O ArNH 7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]6-метоксихінолін-3-карбоксамід, R1 NH2 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-[3(ізопропіламіно)пропокси]-6-метоксихінолін-32 R N , (ІА) карбоксамід, в якій 7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-3Аr є фенілом, заміщеним етилом, пропілом, гідро(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3ксиметилом або СО2Н, або двічі заміщеним метикарбоксамід, лом та гідроксиметилом; 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6R1 є метоксилом, етоксилом або групою метокси-7-[3-(пропіламіно)пропокси]хінолін-3ОСН2СОNН2, ОСН2СН2ОСН3 або O(CH2)pNR4R5, карбоксамід, де р дорівнює 2 або 3, а R4 та R5 є гідрогеном, ме7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-[(2тилом, етилом або пропіл, або разом R4 та R5 етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, утворюють піролідинове, імідазольне або морфо4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піролідин-1лінове кільце; ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, R2 є метоксилом, етоксилом або O(CH2)pNR4R5, де 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]р дорівнює 2, 3 або 4, а R4 та R5 є гідрогеном, ме6-метоксихінолін-3-карбоксамід, тилом або етилом, або один з R4 або R5 є мети4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піперидин-1лом, а інший є піридилом або піразолом, або R4 та ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, R5 утворюють піперидинове, гідроксипіперидино7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-{(2-етил-3ве, тіоморфолінове, морфолінове, піролідинове, (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-32,6-диметилморфолінімідазольне або триазольне карбоксамід, кільце, 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-{(2-етил-3або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3за умови, що коли А є фенілом, заміщеним етилом карбоксамід, або пропілом, або двічі заміщеним метилом, то R1 7-{3-[2-етоксіетил)аміно]пропокси}-4-[(2та R2 не є обидва метоксилом, R1 та R2 не є обидетилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, ва етоксилом або один з R1/R2 не є метоксилом, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піперидин-1коли інший є етоксилом. ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, 10. Сполука за п.9, яку вибрано з групи: 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(34-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{2-[метил(4тіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, піридиніл)аміно]етокси}-3-хінолінкарбоксамід, 4-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-64-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-7метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3[3-(4-тіоморфолініл)пропокси]-3карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 7-[3-[1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)пропокси]-4-[(24-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-7етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, [3-(1-піперидиніл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-64-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-7метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3[3-(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-(2-етиланіліно)-64-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6метокси-3-хінолінкарбоксамід, метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-37-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-[3-(гідроксиметил)карбоксамід, 2-метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-7-[3-(37-{3-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолініл]пропокси}-4гідроксипіперидин-1-іл)пропокси]-6-метоксихінолін 11 76142 12 [3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3[3-(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7-метокси-64-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(4[2-(4-морфолініл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, та її фармацевтично прийнятні солі. 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[4-(411. Сполука за п.9, яку вибрано з групи: морфолініл)бутокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(піридин-44-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{3-[метил(4іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, піридиніл)аміно]пропокси}-3-хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-[(2-аміно-24-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-[2оксоетил)аміно]пропокси]-хінолін-3-карбоксамід, (метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(1Н-піразол7-{3-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолініл]пропокси}-43-іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, [3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-34-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(піридин-2хінолінкарбоксамід, іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропокси]етил 4-[(3-(амінокарбоніл)-4-{[2-етил-36-метокси-3-хінолінкарбоксамід, (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-76-(2-аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3іл)окси]бутаноат, хінолінкарбоксамід, 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-6-метокси-4-[(26-метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-7-[3-(4метоксифеніл)аміно]хінолін-3-карбоксамід, морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 7-[3-(етиламіно)пропокси]-6-метокси-4-{[26-метокси-7-[3-(4-морфолініл)пропокси]-4-(2(трифлуорметил)феніл]аміно}хінолін-3толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]1-іл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 6-метоксихінолін-3-карбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[24-[(2-етилфеніл)аміно]-7-[3(метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, (ізопропіламіно)пропокси]-6-метоксихінолін-34-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-34-(2-етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-6(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3метокси-3-хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 6-метокси-7-[2-(4-морфолініл)етокси]-4-(24-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, метокси-7-[3-(пропіламіно)пропокси]хінолін-34-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7-метокси-6карбоксамід, [2-(1-піролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-[(23-{[3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, хінолініл]аміно}-2-метилбензойна кислота, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піролідин-14-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6,7ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]4-(2-етиланіліно)-7-[2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси]-66-метоксихінолін-3-карбоксамід, метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піперидин-14-[3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно]-6,7ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-37-метокси-6-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4-(2(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропокси]7-[3-(діетиламін)пропокси]-4-{[2-етил-37-метокси-3-хінолінкарбоксамід, (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-34-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-[2-(1карбоксамід, піролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 7-{3-[(2-етоксіетил)аміно]пропокси}-4-[(27-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6-метокси-3етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3-піперидин-1метил 4-{[3-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(2ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, толуїдино)-7-хінолініл]окси}бутаноат, 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(34-[3-(амінометил)-2-метиланіліно]-6,7-диметокси-3тіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-66-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-7-метокси-4метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7-метокси-64-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід, метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-36-[2-(диметиламіно)етокси]-4-(2-етиланіліно)-7карбоксамід, метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-64-[3-(ціанометил)-2-метиланіліно]-6,7-диметокси-3метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3хінолінкарбоксамід, карбоксамід, 4-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно]-6,74-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-7-[3-(3диметокси-3-хінолінкарбоксамід, ґідроксипіперидин-1-іл)пропокси]-6-метоксихінолін6-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-33-карбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-64-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7-метокси-6метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1 13 76142 14 іл)пропокси]хінолін-3-карбоксамід, 13. Фармацевтична композиція, що містить сполута її фармацевтично прийнятні солі. ку формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну 12. Сполука формули (ІА) для використання як сіль в поєднанні з фармацевтично прийнятним терапевтичного засобу. носієм. Винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами кінази JAK3, способів їх отримання, інтермедіатів та фармацевтичних композицій, що їх містять. Янус-кіназ З (JAK3) є членом Янус-родини білкових кіназ. Хоча інші члени цієї родини експресуються по суті усіма тканинами, експресію JAK3 обмежено гематопоетичними клітинами. Це узгоджується з її суттєвою роллю у передачі сигналу через рецептори для IL-2, IL-4, JL-7, IL-9, IL-13 та IL-15 нековалентною асоціацією JAK3 з гамаланцюгом, спільним для цих багатоланцюгових рецепторів. Ці цитокіни усі мають спільну функцію в тому, що вони залучені у диференціацію та проліферацію лімфоцитів. Сукупності XSCID-пацієнтів ідентифіковані, як маючі дуже знижені рівні білку JAK3 або з генетичними дефектами спільного гама-ланцюга, підтверджуючи, що імуносупресія може бути результатом блокування передачі сигналу через шлях обміну JAK3. Досліди на тваринах підтвердили, що JAK3 не тільки грають критичну роль у визріванні В- та Т-лімфоцитів, але конче потрібні для підтримки функції Т-клітин. Модуляція імунної активності через цей новий механізм може бути корисною при лікуванні Т-клітинних проліферативних розладів, як-то відторгнення трансплантату та автоімунні хвороби. Роль JAK3 у тучних клітинах описано у нокаутних мишей. Таким чином, індукована lgE/антиген дегрануляція та вивільнення медіатору були значною мірою зменшеними у тучних клітинах, утворених у МКЗдефіцитних мишей. Дефіцит JAK3 не викликає проліферації тучних клітин in vitro, також показано, що рівні рецептору ІдЕ та вміст медіаторів є ідентичними у JAK3-/- та JAK3 +/+ тучних клітинах. Тому, JAK3 виявлено суттєвим для повної реакції стимульованих ІдЕ тучних клітин. Роль JAK3 у активації тучних клітин добре встановлено у мишачій системі, однак, нема опублікованих даних стосовно функції тучних клітин у AR-SCID пацієнтів. Націлювання JAK3 дає базис для нового та ефективного лікування опосередкованих тучними клітинами алергічних реакцій. Розкрито ряд інгібіторів JAK3, серед них є хіназоліни (Sudbeck, Ε. A. et al. Clinical Cancer Res. 5(1999)1569-82, WO 00/0202) та піроло[2,3сі]піримідини (Blumenkopf, Т. A..et al. WO 99/65909). У сучасному застосуванні сполуки, 4анілінохінолін-3-карбоксаміди, заявлені як інгібітори JAK3. структурно споріднені сполуки попередньо описані як інгібітори кінази наприклад, WO 00/18761 та WO 98/43960 розкривають заміщені похідні хінолін-3-карбонітрилу. У нещодавній публікації [Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 44(2001)822-33] одна сполука представленого винаходу виявлена як така, що не має жодної інгібі торної здатності стосовно активності білкової тирозин-кінази Src. JAK3 не згадано у будь-якому з вищезазначених літературних прикладів. Дві сполуки та їх синтез, що мають відношення до представленого винаходу, описані попередньо [Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 44(2001)822-33 та Wissner et al. WO 98/43960]. Винахід стосується тому сполуки формули (І) для застосування у виробництва медикаменту для лікування хвороби, опосередкованої JAK3: де: n дорівнює 0 або 1; X є NR3 або О; Аг вибирають з фенілу, тетрагідронафтенілу, індолілу, піразолілу, дигідроінденілу, 1-оксо-2,3дигідроінденілу або індазолілу, кожний з яких може бути, як варіант, заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціаногрупа, С1-С8алкоксил, CO2R8, CONR9R10, С1-С8алкіл-О-С1-С8алкіл, С1-С8алкіл-NR8-С18 С8алкіл, С1-С8алкіл-СОNR -С1-С8алкіл, С1-С8алкілСОNR9R10, NR8СОС1-С8алкіл, С1-С8тіоалкіл, С1С8алкіл (сам, як варіант, заміщений одною чи більше гідрокси- або ціаногрупами або атомами флуору) або С1-С8алкоксил; Групи R незалежно є гідрогеном або С1С8алкілом; R1 та R2 є незалежно вибраними з групи: гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, С1-С8алкіл, С1-С8алкоксил, гідроксил, арил, Y(CR112)PNR4R5, Y(CR112)PCONR4R5, Y(CR112)pCO2R6, Y(CR112)POR6; Y(CR112)PR6; або R1 та R2 поєднані разом як -ОСН2О- або – ОСН2СН2О-; Групи R11 незалежно є гідрогеном, С1С8алкілом, гідроксилом або галогеном; ρ дорівнює 0, 1, 2, 3,4 або 5; Υ є оксигеном, СН2 або NR7 R3 є гідрогеном або С1-С8алкілом; R4 та R5, кожний незалежно, є гідрогеном, С1С8алкілом або R4 та R5 разом з атомом нітрогену атом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7членну насичену або ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, як варіант, з вмістом ще оксигену, сульфуру або групи NR6, або один з R4 та R5 представляє гідроген або С1-С8алкіл, а інший 15 76142 16 представляє 5- або 6-членну гетероциклічну кільабо ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, цеву систему, як варіант, з вмістом ще атому оксипридатні приклади таких кілець включають моргену, сульфуру або нітрогену; фолін, 3,5-диметилморфолін, 2,6R6 є гідрогеном, С1-С8алкілом, фенілом або диметилморфолін, тіоморфолін, піролідин, піперабензилом; зин (як варіант, заміщений С1-С8алкілом), піпери7 R є гідрогеном або С1-С8алкілом; дин, триазол або імідазоліл. R8 є гідрогеном або С1-С8алкілом; Коли один з R4 та R5 є гідрогеном або С19 10 R та R кожний незалежно є гідрогеном або С8алкілом, а інший є 5- або 6-членною гетероцикС1-С8алкілом лічною кільцевою системою, як варіант, з вмістом та її фармацевтично прийнятні солі. ще атому оксигену, сульфуру або нітрогену; прикТермін алкіл, сам, або як частина іншої групи, лади таких кілець включають тієніл, фурил, пірияк-то алкоксилу, означає будь-який лінійний та мідил, імідазоліл, піридил та піразол. розгалужений алкіл. Термін арил включає феніл та Найкраще, коли R1 є метоксилом, етоксилом, нафтил. OCH2CONH2, О(СН2)2ОМе, О(СН2)3ОН, Придатно групи R незалежно є гідрогеном або О(СН2)3СО2Ме, O(CH2)2NR4R5, O(CH2)3NR4R5, С1-С8алкілом, переважно гідрогеном або метилом, O(CH2)4NR4R3 де R4 та R5 обидва є гідрогеном або та найкраще, коли обидві групи R є гідрогеном. метилом або разом з атомом нітрогену, до якого Придатно X є NR3 або О. Переважно X є NR3, вони приєднані, утворюють піперидинове або де R3 є С1-С4алкілом, краще, коли X є NH. морфолінове кільце, або R1 представляє Придатно η дорівнює 0 або 1, переважно η доNH(CH2)3NR4R5 де R4 та R5 разом з атомом нітрорівнює 0. гену, до якого вони приєднані, утворюють імідазоПридатно ρ дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, перельне кільце. важно ρ дорівнює 1-4, краще, коли ρ дорівнює 2 Найкраще, коли R2 є метоксилом, етоксилом, або 3. OCH2CONH2, О(СН2)2ОМе, О(СН2)3ОН, Придатно Аг вибирають з групи: феніл, тетраО(СН2)3СО2Ме, O(CH2)2NR4RS, O(CH2)3NR4R5 або гідронафтеніл, індоліл, піразоліл, дигідроінденіл, O(CH2)4NR4R5 де один з R4 або R5 є метилом, а 1-оксо-2,3-дигідроінденіл або індазоліл, що, як інший є піридилом, або R4 та R5 вибирають з груваріант, заміщено як описано вище. Замісники пи: гідроген або метил, або разом з атомом нітроможуть бути на будь-якому придатному місці групи гену, до якого приєднані, вони утворюють тіоморАг. Може бути більше одного замісника, вони мофолін, піперидин, морфолін, імідазол, триазол або жуть бути однаковими або відмінними. Переважно 2,6-диметилморфолін. Аг представляє індоліл або феніл, найкраще, коли Найкращими сполуками є ті, де R1 та/або R феніл. обидва є метоксилом або етоксилом, або один є Краще, коли група Аг є незаміщеною або має метоксилом, а інший є етоксилом. один чи більше замісників, включаючи сполуки, Особливо переважні сполуки винаходу вклюпредставлені тут, як-то метил, етил, пропіл, бутил, чають представлені сполуки у формі вільної оснотіометил, гідроксиметил, бром, флуор, гідроксил, ви та як фармацевтично прийнятні солі. СО2Н, CONH2, CF3, метоксиметил, бутоксиметил, Сполуки винаходу можуть утворювати фармаціанометил, етиламінометил, амінометил, етилацевтично прийнятні сольвати та солі. Сполуки фоміно-2-оксоетил, гідроксіетил, 2-аміно-2-оксоетил, рмули (І) можуть утворювати кислото-адитивні солі СО2СН3, метоксил або етоксил. Коли Аг представз кислотами, як-то звичайні фармацевтично приляє феніл, то один чи два замісники є переважнийнятні кислоти, наприклад, малеїнова, гідрохлорими. Ще кращі замісники включають етил, н-пропіл, дна, гідробромідна, фосфатна, оцтова, фумарова, ізо-пропіл, гідроксиметил, гідроксіетил, тіометил, саліцилова, лимонна, молочна, мигдальна, винна, амінометил, бром та СО2Н. Найкращими заміснитрифлуороцтова та метансульфонова кислоти. ками є метил, етил та гідроксиметил. Винахід також пропонує спосіб лікування або Придатно R1 та R2 є незалежно вибраними з попередження хвороб, опосередкованих JAK3, групи: гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, С1спосіб включає вживання ссавцем сполуки форС8алкіл, С1-С8алкоксил, гідроксил, Y(CH2)PNR4R5, мули (І), яку визначено вище. Y(CH2)PCONR4R5, Y(CH2)PCO2R6, Y(CH2)POR6; Згідно з наступним аспектом винахід стосуєтьY(CH2)PR6; або R1 і R2 поєднані разом як -ОСН2Ося сполук формули (І), які визначені вище, але за чи -ОСН2СН2О-. Переважно R1 та R2 представлявинятком сполуки 4-(2-броманіліно)-6,7-диметоксиють гідроген, хлор, метоксил, етоксил, 3-хінолінкарбоксамід та 4-(1,5-дихлораніліно)-6,7O(CH2)2NR4R5, O(CH2)3NR4R3, NH(CH2)2NR4R5 або диметокси-3-хінолінкарбоксамід для застосування NH(CH2)2NR4R5, де R4 та R5 представляють гідроу терапії, ген або метил або один є метилом, а інший є піриДеяки сполуки формули (І), можна вважати, є дилом, або R4 та R5 утворюють морфолін, 3,5новими та тому усі нові сполуки утворюють настудиметилморфолін, тіоморфолін, піролідин, піперапний аспект винаходу. Винахід тому пропонує спозин (як варіант, заміщений), піперидин, триазол луку формули (ІА): 4 5 або імідазоліл, або R та R незалежно є О(СН2)3СО2СНз, О-бензилом, 1-бензил-4пієридиніламіногрупою, O(CH2)2NMe2, OCH2CONH2,O(CH2)2NHMe, O(CH2)3NH2, нітрогрупою або ціаногрупою; або R1 та R2 поєднані разом в якій як -ОСН2О- або -OCH2CH2O-. Аг є фенілом, заміщеним етилом, пропілом, гі4 5 Коли R та R утворюють 4-7-членну насичену дроксиметилом або СО Н або двічі заміщеним 2 17 76142 18 метилом та гідроксиметил; 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[2R1 є метоксилом, етоксилом або групою (метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2OCH2CONH2, OCH2CH2OCH3, або O(CH2)PNR4R5 етиланіліно)-6-метокси-7-(2-метоксіетокси)-3де ρ дорівнює 2 або 3, a R4 та R5 є гідрогеном, мехінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-7-(3тилом, етилом або пропілом, або разом R4 та R5 гідроксипропокси)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, утворюють піперидинове, імідазольне або морфо6-метокси-7-[2-(4-морфолініл)етокси]-4-(2лінове кільце; толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-[3R2 є метоксилом, етоксилом або (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7-метокси-6-[2-(1O(CH2)PNR4R5, де ρ дорівнює 2, 3 або 4, a R4 та R5 піролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід є гідрогеном, метилом або етилом, або один з R4 3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4або R5 є метилом, а інший є піридилом або піразохінолініл]аміно}-2-метилбензойна кислота, лом, або R4 та R5 утворюють піперидинове, гідрок4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6,7сипіперидинове, тіоморфолінове, морфолінове, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, піролідинове, 2,6-диметилморфолінове, імідазо4-(2-етиланіліно)-7-[2-(1Н-імідазол-1льне або триазольне кільце, іл)етокси]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, або її фармацевтично прийнятну сіль або со4-[3-(2-гідроксіетил)-2-метиланіліно]-6,7льват, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, за умови, що коли А є фенілом, заміщеним 7-метокси-6-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4етилом або пропілом або двічі заміщеним мети(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, лом, то R1 та R2 не є обидва метоксилрм, R1 та R2 4-(2-етиланіліно)-6-[3-(1Н-імідазол-1не є обидва етоксилом або один з R1/R2 не є метоіл)пропокси]-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід, ксилом, коли інший є етоксилом. 4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-[2-(1Переважні сполуки формули (ІА) є такими нопіролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, вими сполуками: 7-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-64-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{2-[метил(4метокси-3-хінолінкарбоксамід, піридиніл)аміно]етокси}-3-хінолінкарбоксамід, метил 4-{[3-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(24-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6толуїдино)-7-хінолініл]окси}бутаноат, метокси-7-[3-(4-тіоморфолініл)пропокси]-34-[3-(амінометил)-2-метиланіліно]-6,7хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-66-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-7метокси-7-[3-(1-піперидиніл)пропокси]-3метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-74-[3-(пдроксиметил)-2-метиланіліно]-6метокси-6-(2-метоксіетокси)-3метокси-7-[3-(4-морфолініл)пропокси]-3хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 6-[2-(диметиламіно)етокси]-4-(2-етиланіліно)-77-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-(2метокси-3-хінолінкарбоксамід етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 4-[3-(ціанометил)-2-метиланіліно]-6,77-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-[3диметокси-3-хінолінкарбоксамід, (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-34-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно]-6,7хінолінкарбоксамід, диметокси-3-хінолінкарбоксамід, 7-{3-[(2R,6S)-2,66-(3-амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7димeтилмopфoлiнiл]пpoпoкcи}-4-[3метокси-3-хінолінкарбоксамід, (riдpoкcимeтил)-2-мeтилaнiлiнo]-6-метокси-34-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-7хінолінкарбоксамід, метокси-6-[3-(4-морфолініл)пропокси]-34-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(4хінолінкарбоксамід, морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-74-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-[4-(4метокси-6-[2-(4-морфолініл)етокси]-3морфолініл)бутокси]-3-хінолінкарбоксамід, хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)-6-метокси-7-{3-[метил(4та їх фармацевтично прийнятні солі. піридиніл)аміно]пропокси}-3-хінолінкарбоксамід, Крім того нові сполуки формули (ІА) включа4-(2-етиланіліно)-7-метокси-6-[2ють сполуки з прикладів 186-217. (метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід, Сполуки представленого винаходу включають 7-{3-[(28,68)-2,6усі стереоізомери, чисті та змішані рацемати та їх диметилморфолініл]пропокси}-4-[3суміші. Таутомери сполук формули (І) та (ІА) також (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3утворюють аспект винаходу. хінолінкарбоксамід, Згідно з наступним аспектом винахід стосуєть4-(2-етиланіліно)-7-[3-(1Н-імідазол-1ся способу отримання сполуки формули (І), спосіб іл)пропокси]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід, 6-(2включає: аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси-3(а) реакцію сполуки формули (II): хінолінкарбоксамід, 6-метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-7-[3(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід, 6-метокси-7-[3-(4-морфолініл)пропокси]-4-(2толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід, 4-(2-етиланіліно)в якій R1 та R2 визначені у формулі (І) або є її 6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропокси]-3захищеними похідними, a R20 є відщеплюваною хінолінкарбоксамід, 19 76142 20 групою, зі сполукою формули (III): діабету типу І та ускладнень від діабету, раку, асAr(CR2)2-NH2 (lll) тми, риніту, атопічного дерматиту, автоімунних в якій Аг та R визначені у формулі (І) або є її розладів щитовидної залози, виразкового коліту, захищеними похідними, або (b) для сполуки форхвороби Крона, хвороби Альцгеймера, лейкемії, та мули (І) де R1 та/або R2 є групами Y(CH2)PNR4R5, інших автоімунних хвороб, або (b) інгібування біл4 5 6 6 Y(CH2)PCONR R j Y(CH2)PCO2R , Y(CH2)POR або кових тирозин-кіназ або Янус-кінази 3 (JAK3) у Y(CH2)pR6 де Υ є оксигеном, ссавця, включаючи людину, що містить кількість реакцію сполуки формули (IV): сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною при таких розладах або станах, та фармацевтично прийнятний носій. (IV) Переважно сполуки винаходу використовують для лікування астми, ревматоїдного артриту, та при відторгненні/трансплантації трансплантату. де R1' або R2', що треба перетворити у групу Винахід стосується також фармацевтичної Y(CH2)PNR4R5, Y(CH2)PCONR4R5, Y(CH2)pCO2R6, композиції для (а) лікування або попередження Y(CH2)POR6 або Y(CH2)PR6, є гідроксилом, а інший розладу або стану, вибраних з відторгнення транR1' або R2' разом з Аг визначено вище для етапу сплантату органу, вовчаку, розсіяного склерозу, (а), зі сполукою формули (V): ревматоїдного артриту, псоріазу, діабету типу І та 21 L-(CH2)PR (V) ускладнень від діабету, раку, астми, риніту, атопіде R21 представляє NR4R5, CONR4R5, CO2R6, чного дерматиту, автоімунних розладів щитовид6 6 4 5 6 OR , або R та R , R та R визначені у формулі (І) ної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, або є їх захищеними похідними, хвороби Альцгеймера, лейкемії, та інших автоімута, як варіант, далі етап (а) або (b). нних хвороб, або (b) інгібування білкових тирозин- видалення будь-якої захисної групи кіназ або Янус-кінази 3 (JAK3) у ссавця, включаю- перетворення сполуки формули (І) в іншу чи людину, що містить кількість сполуки формули І сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, поодинці - утворення фармацевтично прийнятної солі. або у комбінації з імуносупресорами Т-клітин або на етапі (а) група R20 є відщеплюваною груантизапальними засобами, ефективними при тапою, як-то галоген, зокрема хлор. ких розладах або станах, та фармацевтично приРеакцію можна здійснювати в інертному розйнятний носій. чиннику, як-то диметилформамід при підвищеній Винахід стосується також способу інгібування температурі, наприклад, приблизно при 100°С. білкових тирозин-кіназ або Янус-кінази 3 (JAK3) у На етапі (b) відщеплювана груп L є переважно ссавця, включаючи людину, що включає вживання галогеном, зокрема хлором. Реакцію можна здійсвказаним ссавцем ефективної кількості сполуки нювати у присутності основи, як-то карбонат цезію формули І або її фармацевтично прийнятної солі. в інертному розчиннику, як-то диметилформамід Згідно з подальшим аспектом винахід стосуабо етанол. ється застосування сполуки формули (ІА) як тераСполуки формули (IT) можна отримувати реапевтичного засобу. кцією сполуки формули (VI): Доза сполуки, яку вживають, залежатиме за належними показаннями від віку, маси та статі пацієнта та може бути визначеною лікарем. Доза переважно знаходиться у межах від 0,1мг/кгдо 100мг/кг. Сполуки можна вживати місцево, наприклад, у легені та/або дихальні шляхи, у формі розчинів, суспензій, аерозолів або сухих порошкових компов якій R1, R2 та R20 визначені у формулі (II) зазицій, наприклад, композиції рецептури у пристрої собом хлорування, як-то тіонілхлорид, та реакцією для інгаляції, відомому як Turbuhaler®; або систевідповідного хлорангідриду з аміаком. мно, наприклад, пероральним застосуванням у Сполуки формули (VI) можна отримувати віформі таблеток, пілюль, капсул, сиропів, порошків домими з літератури способами. або гранул, або парентеральним застосуванням, Треба розуміти, що деякі функціональні групи наприклад, у формі стерильного парентерального можуть потребувати захисту, використовуючи старозчину або суспензії, або ректальним застосундартні захисні групи. Захист та зняття захисту з ванням, наприклад, у формі супозиторіїв. функціональних груп наприклад, описано у Сполуки винаходу можна вживати самостійно ['Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. або як фармацевтичну композицію, що містить McOmie, Plenum Press (1973), та 'Protective Groups сполуку винаходу у комбінації з фармацевтично in Organic Sinthesis1, 3rd edition, T. W. Greene & P. прийнятним розріджувачем, ад'ювантом або носіG. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999)]. єм. Особливо переважними є композиції без вмісХвороби, опосередковані JAK3 включають зату матеріалу, здатного для виклику шкідливої, напальні, імунні, та бронхо-легеневі розлади. приклад, алергічної, реакції. Представлений винахід стосується також фаКомпозиції рецептур сухого порошку та аерормацевтичної композиції для (а) лікування або золів під тиском сполук винаходу можна вживати попередження розладу або стану, вибраного з пероральною або назальною інгаляцією. Для інгавідторгнення трансплантату органу, вовчаку, розляції бажано, щоб сполука була високодисперссіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, ною. Високодисперсна сполука переважно має 21 76142 22 середній діаметр менше за 10мкм, та її можна суми для лікування вищезазначених станів. спендувати у суміші пропелентів з диспергатором, Термін “медична терапія” включає профілакяк-то С8-С20жирна кислота або її солі, (наприклад, тичні, діагностичні та терапевтичні режими in vivo олеїнова кислота), солі жовчі, фосфоліпід, алкілабо ex vivo для людини або іншого ссавця. сахарид, перфлуорований або поліетоксилований Наступні приклади ілюструють винахід. сурфактант, або інший фармацевтично прийнятЗагальні способи ний диспергатор. Усі реакції здійснювали у висушених скляних Сполуки винаходу можна також вживати інгапосудинах в атмосфері аргону при кімнатній темляторами для сухого порошку. Інгалятор може пературі, якщо не сказано інше. Усі розчинники та бути одно- чи багатодозовим інгалятором, та може реагенти та розчинники використовували як отрибути активованим диханням інгалятором для сухомували. Силікагель Мерск 60 (0,040-0,063мм) виго порошку. користовували для препаративної хроматографії Одною можливістю є змішування високодисна силікагелі. Колонку Kromasil KR-100-5-C18 персної сполуки з речовиною носія, наприклад, (250 20мм, Akzo Nobel) та суміші ацетонітмоно-, ді- або полісахаридом, спиртом лактози, рил/вода при швидкості потоку 10 мл/хвилин викоабо іншим поліолом. Придатними носіями є лактористовували для препаративної ВЕРХ. Реакції зи, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелевідстежували при 254 нм аналітичною ВЕРХ, викозитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, ристовуючи колонку Kromasil С-18 (150 4,6мм) та маніт та крохмаль. Альтернативно високодисперсградієнт(з вмістом 0,1% трифлуороцтової кислоти) на сполука може бути покритою іншою речовиною. від 5 до 100% ацетонітрилу у воді при швидкості Порошкову суміш можна також розподіляти у твепотоку 1мл/хвилин. випарювання розчинників здійрді желатинові капсули, кожна з вмістом потрібної снювали під зниженим тиском, використовуючи дози активної сполуки. роторний випарник при максимальній температурі Іншою можливістю є обробка високодисперс40°С. Продукти сушили під зниженим тиском при ного порошку у сфери, які руйнуються при інгаля40°С. ції. Цим сферонізованим порошком можна заповСпектри 1Н-ЯМР реєстрували на приладі нювати резервуар для ліків багатодозового Varian lnova-400 або Unity-500+. Центральний пік інгалятору, наприклад, відомого як Turbuhaler®, в розчиннику хлороформ-сіз (dH 7,27млн-1), диметиякому пристрій для дозування відмірює потрібну лсульфоксид-de (dH 2,50млн-1) або метанол-сЦ (dH дозу, яку далі вживає пацієнт. З цієї системи акти3,35млн-1) використовували як внутрішній станвну сполуку, з носієм або без нього, розподіляють дарт. Мас-спектри низького розділення отримувапацієнту. ли на системі Hewlett Packard 1100 РХ-МС з іоніДля перорального застосування активна спозаційною камерою ХІАТ (хімічна іонізація при лука може бути змішаною з ад'ювантом або носіатмосферному тиску). єм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, Силікагель Мерск 60 (0,040-0,063мм) викорисманітом, крохмалем, наприклад, картопляним кротовували для препаративної хроматографії на хмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектисилікагелі. Колонку Kromasil KR-100-5-C18 ном; похідними целюлози; зв'язувальним засобом, (250 20мм, Akzo Nobel) та суміші ацетонітнаприклад, желатином або полівінілпіролідоном, рил/вода при швидкості потоку 10 мл/хвилин викота/або лубрикантом, наприклад, стеаратом магнію, ристовували для препаративної ВЕРХ. Реакції стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, воском, відстежували при 254нм аналітичною ВЕРХ, викопарафіном, та подібним, а далі спресованою у ристовуючи колонку Kromasil С-18 (150 4,6мм) та таблетки. Якщо потрібні покриті таблетки, серцеградієнт(з вмістом 0,1% трифлуороцтової кислоти) вини, отримані як описано вище, можна покрити від 5 до 100% ацетонітрилу у воді при швидкості концентрованим розчином лактози, який може потоку 1 мл/хвилин. випарювання розчинників містити наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, здійснювали під зниженим тиском, використовуюдіоксид титану, та подібне. Альтернативно, таблечи роторний випарник при максимальній температка може бути покритою придатним полімером у турі 40°С. Продукти сушили під зниженим тиском розчині у летючому органічному розчиннику. при 40°С. Для отримання м'яких желатинових капсул Приклад 1 сполуку можна змішувати, наприклад, з рослинною 6-(Бензилокси)-4-[3-(гідроксиметил)-2олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові метиланіліно]-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід капсули можуть містити гранули сполуки, викорисa) 1-(Бензилокси)-2-метокси-4-нітробензол товуючи вищезгадані екципієнти для таблетки. 4-Нітрогуайяколову сіль калію, моногідрат (25г, Також у тверді желатинові капсули можуть бути 111ммоль) та карбонат цезію (3,25г, 10ммоль) упаковані рідкі або напівтверді композиції ліків. вносили в одногорлу колбу на 500мл та додавали Рідкі препарати для перорального застосувансухий диметилформамід (200мл), бензибромід ня можуть бути у формі сиропів або суспензій, (21,4г, 125ммоль) додавали краплями при кімнатнаприклад, розчинів з вмістом сполук, збалансоній температурі під азотом та реакційну суміш певаних лактозою та сумішшю етанолу, води, гліцеремішували енергійно протягом приблизно 3 горину та пропіленгліколю, як варіант, такі рідкі предин. Розчинник та надлишок бензилброміду далі парати можуть містити барвники, смакові засоби, видаляли під зниженим тиском. Воду (200 мл) та сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу як згущуетанол (100 мл) додавали до сирого продукту та вач, або інші екципієнти, що відомі фахівцям. кип'ятили під зворотним холодильником протягом Сполуки винаходу можна також вживати у 10-15 хвилин. Жовтуваті кристали фільтрували з сполученні з іншими сполуками, використовуванихолодної суміші, промивали водою та сушили, 23 76142 24 отримуючи 29 г (100% виходу) заголовної сполуки. ночі, отримуючи білий твердий продукт, 11,0г 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,85 (1Н, dd); 7,77 (1Н, d); (100% виходу). 1 7,46-7,32 (5Н, гл); 5,26 (2Н, s); 3,97 (3Н, s). Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 13,66 (1Н, bs); 8,97 (1Н, b) 4-(Бензилокси)-3-метоксіанілін. До 1s); 7,68 (1Н, s); 7,54 (2Н, bd); 7,52 (1Н, s); 7,46-7,34 (Бензилокси)-2-метокси-4-нітробензолу (26г, (3Н, гл); 5,34 (2Н, s); 4,00 (3Н, s). 100ммоль) у розчині у етанолі (500мл) у одногорf) 6-(Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3лій колбі на 2л додавали краплями протягом 30 хінолінкарбоксамід хвилин розчин дитіоніту натрію у воді (500мл), пеСуміш 6-Бензилокси-4-хлор-7-метокси-3ремішування продовжували при зовнішній темпехінолінкарбонової кислоти (11,0г, 32ммоль), тіонілратурі протягом 2 годин та після цього реакційну хлориду (30мл) та толуолу (100 мл) кип'ятили під суміш гріли при 70-80°С протягом приблизно 4 зворотним холодильником протягом 2 годин під годин, охолоджували та підлужували карбонатом азотом. натрію. Осад фільтрували, промивали водою та Після охолодження толуол та надлишок тіонісушили. Поєднані водні фази екстрагували етилалхлориду видаляли роторним випарюванням та цетатом. Поєднані органічні фази промивали возалишок суспендували в ацетоні (250мл) та утводою, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрену суспензію охолоджували на льодяній бані. рували та випарювали досуха. Залишок Водний аміак (25%, 20мл) додавали поступово, поєднували з відфільтрованим осадом, отримуючи тримаючи температуру нижче 10°С. Перемішуван9,3г (41% виходу) продукту. ня продовжували протягом 3 годин та ацетон далі 1 видаляли роторним випарювання. Залишок суН ЯМР (ДМСО-d6): 7,42-7,24 (5Н, m); 6,67 спендували у воді (200мл) та перемішували протя(1Н, d); 6,27 (1Н, d); 6,02 (1Н, dd); 4,86 (2Н, s); 4,68 гом одної години, відфільтровували, промивали (2H,s); 3,67 (3Н, s). двічі водою, двічі етанолом та етером та під кінець c) Діетил 2~(4-бензилокси-3сушили у вакуумі при 50°С протягом ночі, отримуметоксіаніліно)метиленмалонат ючи білуватий твердий продукт, 10,4г (95% вихоСуміш 4-(Бензилокси)-3-метоксіаніліну (9,3г, ду). 40ммоль) та діетилетоксиметиленмалонату (9,65г, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,65 (1Н, s); 8,10 (1Н, s); 45ммоль) гріли при 120°С протягом 1-1,5 години, 7,83 (1Н, s); 7,59 (1Н, s); 7,54 (2Н, bd); 7,50 (1Н, s); утворений етанол видаляли під зниженим тиском, 7,46-7,34 (3Н, т); 5,33 (2Н, s); 3,98 (3Н, s). отримуючи 16г (100% виходу) заголовної сполуки. 1 д) 6-Бензилокси-4-3-(гідроксиметил-2Н ЯМР (CDCI3): δ 11,0 (1Η, d); 8,43 (1H, d); метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбо-ксамід. 7,45-7,29 (5H, m); 6,87 (1H, d); 6,67 (1H;d); 6,64 (1H, Суміш 6-Бензилокси-4-хлор-7-метокси-3dd); 5,14 (2H, s); 4,31 (2H, q); 25 (2H, q); 3,91 (3H, хінолінкарбоксаміду (1,72г, 5ммоль), 3-аміно-2s); 1,39 (3H, t); 1,32 (3H, t). метилбензилового спирту (0,82г, 6ммоль), оцтової d) Етил 6-бензилокси-4-хлор-7-метокси-3кислоти (1,2мл) у диметилформаміді (20мл) гріли хінолінкарбоксилат при 100°С протягом двох годин. Після охолодженСуміш діетил 2-(4-(бензилокси-3ня реакційну суміш виливали на суміш лід-вода метоксіаніліно)метиленмалонату (16г, 40ммоль), (500мл) та підлужували до рН 9 розбавленим гідтолуол (100мл) та оксихлориду фосфору (25мл) роксидом натрію. Утворений осад відфільтровувагріли під зворотним холодильником під азотом ли, промивали водою, сушили на повітрі, промипротягом 5 годин. Після охолодження розчин вивали двічі етером та далі сушили у вакуумі при парювали для видалення розчинників та надлишку 50°С, отримуючи 2,15г (97% виходу) заголовної оксихлориду фосфору. Залишок обробляли водсполуки як білий твердий матеріал. ним розчином гідрокарбонату натрію, водою та 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,82 (1Н, s); 8,87 (1Н, s); трохи етанолом, гріли під зворотним холодильни8,26 (1Н, s); 7,59 (1Н, s); 7,37-7,20 (5Н, m); 7,14ком протягом кількох хвилин. Після охолодження 7,04 (3Н, m); 6,73 (1Н, s); 6,65 (1Н, d); 5,22 (1Н, t); осад фільтрували, промивали тричі водою та су4,61 (2Н, d); 4,50 (2Н, s); 3,91 (3Н, s); 2,20 (3Н, s). шили у вакуумі при 50°С, отримуючи 12г (81% виПриклад 2 ходу) заголовної сполуки. 1 6-Гідрокси-4-3-(гідроксиметил-2-метиланіліно)Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,97 (1Н, s); 7,68 (1Н, s); 7-метокси-3-хінолінкарбоксамід 7,55 (2Н, bd); 7,53 (1Н, s); 7,46-7,35 (3Н, m); 5,34 Суміш 6-Бензилокси-4-3-(гідроксиметил-2(2Н, s); 4,40 (2Н, q); 4,00 (3Н, s); 1,37 (3Н, t). метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксаміду є) 6-(Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3(2,1г, 4,7ммоль) та 10% паладію на вугіллі(0,44г) у хінолінкарбонова кислота метанолі (50мл), диметилформаміді (40мл), етиЕтил 6-(Бензилокси)-4-хлор-7-метокси-3лацетаті (40мл) та оцтовій кислоті (0,5мл) гідрувахінолінкарбоксилат (11,9г, 32ммоль) розчиняли у ли при атмосферному тиску при 25°С. Після 24 суміші тетрагідрофурану та метанолу (300мл) при годин реакційну суміш фільтрували через шар співвідношенні 1:1. Водний гідроксид натрію (2,0М, броунмілериту, який далі промивали диметилфо65мл, 130ммоль) додавали та суміш перемішувармамідом. Поєднані фільтрати підлужували водли при кімнатній температурі протягом 2 годин. ним аміаком та розчинники видаляли під зниженим Органічні розчинники видаляли роторним випарютиском. Залишок суспендували у метанолі (10мл), вання та утворений розчин розбавляли ще водою фільтрували та промивали метанолом та етером, (200мл) охолоджували на льоді та підкислювали сушили у вакуумі при 50°С протягом ночі, отримудо рН 2-3 гідрохлоридною кислотою при енергійючи 1,1г (66% виходу) заголовної сполуки як жовному перемішуванні. Осад відфільтровували, протий твердий продукт. мивали двічі водою, двічі етанолом та етером та 1 Н ЯМР (ДМСO-d6): δ 10,43 (1Н, s); 9,53 (1Н, під кінець сушили у вакуумі при 50°С протягом 25 76142 26 s); 8,85 (1Н, s); 8,27 (1Н, s); 7,60 (1Н, s); 7,27 (1Н, 6-[2-(1-піролідиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід s); 7,08 (1Н, d); 6,95 (1Н, t); 6,7S (1Н, s); 6,40 (1Н, отримували способом, описаним у прикладі 3 1 d); 5,13 (1Н, t); 4,57 (2Н, d); 3,92 (3Н, s); 2,29 (3Н, Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,83 (1Н, s); 8,87 (1Н, s). s); 8,26 (1Н, brs); 7,58 (1Н, brs); 7,24 (1Н, s); 7,18 Приклад 3 (1Н, d); 7,06 (1Н, t); 6,67 (1Н, s); 6,66 (1Н, d); 5,16 4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси(1Н, brt); 4,55 (2Н, d); 3,88 (3Н, s); 3,44 (2Н, brt); 6-[3-(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід 2,51 (2Н, m); 2,35 (4Н, m); 2,26 (3Н, s); 1,65 (4Н, m). Суміш 6-гідрокси-4-(3-гідроксиметил-2Приклад 9 метиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксаміду 6-[2-(диметиламіно)етокси]-4-(3(0,071г, 0,20ммоль), 4-(3-хлорпропіл)морфоліну (гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси-3(0,036г, 0,22ммоль), карбонату цезію (0,13г, хінолінкарбоксамід отримували способом, описа0,40ммоль) та диметилформаміду (2,5мл) гріли ним у прикладі 3 1 при 100°С протягом двох годин. Після охолодженН ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,87 (1Н, в); 8,88 (1Н, ня реакційну суміш виливали у воду та тричі екстs); 8,27 (1Н, brs); 7,60 (1Н, brs); 7,26 (1Н, s); 7,19 рагували дихлорметаном, розчинники видаляли (1Н, d); 7,08 (1Н, t); 6,69 (1Н, d); 6,68 (1Н, s); 5,14 під зниженим тиском та залишок хроматографува(1Н, brs); 4,56 (2Н, s); 3,89 (3Н, s); 3,51 (2Н, brt); ли на силікагелі, використовуючи дихлорме2,62 (2Н, brt); 2,26 (6Н, s); 2,25 (3Н, s). тан/метанол/аміак (200:10:1) як елюент. Приклад 10 Фракції з вмістом продукту (слабко забруднені) 6-[2-(диметиламіно)-2-оксоетокси]-4-(3поєднували та випарювали. Залишок розтирали з гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метокси3елюентом, отримуючи 40мг (38% виходу) заголовхінолінкарбоксамід отримували способом, описаної сполуки як білий твердий продукт. ним у прикладі 3 1 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,91 (1Н, s); 8,76 (1Н, s); Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,81 (1Н, s); 8,89 (1Н, 7,26 (1Н, s); 7,16 (1Н, dd); 7,14 (1Н, t); 7,04 (1Н, dd); s); 8,28 (1Н, brs); 7,60 (1Н, brs); 7,27 (1Н, s); 7,17 6,74 (1Н, s); 6,15 (2Н, bs); 4,69 (2Н, bs); 3,95 (3Н, (1Н, d); 7,03 (1Н, t); 6,58 (1Н, d); 6,48 (1Н, s); 5,18 s); 3,79 (4Н, bt); 3,54 (2Н, bt); 3,49 (1Н, s); 2,46 (4Н, (1Н, brt); 4,57 (2Н, d), 4,23 (2Н, brs); 3,91 (3Н, s); m); 2,32 (2Н, m); 2,30 (3Н, s); 1,63 (2Н, qv). 2,74 (3Н, s); 2,66 (3Н, s); 2,22 (3Н, s). Приклад 4 Приклад 11 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно-7-метокси6-(2-аміно-2-оксоетокси)-4-(3-гідроксиметил-26-(2-метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід отримуметиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід вали способом, описаним у прикладі 3 отримували способом, описаним у прикладі 3 1 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,81 (1Н, s); 8,87 (1Н, Н ЯМР (ДМСO-d6): δ 10,71 (1Н, s); 8,88 (1Н, s); 8,26 (1Н, s); 7,59 (1Н, s); 7,25 (1Н, s); 7,19 (1Н, s); 8,26 (1Н, brs); 7,59 (1Н, brs); 7,27 (1Н, s); 7,26 d); 7,07 (1Н, t); 6,67 (1Н, d); 6,65 (1Н, s); 5,15 (1Н, t); (1Н, S); 7,18 (1Н, d); 7,05 (1Н, s); 7,03 (1Н, t); 6,62 4,56 (2Н, d); 3,89 (3Н, s); 3,47 (2Н, bt); 3,40 (2Н, bt); (1Н, s); 6,58 (1Н, d); 5,11 (1Н, t); 4,57 (2Н, d); 3,91 3,20 (3Н, s); 2,26 (3Н, s). (3Н, s); 3,85 (2Н, s); 2,26 (3Н, s). Приклад 5 Приклад 12 4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно]-7-метокси4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(46-октилокси-3-хінолінкарбоксамід отримували споморфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід собом, описаним у прикладі 3 а)4-хлор-7-гідрокси-6-метокси-31 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,89 (1Н, s); 8,86 (1Н, хінолінкарбоксамід. s); 8,25 (1Н, s); 7,58 (1Н, s); 7,22 (1Н, s); 7,18 (1Н, Суміш 7-Бензилокси-4-хлор-6-метокси-3d); 7,07 (1Н, t); 6,70 (1Н, d); 6,65 (1Н, s); 5,14 (1Н, t); хінолінкарбоксаміду (1,0г, 2,9ммоль), отриманого 4,55 (2Н, d); 3,88 (3Н, s); 3,32 (2Н, bt); 2,24 (3Н, s); аналогічно способу, описаному у прикладі 1 та 1,45 (2Н, m); 1,33-1,15 (10Н, m); 0,87 (3Н, t). тіоанізолу (1,75мл, 14,1ммоль) у TFA (15мл) кип'яПриклад 6 тили під зворотним холодильником протягом 3 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метоксигодин. Після охолодження розчинники видаляли 6-[2-(4-морфолініл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід під зниженим тиском та залишок виливали у воду отримували способом, описаним у прикладі 3 та підлужували водним аміаком. Осад фільтрува1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δδ10,86 (1Н, s); 8,87 (1Н, ли, промивали водою та сушили, отримуючи 0,52г s); 8,26 (1Н, brs); 7,59 (1Н, brs); 7,24 (1Н, s); 7,18 (72% виходу) заголовної сполуки. (1Н, d); 7,07 (1Н, t); 6,68 (1Н, d); 6,67 (1Н, s); 5,15 b) 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(4(1Н, t); 4,55 (2Н, d); 3,88 (ЗН, s); 3,54 (4Н, т); 3,45 морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід. (2Н, brt); 2,43 (2Н, t); 2,30 (4Н, т); 2,24 (3Н, s). Суміш 4-хлор-7-гідрокси-6-метокси-3Приклад 7 хінолінкарбоксаміду (0,056г, 0,22ммоль), 24-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метоксиетиланіліну (32мкл, 0,26ммоль) та оцтову кислоту 6-[2-(1-піперидиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід (10мкл) у етанолі (5мл) гріли під зворотним холоотримували способом, описаним у прикладі 3 дильником протягом 4 годин. Розчинники видаля1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,84 (1Н, s); 8,86 (1Н, ли під зниженим тиском та залишок хроматограs); 8,25 (1Н, brs); 7,57 (1Н, brs); 7,22 (1Н, s); 7,17 фували на силікагелі, використовуючи метанол як (1Н, d); 7,05 (1Н, t); 6,67 (1Н, d); 6,65 (1Н, s); 5,13 елюент. Продукт розчиняли у ДМСО (5мл), дода(1Н, brs); 4,54 (2Н, s); 3,86 (3Н, s); 3,41 (2Н, brt); вали морфолінопропілхлорид (0,018г, 0,11ммоль) 2,39 (2Н, t); 2,25 (4Н, т); 2,23 (3Н, s); 1,45 (4Н, m); та Cs2CO3 (0,090г, 0,28ммоль) та суміш гріли при 1,35 (2Н, m). 100°С протягом 20 годин. Після охолодження суПриклад 8 міш виливали у воду та водні фази екстрагували 4-(3-гідроксиметил-2-метиланіліно)-7-метоксиметиленхлоридом. Залишок хроматографували на 27 76142 28 силікагелі, використовуючи метиленхло[MH+] рид/метанол (9/1-1/1) як елюент, отримуючи 9мг Приклад 18 (9% виходу) заголовної сполуки. 6-Метокси-7-[2-(4-морфолініл)етокси]-4-(21 H ЯМР (CDCI3): δ 11,05 (1Н, s); 8,96 (1Н, s); толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід. 7,35 (1Н, s); 7,32 (1H, dd); 7,12 (2Н, m); 6,91 (1Н, Заголовну сполуку отримували способом, опиdd); 6,74 (1Н, s); 4,22 (2Н, m); 3,68 (4Н, m); 3,25 саним у прикладі 12. 1 (3Н, s); 2,80 (2Н, m); 2,52 (2Н, q); 2,44 (4Н, m); 2,0S Η ЯМР (CDCI3): δ 10,60 (1Н, s); 8,72 (1Н, s); (2H, m); 1,30 (3Н, t). 7,28-7,26 (2Н, m); 7,07 (1Н, m); 6,89 (1Н, m); 6,75 Заголовні сполуки прикладів 13-15 отримували (1Н, s); 4,28 (2Н, t); 3,72 (4Н, t); 3,32 (3Н, s); 2,88 способом, аналогічним способу, описаному у при(3Н, t); 2,58 (4Н, t); 2,36 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 437,2 кладі 12. [МН+]' Приклад 13 Приклад 19 6-Метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-7-[34-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-(2(4-морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід. метоксіетокси)-3-хінолінкарбоксамід. 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,76 (1Н, s); 8,89 (1Н, s); Суміш 4-(2-етиланіліно)-7-гідрокси-6-метокси7,34 (1Н, s); 7,32 (1Н, d); 7,11 (1Н, dd); 7,02 (1Н, 3-хінолінкарбоксаміду (0,22г, 0,6 ммоль), диметиdd); 6,79 (1Н, d);6,75 (1Н, s);4,21 (2Н, t); 3,72 (4Н, t); лформаміду (15мл), Cs2CO3 (0,64г, 1,98ммоль), та 3,39 (ЗН, s); 2,55-2,42 (6Н, m); 2,49 (3Н, s); 2,102-брометилметилетеру перемішували при 100°С 2,02 (2Н, m). протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали та Приклад 14 хроматографували, отримуючи заголовну сполуку 4-[3-{Гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6(0,045г, 18%). 1 метокси-7-[3-(4-морфолініл)пропокси]-3Н ЯМР (CDCI3): δ 10,70 (1Н, s); 8,72 (1Н, s); хінолінкарбоксамід. 7,30 (1Н, dd); 7,26 (1Н, s); 7,08 (1Н, m); 6,85 (1Н, 1 H ЯМР (CDCI3): δ 10,81 (1Н, s); 8,79 (1Н, s); dd); 6,74 (1Н, s); 4,28 (2Н, t); 3,83 (2Н, t); 3,45 (3Н, 7,26 (1Н, s); 7,20 (1Н, d); 7,16 (1Н, dd); 6,84 (1Н, d); s); 3,30 (3Н, s); 2,80 (2Н, q); 1,30 (3Н, t). XIAT-MC 6,69 (1Н, s); 4,74 (2Н, s); 4,15 (2Н, t); 3,68 (4Н, t); m/z: 396,1 [MH+] 3,29 (3ЗН, s); 2,48 (2Н, t); 2,42 (4Н, m); 2,32 (3Н, s); Приклад 20 2,01 (2Н, т). 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,4Приклад 15 триазол-1-іл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6-метокси-7-[3-(4а) Етил 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)пропаноат. До морфолініл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід. розчину 1Н-1,2,4-триазолу (5г, 72,4ммоль), ЕtOН 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,82 (1Н, s); 7,37 (1Н, d); (36мл) та Na (1,66г, 72,4ммоль) додавали крапля7,23 (1Н, d); 7,15 (1Н, s); 7,14 (1Н, t); 6,92 (1Н, s); ми етил-3-бромпропіонат (9,9мл, 79,6ммоль). Реа6,88 (1Н, d); 6,21 (1Н, d); 4,21 (2Н, t); 3,78 (4Н, t); кційну суміш перемішували протягом ночі, фільт2,98 (ЗН, s); 2,98-2,88 (6Н, т); 2,18 (2Н, т). рували, випарювали до 50мл та переганяли, Приклад 16 отримуючи заголовну сполуку (3,3г 30%) як білий Метил 4-{[3-(амінокарбоніл)-6-метокси-4-(2твердий продукт. 1 толуїдино)-7-хінолініл]окси}бутаноат. Н ЯМР (ДМСO-d6): δ 8,43 (1Н, s); 7,90 (1Н, s); Суміш 7-гідрокси-6-метокси-4-(2-толуїдино)-34,30 (2Н, t); 3,94 (2Н, q); 2,78 (2Н, t); 1,05(3H, t). хінолінкарбоксаміду (0,026г, 0,080ммоль), ДМСО b)3-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-пропанол. (2,5мл), К2СО3 (0,017г, 0,12ммоль), та метил 4До розчину етил 3-(1Н-1,2,4-триазол-1хлорбутаноату (0,011г, 0,080ммоль) кип'ятили під іл)пропаноату (2,95г, 17,5ммоль) в етері (90мл), зворотним холодильником протягом 2 годин. Реадодавали LiAlH4 (0,66г, 17,5ммоль). Після кип'ятінкційну суміш фільтрували, випарювали та хроманя під зворотним холодильником протягом 60 готографували на силікагелі, отримуючи заголовну дин, додавали 10мл суміші 50%-метанол-вода. сполуку. Реакційну суміш фільтрували та фільтр промивали 1 Н- ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,72 (1Н, s); 8,85 (1Н, 100мл метанолу та двічі 100мл гарячої води. Після s); 8,25 (1Н, brs); 7,58 (1Н, brs); 7,28 (1Н, d); 7,22 випарювання заголовний продукт отримали після (1Н, s); 7,10-6,97 (2Н, m); 6,68 (1Н, d); 6,67 (1Н, s); очистки, використовуючи препаративну ВЕРХ. 1 4,10 (2Н, t); 3,57 (3Н, s); 3,26 (3Н, s); 3,28 (3Н, s); Н ЯМР (CDCI3): δ 8,42 (1Н, s); 7,98 (1Н, s); 2,05-1,93 (4Н, т). ХІАТ-МС m/z: 424,1 [МН+] 4,35 (2Н, t); 3,47 (2Н, t); 2,09 (2Н, q). Приклад 17 c) 1-(3-хлорпропіл)-і Н-1,2,4-триазол. 3-(1Н4-(2-Етиланіліно)-7-(3-гідроксипропокси)-61,2,4-триазол-1-іл)-1-пропанол (0,160 г, 1,3 ммоль) метокси-3-хінолінкарбоксамід. кип'ятили під зворотним холодильником у тіонілхСуміш 4-(2-етиланіліно)-7-гідрокси-6-метоксилориді (3мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш 3-хінолінкарбоксаміду (0,12г, 0,35ммоль), ДМСО випарювали отримуючи заголовний продукт. XIAT(15мл), Cs2CO3 (0,34г, 1,0ммоль), та 1,3MC m/z: 146,1 [МН+] дибромпропану перемішували при 100°С протягом d) 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[3-(1Н-1,2,42 годин. Реакційну суміш виливали у насичений триазол-1-іл)пропокси]-3-хінолінкарбоксамід. водний розчин гідрокарбонату натрію та екстрагуЗаголовний продукт отримували способом, вали дихлорметаном. Речовин хроматографували, описаним у прикладі 17 1 отримуючи заголовну сполуку (0,012г, 9%). Н ЯМР (CDCI3): δ 10,71 (1Н, s); 8,70 (1Н, s); 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,82 (1Н, s); 8,83 (1Н, s); 8,07 (1Н, s); 7,94 (1Н, s); 7,34-7,29 (1Н, m); 7,20 7,34-7,26 (2Н; m); 7,09 (1Н, m); 6,83 (1Н, dd); 6,70 (1Н, s); 7,16-7,05 (2Н, m); 6,90-6,85 (1Н, m); 6,76 (1H, s); 4,60 (2H, t); 3,93 (2H, t); 3,2S (3H, s); 2,77 (1Н, s); 4,44 (2Н, t); 4,28 (2Н, t); 3,62 (3Н, s); 2,80 (2H, q); 2,12 (2H, m); 1,22(3H, t).XIAT-MCm/z: 396,1 (2Н, q); 2,46 (2Н, m); 1,30 (3Н, t). XIAT-MC m/z: 29 76142 30 447,5 [МН+] 4,68 (2Н, s); 4,20 (2Н, t); 3,75-3,65 (2Н, m); 3,29 (3Н, Приклад 21 s); 3,0 (2Н, d); 2,78 (2Н, t); 2,38 (3Н, s); 2,16 (2Н, т); 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[4-(41,95 (2Н, mт); 1,18 (6Н, d). морфолініл)бутокси]-3-хінолінкарбоксамід. 7-{3-[(транс)-2,64-(2-Етиланіліно)-7-гідрокси-6-метокси-3диметилморфолініл]пропокси}-4-[3хінолінкарбоксамід (0,064г, 0,19ммоль) розчиняли (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3у ДМСО (4мл), додавали 1-бром-4-хлорбутан хінолінкарбоксамід: 1 (22мл, 0,19ммоль) та Cs2CO3. (0,18г, 0,55ммоль) Н ЯМР CD3OD, при 55°С: δ 8,82 (1Н, s); 7,52 та суміш перемішували при зовнішній температурі (1Н, d); 7,35 (1Н, t); 7,29 (1Н, s); 7,18 (1Н, d); 6,85 протягом 3 діб. Суміш виливали у воду та екстра(1Н, s); 4,78 (2Н, s); 4,30 (2Н, t); 4,18 (2Н, m); 3,35 гували метиленхлоридом. Залишок хроматогра(3Н, s); 3,21 (4Н, m); 2,93 (2Н, mт); 2,34 (2Н, m); фували на силікагелі, використовуючи етилаце2,35 (3Н, s); 1,35 (6Н, d). Заголовні сполуки прикладу 24-26 отримували тат/метанол (1:0 1:1) як елюент. Утворене масло способом, аналогічним способу, описаному у прирозчиняли у ДМЕ, додавали морфолін (25мкл, кладі 23. 0,29ммоль) та каталітичну кількість КІ, суміш гріли Приклад 24 під зворотним холодильником протягом 4 діб. Піс4-[3-(Гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6ля охолодження суміш виливали у воду та екстраметокси-7-[3-(1-піперидиніл)пропокси]-3гували метиленхлоридом. Сирий продукт очищали хінолінкарбоксамід. препаративною ВЕРХ, отримуючи 20мг (22% ви1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,82 (1Н, s); 7,34 (1Н, d); ходу) заголовної сполуки. 1 7,25 (1Н, s); 7,18 (1Н, t); 6,89 (1Н, d); 6,85 (1Н, s); H ЯМР (CDCI3): δ 11,31 (1Н, s); 9,02 (1Н, s); 4,75 (2Н, s); 4,22 (2Н, t); 3,35 (3Н, s); 3,20-3,05 (6Н, 7,40 (1Н, s); 7,34 (1Н, d); 7,22-7,11 (2Н, m); 6,95 m); 2,40 (3Н, s); 2,28 (2Н, m); 1,85 (4Н, m);1,64(2Н, (1Н, d); 6,73 (1Н, s); 4,18 (2Н, t); 3,72 (4Н, m); 3,29 m). (3Н, s); 2,79 (2Н, q); 2,5-2,40 (6Н, m); 1,93 (2Н, m); Приклад 25 1,69 (2Н, m); 1,28 (3Н, t). 7-{3-[(2-Етоксіетил)аміно]пропокси}-4-[3Приклад 22 (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3а)7-(3-хлорпропокси)-4-[3-(гідроксиметил)-2хінолінкарбоксамід. метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід. 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,82 (1 Η, s); 7,30 (1 Η, d); 7-Гідрокси-4-[3-(гідроксиметил)-27,25 (1 Η, s); 7,18 (1 Η, t); 6,89 (1 Η, d); 6.S2 (1H, s); метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід 4,76 (2H, s); 4,22 (2H, t); 3,59 (2H, t); 3,53 (2H, q); (0,90мг, 2,54ммоль) розчиняли у диметилформа3,35 (3Н, s); 2,89 (2H, t); 2,83 (2H, t); 2,40 (3H, s); міді (10мл), додавали 1-бром-4-хлорбутан (0,28мл, 2,12 (2H, m); 1,18 (3H,t). 2,79ммоль) та Cs2CO3 (1,7г, 5,2ммоль) та суміш Приклад 26 перемішували при зовнішній температурі протягом 4-[3-(Гідроксиметил)-2-метиланіліно]-63 діб. Суміш виливали у воду та екстрагували меметокси-7-[3-(4-тіоморфолініл)пропокси]-Зтиленхлоридом. Залишок хроматографували на хінолінкарбоксамід. силікагелі, використовуючи етилацетат/метанол 1 H ЯМР (CD3OD): δ 8,81 (1Н, s); 7,31 (1Н, d); (1:0 5:1) як елюент, отримуючи 550мг (50% вихо7,22 (1Н, s); 7,18 (1Н, t); 6,86 (1Н, d); 6,80 (1Н, s); ду) заголовної сполуки. 1 4,75 (2Н, s); 4,20 (2Н, t); 3,38 (3Н, s); 3,08 (2Н, m); Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,85 (1Н, s); 8,83 (1Н, 2,80-2,60 (8Н, m); 2,39 (3Н, s); 2,08 (2Н, m). s); 8,22 (1Н, s, br); 7,30 (1Н, s, br); 7,22 (1H, s); 7,10 Приклад 27: (1H, d); 7,02 (1H, t); 6,65 (1H, d); 6,62 (1H, s); 5,18 6-[3-(Диметиламіно)пропокси]-4-(2(1H, m); 4,58 (2H, d); 4,21 (2H, t); 3,78 (2H, t); 3,22 етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід (ЗН, s); 2,23 (3Н, s); 2,23-2,19 (2H, m). а) 6-(Бензилокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метоксиПриклад 23a. 23b 3-хінолінкарбоксамід. 7-{3-[(цис)-2,6-Диметилморфолініл]пропокси}Заголовну сполуку отримували способом, опи4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3саним у прикладі 1g ХІАТ-МС m/z: 428 [МН+] хінолінкарбоксамід та 7-{3-[(транс)-2,6b) 4-(2-Етиланіліно)-6-гідрокси-7-метокси-3Диметилморфолініл]пропокси}-4-[3хінолінкарбоксамід (гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3Заголовну сполуку отримували способом, опихінолінкарбоксамід. саним у прикладі 2 7-(3-хлорпропокси)-4-[3-(гідроксиметил)-21 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,52 (1Н, s); 9,54 (1Н, метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід brs); 8,86 (1Н, s); 8,29 (1Н, brs); 7,62 (1Н, brs); 7,28 (50мг, 0,12ммоль) розчиняли у ДМЕ (3мл), дода(1Н, s); 7,28 (1Н, m); 6,98 (2Н, m); 6,76 (1Н, s); 6,45 вали 2,6-диметилморфолін (25мкл, 0,29ммоль) та (1Н, m); 3,92 (3Н, s); 2,75 (2Н, q); 1,29 (3Н, t). ХІАТкаталітичну кількість КІ, суміш гріли під зворотним МС m/z: 338 [МН+] холодильником протягом 4 діб. Після охолодження с) 6-[3-(Диметиламіно)пропокси]-4-(2суміш фільтрували та сирий продукт очищали етиланіліно)-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід препаративною ВЕРХ, отримуючи 14мг (23% виПрищеплений до полімеру трифенілфосфін ходу) цис-сполуки та 8мг (13% виходу) транс(0,15г, 0,44ммоль) та 3-диметиламіно-1-пропанол сполуки. (26мкл, 0,22ммоль) суспендували та розчиняли у 7-{3-[(цис)-2,6-диметилморфолініл]пропокси}дихлорметані та тетрагідрофурані при -15°С та 4-[3-(гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6-метокси-3перемішували протягом 30 хвилин. DEAD (70мкл, хінолінкарбоксамід: 1 0,44 ммоль) додавали краплями при -15°С. 4-(2H ЯМР (CD3OD): δ 8,89 (1Н, β); 7,24 (1Н, d); Етиланіліно)-6-гідрокси-7-метокси-37,20 (1Н, β); 7,18 (1Н, t); 6,95 (1Н, d); 6,79 (1Н, s); 31 76142 32 хінолінкарбоксамід (50мг, 0,15ммоль) суспендуваt). ХІАТ-МС m/z: 381 [МН+] ли у тетрагідрофурані та далі додавали до реакПриклад 34 ційної суміші. Реакційну суміш перемішували про7-[3-(Диметиламіно)пропокси]-4-(2тягом ночі, даючи температурі зрости приблизно етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід до 10°С. Полімер відфільтровували та фільтрат а) 4-(2-Етиланіліно)-7-бензилокси-6-метокси-3концентрували у вакуумі. Продукт очищали, викохінолінкарбоксамід ристовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи 15мг Заголовну сполуку отримували як описано у (24%) білих кристалів. прикладі 27а, починаючи з 7-бензилокси-4-хлор-61 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,79 (1Н, s); 7,37 (1Н, m); метокси-3-хінолінкарбоксаміду, що отримували 7,22 (1Н, s); 7,15 (2Н, m); 6,84 (1Н, m); 6,78 (1Н, s); аналогічно способу, описаному у прикладі 1. Вихід 3,95 (3Н, s); 3,42 (2Н, t); 2,79 (2Н, q); 2,35 (2Н, t); 4,4 г (89%) світло-коричневого порошку. 1 2,23 (6Н, s); 1,74 (2Н, m);1,29(3H, t) ХІАТ-МС m/z: Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,85 (1Н, brs); 8,98 (1Н, 423 [МН+]. s); 8,47 (1Н, brs); 7,84 (1Н, brs); 7,52-7,33 (7Н, m); Заголовні сполуки прикладів 28-33 отримували 7,29-7,17 (2Н, m); 6,99 (1Н, brd); 6,75 (1Н, s); 5,26 способом, аналогічним способу, описаному у при(2Н, s); 3,24 (3Н, s); 2,70(2Н, q);1,20(3H, t). ХІАТкладі 27 МС m/z: 428 [МН+] Приклад 28 b) 4-(2-Етиланіліно)-7-гідрокси-6-метокси-34-(2-етиламіно)-6-[3-(1Н-імідазол-1хінолінкарбоксамід іл)пропокси]-7-метокси-3-хінолінкарбоксамід Заголовну сполуку отримували, як описано у 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,54 (1Н, s); прикладі 27b 7,29 (1Н, m); 7,24 (1Н, s); 7,06 (3Н, m); 6,98 (1Н, s); Вихід 0,3г (90%) жовтого масла, що кристалі6,80 (1Н, m); 6,71 (1Н, s); 3,99 (3Н, s); 3,28 (2Н, m); зувалося через кілька годин. 1 2,75 (2Н, q); 2,04 (2Н, m); 1,27(3Н, t) ХІАТ-МС m/z: Н ЯМР (CD3OD): δ 8,70 (1Н, s); 7,39 (1Н, m); 446 [МН+] 7,19 (2Н, m); 7,00 (1Н, s); 6,94 (1Н, m); 6,73 (1Н, s); Приклад 29 2,78 (2H, q); 1,29 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 338 [МН+] 4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-6-(3с) 7-[3-(Диметиламіно)пропокси]-4-(2тієнілметокси)-3-хінолінкарбоксамід етиланіліно)-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,37 (2Н, m); Заголовну сполуку отримували, як описано у 7,24 (1Н, s),- 7,16 (2Н, m); 7,06 (1Н, m); 6,91 (1Н, прикладі 27с. 1 m); 6,87 (1Н, s); 6,83 (1Н, m); 4,53 (2Н, s); 3,97 (3Н, Н ЯМР (CD3OD): δ 8,78 (1Н, s); 7,35 (1Н, m); s); 2,76 (2Н, q); 1,29 (3Н, t); ХІАТ-МС m/z: 434 7,19 (1Н, s); 7,13 (2Н, m); 6,83 (1Н, m); 6,77 (1Н, s); [МН+] 4,15 (2Н, t); 3,28 (3Н, s); 2,79 (2Н, q); 2,57 (2Н, t); Приклад 30 2,29 (6Н, s); 2,05 (2Н, m);1,28(3H, t). ХІАТ-МС m/z: 6-[2-(Диметиламіно)етокси]-4-(2-етиланіліно)423 [ΜΗ4] 7-метокси-3-хінолінкарбоксамід Заголовні сполуки прикладів 35-37 отримували 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,37 (1Н, m); способом, аналогічним способу, описаному у при7,22 (1Н, s); 7,15 (2Н, m); 6,84 (1Н, m); 6,78 (1Н, m); кладі 34 3,95 (3Н, s); 3,50 (2Н, brt); 2,80 (2Н, q); 2,57 (2Н, t); Приклад 35 2,24 (6Н, s); 1,30 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 409.[MH+] 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-{3-[метил(4Приклад 31 піридиніл)аміно]пропокси}-3-хінолінкарбоксамід 1 6-(3-Амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-7Н ЯМР (CD3OD): δ 8,78 (1Н, s); 7,93 (2Н, brm); метокси-3-хінолінкарбоксамід 7,37 (1Н, m); 7,16 (2Н, m); 7,13 (1Н, s); 6,84 (1Н, m); Сполуку синтезували як вище, використовую6,79 (1Н, s); 6,67 (2Н, brd); 4,12 (2Н, t); 3,65 (2Н, t); чи Вос-аміно-захищений спирт. Після відфільтро3,33 (3Н, s); 3,01 (3Н, s); 2,80 (2Н, q); 2,13 (2Н, m); вування полімеру та випарювання, залишок роз1,31 (3Н, t). XIAT-MC m/z: 486 [МН+] чиняли у дихлорметані та TFA (50:50) та Приклад 36 перемішували при кімнатній температурі протягом 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-{2-[метил(430 хвилин. Розчинник випарювали та продукт піридиніл)аміно]етокси}-3-хінолінкарбоксамід 1 очищали препаративною ВЕРХ. Н ЯМР (CDCI3): δ 11,11 (1Н, s); 8,88 (1Н, s); 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8.S2 (1Н, β); 7,38 (1Н, m); 8,20 (2Н, brs); 7,33 (1Н, d); 7,32 (1Н, s); 7,15 (2Н, 7,23 (1Н, s); 7,16 (2Н, m); 6,86 (1Н, m); 6,80 (1Н, s); m); 6,90 (1Н, d); 6,75 (1Н, d); 6,74 (1Н, s); 4,36 (2Н, 3,97 (3Н: s); 3,48 (2Н, brt); 2,81 (2Н, q); 2,71 (2Н, 1); t); 3,94 (2Н, t); 3,23 (3Н, s); 3,19 (3Н, s); 2,78 (2Н, q); 1,74 (2Н, m); 1,31 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 395 [МН+] 1,29 (3Н, t). XIAT-MC m/z: 472 [МН+] Приклад 32 Приклад 37 4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-6-[24-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[2(метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід (метиламіно)етокси]-3-хінолінкарбоксамід 1 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,36 (1Н, m); Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,37 (1Н, m); 7,23 (1Н, β); 7,15 (2Н, m); 6,84 (1Н, m); 6,80 (1Н, s); 7,23 (1Н, s); 7,15 (2Н, m); 6,86 (1Н, m); 6,80 (1Н, s); 3,97 (3Н, s); 3,50 (2Н, brt); 2,79 (2Н, q); 2,75 (2Н, t); 4,24 (2Н, t); 3,30 (3Н, s); 3,04 (2Н, t); 2,80 (2Н, q); 2,37 (3Н, s); 1,29 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 395 [МН+] 2,47 (3Н, s); 1,29 (3Н, t). XIAT-MC m/z: 395 [МН+] Приклад 33 Приклад 38 6-(2-Аміноетокси)-4-(2-етиланіліно)-7-метокси4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-7-[2-(13-хінолінкарбоксамід піперазиніл)етокси]-3-хінолінкарбоксамід 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,36 (1Н, brd); Трифенілфосфін (0,12г, 0,44ммоль) та 1-(27,23 (1Н, s); 7,14 (2Н, m); 6,84 (1Н, brd); 6,78 (1Н, гідроксіетил)піперазин (25мкп, 0,22ммоль) розчиs); 3,96 (3Н, s); 3,41 (2Н, brt); 2,79 (4Н, m); 1,29 (3Н, няли у СН2СІ2 та тетрагідрофурані при -15°С та 33 76142 34 перемішували протягом 30 хвилин. DEAD (70мкп, Етил 6-бром-4-хлор-7-метокси-30,44ммоль) додавали краплями при -15°С. 4-(2хінолінкарбоксилат (0,90г, 2,6ммоль), о-толуїдин етиланіліно)-7-гідрокси-6-метокси-3(0,30мл, 2,9ммоль) та АсОН (1мл) розчиняли у хінолінкарбоксамід (0,50г, 0,15ммоль) суспендуваЕtOН (50мл) та кип'ятили під зворотним холодильли у тетрагідрофурані та далі додавали до реакником протягом 4 годин. Після охолодження суміш ційної суміші. Реакційну суміш перемішували пронейтралізували водним аміаком та осад відфільттягом ночі, даючи температурі зрости приблизно ровували, отримуючи 870мг (80%) зеленого породо 10°С. Розчинник видаляли під зниженим тиском шку. 1 та продукт очищали, використовуючи препаративН ЯМР (ДМСО-d6): 8 9,84 (1Н, s); 8,94 (1Н, s); ну ВЕРХ, отримуючи 34мг (24%) прозорого масла. 7,89 (1Н, s); 7,41 (1Н, s); 7,36 (1Н, brd); 7,16 (2Н, 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,80 (1Н, s); 7,36 (1Н, m); m); 6,94 (1Н, brd); 4,15 (2Н, q); 3,99 (3Н, s); 2,28 7,21 (1Н, s); 7,13 (2Н, m); 6,83 (1Н, m); 6,77 (1Н, s); (3Н, s); 1,26 (3Н, t). 4,28 (2Н, t); 3,28 (3Н, s); 2,86 (6Н, m); 2,79 (2Н, q); c) 6-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-72,62 (4Н, brs); 1,29 (3Н, t). XIAT-MC m/z: 450 [МН+] метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід Заголовні сполуки прикладів 39-41 отримували Суміш 6-бромхіноліну (0,25ммоль), Pd2(dba)3 способом, аналогічним способу, описаному у при(0,005ммоль), BINAP (0,015ммоль), Cs2CO3 кладі 38 (0,33ммоль) та 1-(3-амінопропіл)-імідазол Приклад 39 (0,29ммоль) перемішували при 90°С протягом ночі 4-(2-Етиланіліно)-7-[3-(1Н-імідазол-1під азотом. Після охолодження суміш очищали іл)пропокси]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід флеш-хроматографією на колонці з силікагелем. 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,79 (1Н, s); 7,64 (1Н, s); Елюювання СН2СІ2 та далі СН2СІ2/МеOН (10:1) 7,37 (1Н, m); 7,15 (ЗН, m); 6,95 (1Н, s); 6,84 (1Н, m); дали 110мг (100%) жовтого масла, яке містило 6,79 (1Н, s); 4,26 (2Н, t); 4,06 (2Н, t); 3,31 (3Н, s); трохи забруднення фосфіном. ХІАТ-МС rn/z: 460 2,80 (2Н, q); 2,32 (2Н, m); 1,29 (3Н, t). XIAT-MC m/z: [МН+] 446 [МН+]:. Сирий етиловий естер гідролізували у МеПриклад 40 ОН/5М NaOH (1:1) при кімнатній температурі про4-(2-Етиланіліно)-7-[2-(1Н-імідазол-1тягом ночі. Після концентрування у вакуумі залишіл)етокси]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід кову водну фазу підкислювали 2М НСІ та 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,78 (1Н, s); 7,75 (1Н, s); промивали дихлорметаном. Водну фазу нейтралі7,36 (1Н, m); 7,25 (1Н, s); 7,17 (1Н, s); 7,13 (2Н, m); зували 5М карбонатом натрію та екстрагували 6,93 (1Н, s); 6,83 (1Н, m); 6,78 (1Н, s); 4,48 (2Н, t); хлороформом. Концентрування у вакуумі дало 4,36 (2Н, t); 3,29 (3Н, s);2,78(2H, q);1,28(3H,t). ХІАТ25мг (25%) жовтого масла. ХІАТ-МС m/z: 432 МС m/z: 432 [МН+] [МН+] Приклад 41 Сиру кислоту (0,025г, 0,06ммоль) та GDI 7-(3-Амінопропокси)-4-(2-етиланіліно)-6(0,020г, 0,1ммоль) розчиняли у диметилформаміді метокси-3-хінолінкарбоксамід та перемішували при 60°С протягом 1 години. СуСполуку синтезували як вище, використовуюміш охолоджували на бані ЕtOН/сухий лід та насичи Вос-аміно-захищений спирт. Після відфільтрочували газуватим NH3, і далі перемішували при вування полімеру та випарювання, залишок розкімнатній температурі протягом 45 хвилин. Суміш чиняли у СН2СІ2 та TFA (50:50) та перемішували розбавляли хлороформом, промивали насиченим при кімнатній температурі протягом 30 xвилин. водним розчином гідрокарбонату натрію та водою Розчинник випарювали та продукт очищали прета концентрували у вакуумі. Очистка препаративпаративною ВЕРХ. ною ВЕРХ дала після видалення трифлуорацетату Η ЯМР (CD3OD): δ 8,79 (1Н, s); 7,36 (1Н, m); 15мг (60%) білого твердого продукту. 1 7,20 (1Н, s); 7,13 (2Н, m); 6,83 (1Н, m); 6,77 (1Н, s); Н ЯМР (CD3OD): δ 8,67 (1Н, s); 7,56 (1Н, s, у); 4,21 (2Н, t); 3,28 (3Н, s); 2,88 (2Н, t); 2,79 (2Н, q); 7,27 (1Н, brd); 7,13 (1Н, s); 7,02 (1Н, s, у); 6,97 (1Н, 2,03 (2Н, m); 1,29 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 395 [МНІ s, у); 6,95 (2Н, m); 6,68 (1Н, brd); 6,28 (1Н, s); 3,99 Приклад 42 (3Н, s); 3,90 (2Н, t); 2,67 (2Н, t); 2,36 (3Н, s); 1,68 7-Гідрокси-4-[3-(гідроксиметил)-2(2Н, m) ХІАТ-МС m/z: 431 [МН+] метиланіліно]-6-метокси-3-хінолінкарбоксамід Заголовні сполуки прикладів 44-46 отримували Заголовну сполуку отримували способом, описпособом, аналогічним способу, описаному у присаним у прикладі 34b. кладі 43. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,86 (1Н, s); 8,81 (1Н, Приклад 44 s); 8,21 (1Н, brs); 7,54 (1Н, brs); 7,18 (1Н, d); 7,12 7-Метокси-6-[(2-метоксіетил)аміно]-4-(2(1Н, s); 7,08 (1Н, t); 6,69 (1Н, d); 6,65 (1Н, s); 5,14 толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід 1 (1Н, brs); 4,56 (2Н, s); 3,25 (3Н, s); 2,25 (3Н, s) ХІН ЯМР (CD3OD): δ 8,66 (1Н, s); 7,31 (1Н, m); АТ-МС m/z: 354 [МН+] 7,11 (1Н, s); 7,10 (2Н, m); 6,81 (1Н, m); 6,34 (1Н, s); Приклад 43 4,00 (3Н, s); 3,27 (3Н, s); 3,24 (2Н, 1); 2,77 (2Н, t); 6-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-72,35 (3Н, s). ХІАТ-МС m/z: 381 [МН+]. метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід Приклад 45 a) Етил 4-хлор-6-бром-7-метокси-37-метокси-6-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4хінолінкарбоксилат (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід 1 Заголовну сполуку отримували як описано по Н ЯМР (ДMCO-d6): 6 10,41 (1Н, s); 8,74 (1Н, суті Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432. s); 8,23 (1Н, brs); 7,56 (1Н, brs); 7,25 (1Н, d); 7,17 b) Етил 6-бром-7-метокси-4-(2-толуїдино)-3(1Н, s); 6,96 (2Н, m); 6,50 (1Н, s); 6,22 (1Н, d); 5,43 хінолінкарбоксилат (1Н, t); 3,95 (3Н, s); 3,42 (4Н, brt); 2,71 (2Н, q); 2,33 35 76142 36 (3Н, s); 2,19 (6Н, т). ХІАТ-МС m/z: 436 [МН-К) 6,61 (1Н, з); 4,84 (3Н, з); 3,33 (3Н, з); 3,30 (2Н, Приклад 46 t); 2,49 (2Н, t); 2,46 (4Н, brt); 2,32 (3Н, з);1,87(2Н, 7-Метокси-6-{[3-(4-морфолініл)пропіл]аміно}-4m). ХІАТ-МС m/z: 450 [МН+] (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід Приклад 52 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,65 (1Н, s); 7,27 (1Н, brd); 4-[3-(Гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6,77,11 (1Н, s); 7,03 (2Н, m); 6,72 (1Н, brd); 6,32 (1Н, диметокси-3-хінолінкарбоксамід s); 3,99 (3Н, s); 3,69 (4Н, t); 2,68 (2Н, t); 2,39 (4Н, а) Етил 6,7-диметокси-4-хлор-3brm); 2,37 (3Н, s); 2,27 (2Н, t); 1,49(2Н, т). ХІАТ-МС хінолінкарбоксилат m/z: 450 [МН+] Заголовну сполуку отримували, як по суті опиПриклад 47 сано Burke, et al. J. Med. Chem,. 36 (1993) 425-432. 6-Метокси-7-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}-4b) 6,7-Диметокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід Суміш етил 6,7-диметокси-4-хлор-3а) Етил 4-хлор-7-бром-6-метокси-3хінолінкарбоксилату (3,0г, 10,2ммоль) розчиняли у хінолінкарбоксилат 40мл метанолу та NаОН(водн) (20мл, 5М). Суміш Заголовну сполуку отримували, як по суті опигріли до 100°С протягом 4 годин. Після охолосано Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432. дження метанол випарювали. Водний розчин підb) Етил 7-бром-6-метокси-4-(2-толуїдино)-3кислювали 2М НСІ до рН 2-3. Білий осад центрихінолінкарбоксилат фугували та далі декантували. Це повторювали Заголовну сполуку отримували способом, опидвічі. Твердий продукт сушили у вакуумі протягом саним у прикладі 43d ночі. Твердий продукт розчиняли у 50мл тіонілх1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,83 (1Н, з); 8,87 (1Н, з); лориду та гріли під зворотним холодильником про8,15 (1Н, з); 7,38 (1Н, m); 7,17 (2Н, m); 7,09 (1Н, з); тягом 3 годин. Після охолодження надлишок тіоні6,98 (1Н, m); 4,17 (2Н, q); 3,45 (3Н, з); 2,30 (3Н, з); лхлориду видаляли роторним випарюванням та 1,28 (3Н, t) залишок суспендували в ацетоні, утворену суспенс) 6-Метокси-7-{[2-(4-морфолініл)етил]аміно}зію охолоджували на льодяній бані. Гідроксид 4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід амонію (мл) додавали, тримаючи температуру Заголовну сполуку отримували способом, опинижче 0°С. Суспензію перемішували протягом 30 саним у прикладі 43с хвилин та утворену суспензію відфільтровували, 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,68 (1Н, з); 7,28 (1Н, brd); промивали водою та сушили на повітрі. 1 7,06 (2Н, m); 6,81 (1Н, brd); 6,73 (1Н, з); 6,60 (1Н, H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (1Н, s); 8,12 (1Н, з); 3,67 (4Н, brt); 3,34 (2Н, t); 3,33 (3Н, з); 2,65 (2Н, brs); 7,87 (1Н, br s); 7,46 (2Н, d); 3,98 (3Н, s); 3,97 t); 2,49 (4Н, brt); 2,31 (3Н, з). ХІАТ-МС m/z: 436 (3Н, s). [МН+] с) 4-[3-(Гідроксиметил)-2-метиланіліно]-6,7Заголовні сполуки прикладів 48-51 отримували диметокси-3-хінолінкарбоксамід. способом, аналогічним способу, описаному у приСуміш 4-хлор-6,7-диметокси-3кладі 47 хінолінкарбоксаміду (0,15 г, 0,56 ммоль), З-аміноПриклад 48 2-метилбензилового спирту (0,1г, 0,73ммоль), оц6-Метокси-7-[(2-метоксіетил)аміно]-4-(2тової кислоти (0,2мл) у ЕtOН (10мл) кип'ятили під толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід зворотним холодильником протягом 4 годин. Після 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,50 (1Н, з); S.73 (1Н, з); охолодження рН доводили до 9 водним NH3. 7,25 (1Н, brd); 7,04 (2Н, m); 6,88 (1Н, з); 6,87 (1Н, Утворений осад відфільтровували та промивали brd); 6,63 (1Н, з); 5,06 (1Н, brt); 3,66 (2Н, t); 3,42 холодним ЕtOН та сушили у вакуумі при 40°С, (2Н, q); 3,39 (3Н, з); 3,34 (3Н, з); 2,37 (3Н, s) ХІАТотримуючи 0,1г (49% виходу) заголовної сполуки. 1 МС m/z: 381 [МН+]. Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,84 (1Н, s); 8,83 (1Н, Приклад 49 s); 8,25 (1Н, s); 7,56 (1Н, s); 7,21 (1Н, s); 7,17 (1Н, 7-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-6d); 7,05 (1Н, t); 6,17 (1Н, d); 6,15 (1Н, s); 5,12 (1Н, метокси-4-(2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід brs); 4,52 (2Н, s); 3,87 (3Н, s); 3,21 (3Н, s); 2,23 (3Н, 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 10,93 (1Н, brs); 8,93 (1Н, з); s). XIAT-MC m/z: 368,2 [МН+] 7,51 (1Н, з); 7,27 (1Н, brd); 7,09 (2Н, m); 7,06 (1Н, Заголовні сполуки прикладів 53-56 отримували s); 6,93 (1Н, brd); 6,91 (1Н, з); 6,90 (1Н, з); 6,62 (1Н, способом, аналогічним способу, описаному у приз); 4,81 (1Н, brt); 4,06 (2Н, t); 3,32 (3Н, з); 3,25 (2Н, кладі 52. m); 2,35 (3Н, з); 2,16 (2Н, m). ХІАТ-МС m/z: 431 Приклад 53 [МН+] 4-(2-Броманіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 50 хінолінкарбоксамід. 1 7-[(1-Бензил-4-піперидиніл)аміно]-6-метокси-4Н ЯМР (CDCI3): δ 10,28 (1Н, s); 8,80 (1Н, s); (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід 7,63 (1Н, d); 7,34 (1Н, s); 7,21 (1Н, s); 7,10 (1Н, t); 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,68 (1Н, з); 7,32 (6Н, m); 7,05 (1Н, t); 6,90 (1Н, t); 6,75 (1Н, s); 6,72 (1Н, s); 7,09 (2Н, m); 6,85 (1Н, brd); 6,78 (1Н, s); 6,65 (1Н, 4,0 (3Н, s); 3,4S (3Н, s). XIAT-MC m/z: 402,1, 404,1 з); 3,59 (2Н, з); 3,49 (1Н, m); 3,35 (3Н, з); 2,93 (2Н, [MH+] brd); 2,34 (3Н, з); 2,28 (2Н, brt); 2,08 (2Н, brd); 1,60 Приклад 54 (2Н, т). ХІАТ-МС m/z: 496 [МН+] 4-(4-Гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 51 хінолінкарбоксамід. 1 6-Метокси-6-{[3-(4-морфолініл)пропіл]аміно}-4Н ЯМР (ДМCO-d6): δ 10,81 (1H, s); 9,30 (1Н, (2-толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід s); 8,79 (1Н, d); 8,18 (1Н, brs); 7,45 (1Н, brs); 7,19 1 Н ЯМР (CD3OD): δ 8,67 (1Н, з); 7,31 (1Н, brd); (1Н, s); 6,75-6,50 (4Н, m); 3,84 (ЗН, s); 3,26 (3Н, s); 7,11 (2Н, т); 6,89 (1Н, з); 6,70 (1Н, з); 2,32 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 354,1 [ΜΗ+] 37 76142 38 Приклад 55 лоти (40мкл) у диметилформаміді (0,8мл) гріли 6,7-Диметокси-4-(2-метоксіаніліно)-3при 100°С протягом 3,5 годин. Після охолодження хінолінкарбоксамід. реакційну суміш розбавляли водою (15мл) та під1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,41 (1Н, s); 8,87 (1Н, лужували 1Μ NaOH. Осад збирали фільтрацією, s); 8,13 (1Н, s); 7,57 (1Н, brs); 7,28 (1Н, s); 7,09 (1Н, промивали водою та сушили, отримуючи заголовdd); 7,03 (1Н, dt); 6,83-6,78 (2Н, m); 6,65 (1Н, brd); ну сполуку (48мг, 79%). 1 3,91 (3Н, s); 3,83 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 354,1 [МН+] Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,87 (1Н, s); 8,87 (1Н, Приклад 56 s); 8,26 (1Н, bs); 7,58 (1Н, bs); 7,24 (1Н, s); 7,024-(4-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-36,96 (1Н, m); 6,98 (1Н, s); 6,68 (1Н, s); 6,66-6,60 хінолінкарбоксамід. (1Н, m); 3,88 (3Н; s); 3,25 (3Н, s); 2,31 (3Н, s) та 1 H ЯМР (ДМСO-d6): δ 10,91 (1Η, brs); 8,83 (1H, 2,23 (3Н, s). s); 8,22 (1H, brs); 7,61 (1H, brs); 7,26 (1H, s); 7,23Приклад 60 6,93 (5H, m); 7,03 (1H, dt); 3,89 (3H, s); 3,37 (3H, s); 6,7-Диметокси-4-(5,6,7,8-тетрагідро-12,28 (3H, s). XIAT-MC m/z: 356,2 [MH+] нафталініламіно)-3-хінолінкарбоксамід Приклад 57 Суміш 4-хлор-6,7-Диметокси-34-[(1-Етил-1Н-піразол-5-іл)аміно]-6,7хінолінкарбоксаміду (0,090г, 0,34ммоль), 5,6,7,8диметокси-3-хінолінкарбоксамід тетрагідронафтиламіну (0,062г, 0,42ммоль) та оцСуміш 4-хлор-6,7-диметокси-3тової кислоти (80мкл) у диметилформаміді (1,6мл) хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 1-етил-5гріли при 100°С протягом 3,5 годин. Після охолоамінопіразолу (0,030г, 0,27ммоль) та оцтової кисдження реакційну суміш розбавляли водою (20мл) лоти (40мкл) у диметилформамід (0,8мл), гріли та підлужували 1Μ NaOH. Осад фільтрували, пропри 100°С протягом 7,5 годин. Диметилформамід мивали водою та сушили, отримуючи заголовну випарювали під зниженим тиском та залишок розсполуку (62мг, 48%). 1 чиняли у суміші MeCN та води (1:7) з вмістом 0,1% Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,66 (1Н, s); 8,86 (1Н, трифлуороцтової кислоти. Препаративна ВЕРХ, s); 8,26, 1Н, bs); 7,59, (1Н, bs); 7,25 (1Н, s); 6,98 використовуючи градієнт(з вмістом 0,1% трифлуо(1Н, t, J7, 7Гц); 6,86 (1Н, d, J7, 4Гц); 6,70 (1Н, s); 6,53 (1Н, d, J7, 6Гц); 3,89 (3Н, s); 3,29 (3Н, s); 2,76 роцтової кислоти) 10 40% MeCN у воді як елюен(1Н, bt, J6 Гц); 2,70(1Η, bt, J 6Гц); 1,86-1,77 (1H, m) ту дали, після випарювання заголовну сполуку як та 1,77-1,69(1 Η, m). XIAT-MCm/z: 378,1 [MH+]. сіль трифлуороцтової кислоти. Продукт суспендуПриклад 61 вали у водному насиченому розчині гідрокарбона4-(4-Карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокситу натрію та абсорбували на короткій колонці SPE 3-хінолінкарбоксамід [ISOLUTE™ C18 (EC)] попередньо кондиційованою Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3послідовно метанолом та водою. Колонку екстенхінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 3-аміносивно промивали водою до нейтрального рН елю2-метилбензойної кислоти (0,035г, 0,23ммоль) та енту. Продукт далі елюювали метанолом, розчиноцтової кислоти (40мкл) у ДМСО (0,8мл) переміник випарювали та залишок кристалізували з шували при 100°С протягом 5 годин. Після охолоетанолу, отримуючи заголовну сполуку (19мг, дження реакційну суміш промивали кілька разів 32%). 1 діетиловим етером. Маслянистий залишок розчиН ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,09 (1Н, bs); 8,88 (1Н, няли у воді та підлужували 1Μ NaOH та далі слабs); 8,34 (1Н, bs); 7,71 (1Н, bs); 7,42 (1Н, d, J 1,4Гц); ко підкислювали оцтовою кислотою. Суміш зали7,27 (1Н, s); 6,67 (1Н, s); 5,87 (1Н, bs); 4,02 (2Н, q, шали при 5°С протягом ночі та утворений осад J7,2 Гц); 3,90 (3Н, s); 3,46 (3Н, s); 3,12 (3Н; s) та збирали фільтрацією, промивали водою та суши1,29 (3Н, t, J 7,2 Гц). XIAT-MC m/z: 342,1 [МН+] ли, отримуючи заголовну сполуку (35мг, 50%). Приклад 58 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 12,9 (1Н, b); 10,74 (1Н, 4-(3-Амінокарбоніл-2-метиланіліно)-6,7s); 8,89 (1Н, s); 8,28 (1Н, bs); 7,63 (1Н, bs); 7,45 диметокси-3-хінолінкарбоксамід (1Н, d, J7, 6Гц); 7,28 (1Н, s); 7,13 (1Н, t, J 7,8Гц); Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-36,84 (1Н, t, J 7,9 Гц); 3,90 (3Н, s); 3,07 (3Н, s) та хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 3-аміно2,50 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 382,1 [МН+] 2-метилбензаміду (0,036г, 0,24ммоль) та оцтової Приклад 62 кислоти (40 р,1) у диметилформаміді (0,8мл) гріли 4-(1Н-індол-4-іламіно)-6,7-диметокси-3при 100°С протягом 18 годин. Після охолодження хінолінкарбоксамід реакційну суміш розбавляли водою (20мл) та підСуміш 4-хлор-6,7-диметокси-3лужували 1Μ NaOH. Осад відфільтровували, прохінолінкарбоксаміду (0,90г, 0,34ммоль), 4-аміномивали водою та сушили, отримуючи заголовну індолу (0,039г, 0,23ммоль), ацетату натрію (0,020г, сполуку (41мг, 61%). 1 0,23ммоль) та оцтової кислоти (40мкл) у диметиН ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,76 (1Н, s); 8,90 (1Н, лформаміді (0,8мл) гріли при 100°С протягом 4,5 s); 8,30 (1Н, bs); 7,75 (1Н, bs); 7,64 (1Н, bs); 7,44 годин. Після охолодження реакційну суміш розба(1Н, bs); 7,28 (1Н, s); 7,13-7,06 (2Н, m); 6,75-6,45 вляли водою (20мл) та підлужували 1Μ NaOH. (1Н, m); 6,67 (1Н, s); 3,90 (3Н, s); 3,33 (3ЗН, s) та Осад виділяли центрифугуванням, ресуспендува2,36 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 3 81,1 [МН+] ли у воді та центрифугували знов. Це повторюваПриклад 59 ли двічі та твердий матеріал сушили, отримуючи 6,7-Диметоксил 4-(2,3-диметиланіліно)-3заголовну сполуку (27мг, 43%). хінолінкарбоксамід 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 11,20 (1Н, s); 11,10 (1Н, Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3s); 8,91 (1Н, s); 8,27 (1Н, bs); 7,60 (1Н, bs); 7,27 хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 2,3(1Н, m); 7,24 (1Н, s); 7,17 (1Н, d, J 8,1 Гц); 6,99 (1Н, диметиланіліну (20мкл, 0,22ммоль) та оцтової кис 39 76142 40 t, J 7,8 Гц); 6,87 (1Н, s); 6,50 (1Н, d, J 7,5 Гц); 6,21 (3Н, s) та 2,11 (3Н s). XIAT-MC m/z: 354,1 [MH+] (1Н, m); 3,88 (3Н, s) та 3,08 (3Н, s). XIAT-MC m/z: Приклад 66 363,1 [МН+] 6,7-Диметокси-4-(3-метокси-2-метиланіліно)-3Приклад 63 хінолінкарбоксамід 4-(3-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 3Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3метоксихінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 3-хлор-22-метиланіліну (0,036г, 0,26ммоль) та оцтової метиланіліну (25мкл, 0,21ммоль) та оцтової кислокислоти (40/J.1) у диметилформаміді (0,8мл) гріли ти (40мкл) у диметилформаміді (0,8 мл) гріли при при 100°С протягом 2,5 годин. Після охолодження 100°С протягом 4,5 годин. Після охолодження реасуміш розбавляли водою (15мл) та підлужували кційну суміш розбавляли водою (15мл) та підлужунасиченим розчином гідрокарбонату натрію. Утвовали 1Μ NaOH. Осад збирали фільтрацією, прорений липкий осад збирали та кристалізували з мивали водою та сушили, отримуючи заголовну суміші метанол-вода, отримуючи заголовну сполусполуку (51мг, 79%). ку (45мг, 70%). 1 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,65 (1Н, s); 8,89 (1Н, Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,76 (1Н, s); 8,87 (1Н, s); 8,29 (1Н, bs); 7,65 (1Н, bs); 7,30 (1Н, s); 7,17 s); 8,26 (1Н, bs); 7,60 (1Н, bs); 7,25 (1Н, s); 7,05 (1Н, d, J 7,8 Гц); 7,01 (1Н, t, J 8,0 Гц); 6,71 (1Н, s); (1Н, t, J 8,2 Гц);. 6,77 (1Н, d, J 8,2 Гц); 6,72 (1Н, s); 6,63 (1Н, d, J 7,9 Гц); 3,91 (3Н, s); 3,38 (3Н, s) та 6,36 (1Н, d, J 8,0 Гц); (3,89 (3Н, s); 3,81 (3Н s); 3,29 2,40 (3Н, s). (3Н, s) та 2,16 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 368,1 [МН+] Приклад 64 Приклад 67 4-[2-(Амінокарбоніл)аніліноі-6,7-диметокси-36,7-Диметокси-4-[(1-метил-1Н-індол-4хінолінкарбоксамід іл)аміно]-3-хінолінкарбоксамід Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 2-амінохінолінкарбоксаміду (0,028г, 0,10ммоль), гідрохлобензаміду (0,029г, 0,21ммоль) та оцтової кислоти риду 4-аміно-1-метиліндолу (0,026г, 0,14ммоль) та (40мкл) у диметилформаміді (0,8мл) гріли при ацетату натрію (0,013г, 0,16ммоль) у диметилфо100°С протягом 6 годин. Після охолодження реакрмаміді (0,6мл) гріли при 100°С протягом 8 годин. ційну суміш випарювали. Залишок розчиняли у Після охолодження суміш розбавляли водою та суміші MeCN та води (1:3) з вмістом 0,1% трифлупідлужували насиченим розчином гідрокарбонату ороцтової кислоти та мутний розчин фільтрували натрію. Липкий осад збирали та кристалізували з через шар скляної тканини. Препаративна ВЕРХ, метанолу-води, отримуючи заголовну сполуку використовуючи градієнт (з вмістом 0,1 % трифлу(24мг, 60%). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 11,07 (1Н, s); 8,91 (1Н, ороцтової кислоти) 10 40% MeCN у воді як елюs); 8,28 (1Н, bs); 7,61 (1Н, bs); 7,27 (1Н, d J 3,2 Гц); ент дали після випарювання, заголовну сполуку як 7,26 (1Н, s); 7,20 (1Н, d, J 8,2 Гц); 7,05 (1H, t, J 7,9 сіль трифлуороцтової кислоти. Продукт суспендуГц); 6,50 (1H, d J 7,4 Гц); 6,23 (1H, d J 3,1 Гц); 3,98 вали у водному насиченому розчині гідрокарбона(3Н, s); 3,79 (3Н, s) та 3,12 (3Н, s). XIAT-MC m/z: ту натрію адсорбували на короткій колонці SPE 377,1 [МН+] [ISOLUTE™ C18 (EC)] попередньо кондиційоноваПриклад 68 ною послідовно метанолом та далі водою. Колонку 6,7-Диметокси-4-[(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інденекстенсивно промивали водою до нейтрального 4-іл)аміно]-3-хінолінкарбоксамід рН елюенту. Продукт далі елюювали метанолом. Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3Після випарювання залишок кристалізували з етахінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 4-амінонолу, отримуючи заголовну сполуку (26 мг, 41%). 1 1-інданону (0,036г, 0,24ммоль) та оцтової кислоти Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,87 (1Н, s); 8,79 (1Н, (40 р,1) у диметилформаміді (0,6мл) гріли при s); 8,07 (1Н, bd, J 7,5 Гц); 7,66 (1Н, dd, J 7,7 та 1,2 100°С протягом 1 годин 45 хвилин. Після охолоГц); 7,47 (1Н, bd, J5,6 Гц); 7,34 (1Н, s); 7,20 (1Н, dt, дження суміш розбавляли водою та підлужували J 7,7 та 1,2 Гц); 6,95 (1Н, s); 6,92 (1Н, d, J 7,4 Гц); насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Осад 6,52 (1Н, d, J 8,1 Гц); 3,93 (3Н, s) та 3,50 (3Н, s). збирали фільтрацією, промивали водою та сушиXIAT-MC m/z: 367,0 [МН+] ли, отримуючи заголовну сполуку (59мг, 90%). Приклад 65 1 Н ЯМР (ДМСO-d6): δ 10,60 (1Н, s); 8,92 (1Н, 4-(3-Гідрокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3s); 8,30 (1Н, bs); 7,67 (1Н, bs); 7,36 (1Н, s); 7,32хінолінкарбоксамід 7,25 (2Н, m); 6,89 (1Н, dd, J 6,6 та 2,0 Гц); 6,87 (1Н Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3s); 3,94 (3Н, s); 3,42 (3Н, s); 3,06-2,95 (2Н, m) та хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 3-аміно2,74-2,67 (2Н, m). XIAT-MC m/z: 378,1 [МН+] 2-метилфенол (0,032г, 0,26ммоль) та оцтової кисПриклад 69 лоти (40мкл) у диметилформаміді (0,8мл) гріли 4-[1-Гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)амінопри 100°С протягом 1,5 годин. Після охолодження 6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід суміш розбавляли водою (15мл) та підлужували 6,7-Диметокси-4-[(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інденнасиченим розчином гідрокарбонату натрію. Заго4-іл)аміно]-3-хінолінкарбоксамід (0,062г, ловну сполуку, яка повільно осаджувалася, відфі16,4ммоль) розчиняли у суміші метанолу (7мл), льтровували та сушили, отримуючи 34мг (55%). 1 тетрагідрофурану (4 мл) та води (3мл). Борогідрид Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,77 (1Н, s); 9,49 (1Н, s); 8,86 (1Н, s); 8,25 (1Н, bs); 7,58 (1Н, bs); 7,24 натрію додавали порціями (3 5мг) протягом 5 хви(1Н, s); 6,88 (1Н, t, J 8,0 Гц); 6,76 (1Н, s); 6,61 (1Н, лин. Після 20 хвилин реакційну суміш підкислюваd, J 8,0 Гц); 6,23 (1H, d, J 7,9 Гц); 3,89 (3Н, s); 3,30 ли оцтовою кислотою та далі підлужували насиче 41 76142 42 ним водним гідрокарбонат натрію та випарювали. шували протягом 24 годин та додавали додаткоЗалишок розподіляли між водою та етилацетатом. вий борогідрид літію (0,050г, 2,2ммоль). Реакційну Органічну фазу промивали двічі водою та випарюсуміш перемішували ще 25 годин та далі виливали вали. Залишок розчиняли у метанолі та додавали у охолоджену суміші води (20мл) та оцтової кисловоду. Заголовну сполуку, яка повільно осаджувати (0,5мл). Оцтову кислоту (2мл) додавали та сулася, відфільтровували та сушили, отримуючи міш випарювали під зниженим тиском. Залишок 40мг (64%) суспендували у воді, фільтрували та осад проми1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,68 (1Н, s); 8,82 (1Н, вали водою та перекристалізовували з водного s); 8,20 (1Н, bs); 7,55 (1H, bs); 7,22 (1H, s); 7,07 метанолу, отримуючи заголовну сполуку (32мг, (1H, t, J 7,5 Гц); 7,04 (1H, t, J 7,4 Гц); 6,75 (1H, s); 43%). 1 6,63 (1H, d, J 7,5 Гц); 5,20 (1H, d, J 5,7 Гц); 5,01 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 11,54 (1 Η, s); 8,94 (1H, (1H, q, J 6,2 Гц); 3,85 (3H, s); 3,26 (s, перекривання s); 8,46 (1H, bs); 7,86 (1H, s); 7,69 (1H, bs); 7,31 з сигналом вологи); 2,72-2,63 (1Н, m); 2,50-2,36 (m, (1H, d, J 1,3 Гц); 7,16 (1H, dd, J 8,1 та 1,4 Гц); 7,04 перекривання з сигналом розчиннику); 2,30-2,20 (1Н,3Н, s) та 2,23 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 368,1 (1Н, m) та 1,76-1,65 (1Н, m). [МН+] Приклад 70 Приклад 73 4-(4-Карбокси-2-метиланіліно)-6,7-диметокси6,7-Диметокси-4-(2-пропіланіліно)-33-хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксамід Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,17ммоль), 4-амінохінолінкарбоксаміду (0,062г, 0,23ммоль) 22-метилбензойної кислоти (0,036г, 0,24ммоль) та пропіланіліну (0,038г, 0,28ммоль), 2-бутанолу оцтової кислоти (40мкл) у диметилформаміді (2мл), диметилформаміду (2 мл) та оцтової кисло(0,8мл) гріли при 100°С протягом 12 годин. Після ти (8,2мкл) гріли протягом ночі при 100°С. Після охолодження суміш розбавляли водою (15мл) та охолодження розчин зменшували за об'ємом випідлужували насиченим розчином гідрокарбонату парюванням. Залишок розчиняли у воді (3мл) та натрію та далі слабко підкислювали оцтовою кисобробляли водним аміаком. Твердий продукт відлотою. Осад відфільтровували та суспендували у фільтровували промивали водою сушили на повінагрітому метанолі. Після охолодження осад відтрі протягом 0,5 годин, промивали знов гептаном фільтровували та сушили, отримуючи заголовну та сушили у вакуумній шафі при 50С, отримуючи сполуку (31мг, 47%). жовто-коричневий твердий продукт, 35 мг (41%) 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 12,59 (1Н, bs); 10,52 (1Н, заголовної сполуки. ХІАТ-РХ/МС m/z 366,1 (МН+): 1 s); 8,93 (1Н, s); 8,34 (1 Η, bs); 7,58 (1 Η, d, /1,4 Гц); Н ЯМР (ДМСО-d6) 5 10,95 (1Н, s); 8,88 (1Н, s); 7,73 (1Η, s); 7,60 (1Η, dd, J 8,4 та 1,9 Гц); 7,36 (1Η, 8,28 (1Н, brs); 7,62 (1Н, brs); 7,29 (1Н, m); 7,24 (1Н, s); 6,75 (1Η, s); 6,53 (1H, d J 8,4 Гц); 3,94 (3H, s); s); 7,05 (2Н, m); 6,68 (1Н, m); 6,63 (1Н, s); 3,88 (3Н, 3,42 (3H, s) та 2,41 (3H, s). XIAT-MC m/z: 382,1 s); 3,21 (3Н, s); 2,67 (2Н, t); 1,65 (2Н, т); 0,93 (3Н, [MH+] 1). Приклад 71 Заголовні сполуки прикладів 74-86 отримували 6,7-Диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-2способом, аналогічним способу, описаному у приметиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід кладі 73 Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3Приклад 74 хінолінкарбоксаміду (0,046г, 0,35ммоль), метил 44-(2-Ізопропіланіліно)-6,7-диметокси-3аміно-2-метилбензойної кислоти (0,076г, хінолінкарбоксамід 1 0,46ммоль) та оцтової кислоти (100мкл) у диметиН ЯМР (ДMCO-d6) δ 11,07 (1Н, s); 8,87 (1Н, s); лформаміді (0,8мл) гріли при 100°С протягом 9 8,28 (1Н, brs); 7,58 (1Н, brs); 7,40 (1Н, d); 7,23 (1Н, годин. Після охолодження суміш поєднували з s); 7,13 (1Н, t); 7,07 (1Н, t); 6,68 (1Н; d); 6,59 (1Н, s); двома подібними реакційними сумішами (почина3,88 (3Н, s); 3,35 (1Н, m); 3,18 (3Н, s); 1,27 (6Н, d). ючи з 92 та 46мг 4-хлор-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 366,1 [МН+] хінолінкарбоксаміду відповідно) та розбавляли Приклад 75 водою. Суміш підлужували насиченим розчином 4-[2-(втор-Бутил)аніліно]-6,7-диметокси-3гідрокарбонату натрію та липкий осад збирали, хінолінкарбоксамід 1 промивали водою та перекристалізовували з меН ЯМР (ДMCO-d6): δ 11,08 (1Н, s); 8,87 (1Н, танолу, отримуючи заголовну сполуку (130мг, s); 8,2S (1Н, brs); 7,59 (1Н, brs); 7,34 (1Н, d); 7,22 47%). (1Н, s); 7,13 (1Н, t); 7,07 (1Н, t); 6,68 (1Н, d); 6,61 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,49 (1Н, s); 8,94 (1Н, (1Н, s); 3,86 (3Н, s); 3,17 (3Н, s); 3,13 (1Н, m); 1,65 s); 8,35 (1Н, bs); 7,88 (1Н, d, J 1,4 Гц); 7,62 (1Н, dd, (2Н, m); 1,21 (3Н, d); 0,80 (3Н, t). XIAT-MC m/z: J 8,2 та 2,0 Гц); 7,37 (1Н, s); 6,53 (1Н, d , J=8,4 Гц); 380,2 [МН+] 3,94 (3Н, s); 3,80 (3Н, s); 3,43 (3Н, s) та 2,43 (3Н, s). Приклад 76 XIAT-MC m/z: 395,9 [МН+] 6,7-Диметокси-4-[3-(метоксиметил)-2Приклад 72 метиланіліно]-3-хінолінкарбоксамід 1 4-(4-гідроксиметил-2-метиланіліно)-6,7Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 10,82 (1Н, s); 8,86 (1Н, s); диметокси-3-хінолінкарбоксамід 8,25 (1Н, brs); 7,58 (1Н, brs); 7,22 (1Н, s); 7,08 (2Н, 6,7-Диметокси-4-(4-метоксикарбоніл-2т); 6,71 (1Н, d); 6,64 (1Н, s); 4,45 (2Н, s); 3,86 (3Н, метиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід (0,080г, s); 3,22 (3Н, s); 2,25 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 382,1 0,20ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (25мл, [ΜΗ+] сушили молекулярними ситами 4 А). Борогідрид Приклад 77 літію (0,15мг, 6,8ммоль) додавали. Суміш перемі4-[3-(ізо-Бутоксиметил)-2-метиланіліно]-6,7 43 76142 44 диметокси-3-хінолінкарбоксамід [MH+] 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,83 (1Н, s); 8,83 (1Н, s); Приклад 85 8,23 (1Н, br s); 7,58 (1Н, br s); 7,22 (1Н, s); 7,08 (2Н, трет-Бутил 3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7т); 6,72 (1Н, d); 6,62 (1Н, s); 4,48 (2Н, s); 3,86 (3Н, диметокси-4-хінолініл]аміно}-2-метилбензилs);. 3,22 (3Н, s); 3,19 (2Н, d); 2,25 (3Н, s); 1,80 (1Н; карбамат 1 т); 0,84 (6Н, d). XIAT-MC m/z: 424,1 [МН+] Н ЯМР (ДМСO-d6) δ 10,83 (1Н, s); 8,84 (1Н, s); Приклад 78 8,22 (1Н, brs); 7,55 (1Н, brs); 7,32(1 Η, m); 7,22 (1Н, 4-[3-(ціанометил)-2-метиланіліно]-6,7s) 7,08 (2Н, m): 6,66 (1Н, d); 6,60 (1Н, s); 4,15 (2Н, диметокси-3-хінолінкарбоксамід d); 3,85 (3Н, s); 3-.21 (3Н, s) 2,25 (3Н, s); 1,39 (9Н, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,76 (1Н, s); 8,86 (1Н, s); s). XIAT-MC m/z: 467,2 [MH+] 8,25 (1Н, brs); 7,60 (1Н; brs); 7,24 (1Н, s); 7,12 (2Н, Приклад 86 т): 6,71 (1Н, d); 6,61 (1Н, s); 4,07 (2Н, s); 3,87 (3Н, 4-[3-(Амінометил)-2-метиланіліно]-6,7s); 3,22 (3Н, s); 2,30 (3Н, s). ХІАТ-PX/MC m/z 377,1 диметокси-3-хінолінкарбоксамід [MH+] Трет-бутил 3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7Приклад 79 диметокси4-хінолініл]аміно}-2-метилбензил4-{3-[(етиламіно)метил]-2-метиланіліно}-6,7карбамат (0,12мг, 0,25ммоль) розчиняли у дихлодиметокси-3-хінолінкарбоксамід рметані (5мл), охолоджували на льоді та додавали Заголовні сполуки отримували, починаючи з TFA (3мл). Після 2 годин перемішування при кімтрет-бутил 3-аміно-2натній температурі суміш випарювали, отримуючи метилбензил(етил)карбамату, зняття захисту, вимасло, яке розчиняли у дихлорметані /водному користовуючи TFA, дає заголовну сполуку. розчині карбонату натрію. Водну фазу екстрагува1 Н ЯМР (CDCI3) δ 10,68 (1Н, s); 8,75 (1Н, s); ли дихлорметаном ( 6). Екстракти промивали роз7,23 (1Н, s); 7,13 (1Н, d); 7,05 (1Н, t); 6,83 (1Н, d); солом, сушили безводним сульфатом натрію та 6,72 (1Н, s); 6,25 (2Н, brs); 3,95 (ЗН, s); 3,82 (2Н, s); випарювали. Залишок очищали хроматографією 3,31 (3Н, s); 2,73 (2Н, q); 2,35 (3Н, s); 0,64 (3Н, t). (дихлорметан/МеОН/NН3), отримуючи заголовну ХІАТ-МС m/z: 395,1 [МН+] сполуку 54мг, (59%) як білий порошок. 1 Приклад 80 Н ЯМР (CDCI3) δ 10,83 (1Н, s);8,82 (1Н, s); 4-{3-[2-(етиламіно)-2-оксоетил]-28,11 (1Н, brs); 7,55 (1Н, brs); 7,22 (1Н, s); 7,16 (1Н, метиланіліно}-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід d); 7,05 (1Н, m); 6,65 (2Н, m); 3,86 (3Н, s); 3,75 (2Н, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,86 (1Н, s); 8,85 (1Н, s); s); 3,22 (3Н, s); 2,27 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 353,1 8,23 (1Н, brs); 7,94 (1Н, m); 7,56 (1Н, brs); 7,21 (1Н, [MH+] s): 7,01 (1Н, d); 6,66 (1Н, m); 6,62 (1Н, s); 3,86 (3Н, Інтермедіати. використані як вихідні матеріали s); 3,49 (2Н, s); 3,21 (3Н, s); 3,05 (2Н, m); 2,25 (3Н, у прикладах 87-179 s); 1,00 (3Н, t). ХІАТ-МС m/z: 423,3 [МН+] Нафтил 7-метокси-4-хлор-3Приклад 81 хінолінкарбоксилат. Етил 2-(3-{[3-(амінокарбоніл)-6,7-диметокси-4Заголовну сполуку отримували, як по суті опихінолініл]аміно}-2-метилфеніл)-ацетат сано Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,87 (1Н, s); 8,86 (1Н, s); 7-Метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід 1 8,26 (1Н, brs); 7,56 (1Н, brs); 7,22 (1Н, s); 7,04 (2Н, Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,80 (1Н, s); 8,19 (1Н, s); m): 6,72 (1Н, m); 6,16 (1Н, s); 4,06 (2Н, q); 3,86 (ЗН, 8,15 (1Н, br s); 7,90 (1Н, brs); 7,50 (1Н, d); 7,46 (1Н, s); 3,76 (2Н, s); 3,23 (3Н, s); 2,20 (3Н, s); 1,15 (3Н, dd); 3,96 (3Н, s). t). ХІАТ-МС m/z: 424,1 [МН+] Етил 4-хлор-3-хінолінкарбоксилат Приклад 82 Заголовну сполуку отримували, як по суті опи4-[3-(2-Аміно-2-оксоетил)-2-метиланіліно]-6,7сано Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432. диметокси-3-хінолінкарбоксамід 4-хлор-З-хінолінкарбоксамід 1 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,83 (1Н, s); 8,83 (1Н, s); Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,8 (1H, s); 8,30 (1Н, d); 8,24 (1Н, brs); 7,56 (1Н, brs); 7,38 (1Н, brs); 7,21 8,19 (1Н, brs); 8,13 (1H, d); 7,96 (1H, brs); 7,93 (1H, (1Н, s) 7,08 (2Н, m); 6,89 (1Н, brs); 6,66 (1Н, m); t); 7,83 (1H, t). 6,62 (1Н, s); 3,86 (3Н, s); 3,50 (2Н, s); 3,22 (3Н, s); Етил 6,7-дихлор-4-хлор-3-хінолінкарбоксилат 2,26 (3Н, s). ХІАТ-МС m/z: 395,1 [МН+] Заголовну сполуку отримували, як по суті опиПриклад 83 сано Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432. 4-[3-(2-Гідроксіетил)-2-метиланіліно]-6,76,7-Дихлор-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід 1 диметокси-3-хінолінкарбоксамід H ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,94 (1H, s); 8,47 (2H, d); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,82 (1Н, s); 8,82 (1Н, s); 8,27 (1H, brs); 8,06 (1H, brs). 8,23 (1Н, brs); 7,56 (1Н, brs); 7,22 (1Н, s); 7,0,1 (2Н, Нафтил 6-метокси-4-хлор-3m); 6,62 (2Н, m); 4,66 (1Н, t); 3,86 (3Н, s); 3,55 (2Н, хінолінкарбоксилат. q); 3,21 (3Н, s); 2,82 (2Н, t); 2,27 (3Н, s). ХІАТ-МС Заголовну сполуку отримували, як по суті опиm/z: 382,1 [МН+] сано Burke, et al. J. Med. Chem, 36(1993)425-432. Приклад 84 6-Метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксамід 1 4-(3-{2-[(2-Гідроксіетил)аміно]-2-оксоетил}-2Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,70 (1Н, s); 8,17 (1Н, метиланіліно)-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід brs); 8,04 (1Н, d)- 7,92 (1Н, brs); 7,56 (1Н, dd); 7,52 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,83 (1Н, s); 8,82 (1Н, s); (1Н, d); 3,97 (3Н, s). 8,25 (1Н, brs); 7,95,(1Η, m); 7,58 (1H, brs); 7,21(1Η, Приклад 87 s); 7,03 (2H, m): 6,68 (1H, m); 6,62 (1H, s); 4,65 (1H, 4-(4-Флуор-2-метиланіліно)-6-метокси-3t); 3,86 (3H, s); 3,54 (2H, s); 3,39 (2H, m); 3,23 (3H, хінолінкарбоксамід s); 3,12 (2H, m); 2,26 (3H, s). XIAT-MC m/z: 439,1 Суміш 4-флуор-2-метиланіліну (0,025ммоль), 45 76142 46 6-метокси-4-хлор-3-хінолінкарбоксаміду Приклад 102 (0,025ммоль), 50мкл суміші 20% оцтова кисло4-(2.4-Диметиланіліно)-6.7-диметокси-3та/Етанол та 250мкл етанолу кип'ятили під зворотхінолінкарбоксамід ним холодильником протягом 4 годин. Після охоXIAT-MC m/z: 352 [MH+] лодження до кімнатної температури розчинник Приклад 103 видаляли у вакуумі 6,7-Диметокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3ХІАТ-МС m/z: 326 [МН+] хінолінкарбоксамід Заголовні сполуки прикладів 88-179 отримуваXIAT-MC m/z: 368 [MH+] ли способом, аналогічним способу, описаному у Приклад 104 прикладі 87. 4-(2-Бром-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 88 хінолінкарбоксамід 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 417 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 105 ХІАТ-МС m/z: 388 [ΜΗ+] 4-(2-Бром-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 89 хінолінкарбоксамід 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 421 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 106 ХІАТ-МС m/z: 342 [МН+] 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 90 хінолінкарбоксамід 4-(2,4-Диметиланіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 384 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 107 ХІАТ-МС m/z: 322 [МН+] 4-(4-Флуор-2-метиланіліно)-7-метокси-3Приклад 91 хінолінкарбоксамід 6-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3XIAT-MC m/z: 326 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 108 ХІАТ-МС m/z: 338 [МН+] 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-7-метокси-3Приклад 92 хінолінкарбоксамід 4-(4-Гідрокси-2-метиланіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 388 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 109 ХІАТ-МС m/z: 324 [МН+]. 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-7-метокси-3Приклад 93 хінолінкарбоксамід 4-(2-Броманіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 342 [MH+]. хінолінкарбоксамід Приклад 110 ХІАТ-МС m/z: 374 [МН+] 4-(2,4-Диметиланіліно)-7-метокси-3Приклад 94 хінолінкарбоксамід 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 322 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 111 ХІАТ-МС m/z: 354 [МН+] 7-Метокси-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3Приклад 95 хінолінкарбоксамід 6-Метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3XIAT-MC m/z: 338 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 112 ХІАТ-МС m/z: 324 [МН+] 4-(4-Гідрокси-2-метиланіліно)-7-метокси-3Приклад 96 хінолінкарбоксамід 4-(2-Етоксіаніліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 324 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 113 XIAT-MC m/z: 338 [MH+] 4-(2-Броманіліно)-7-метокси-3Приклад 97 хінолінкарбоксамід 4-(2-Етиланіліно)-6-метокси-3XIAT-MC m/z: 374 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 114 XIAT-MC m/z: 322 [MH+]. 4-(2-Бром-4-метиланіліно)-7-метокси-3Приклад 98 хінолінкарбоксамід 6-Метокси-4-(2-толуїдино)-3XIAT-MC m/z: 388 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 115 XIAT-MC m/z: 308 [MH+] 4-(2-Бром-4-флуораніліно)-7-метокси-3Приклад 99 хінолінкарбоксамід 6-Метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3XIAT-MC m/z: 390 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 116 XIAT-MC m/z: 340 [MH+] 4-(2,4-Диметоксіаніліно)-7-метокси-3Приклад 100 хінолінкарбоксамід 4-(4-Бром-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 354 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 117 XIAT-MC m/z: 417 [MH+] 6,7-Дихлор-4-(4-метокси-2-метиланіліно)-3Приклад 101 хінолінкарбоксамід 4-(4-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC tn/z: 376 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 118 XIAT-MC m/z: 372 [MH+] 6,7-Дихлор-4-(2,4-диметоксіаніліно)-3 47 76142 48 хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксамід XIAT-MC m/z: 392 [MH+] ХІАТ-МС m/z: 360 [МН+] Приклад 119 Приклад 136 4-(2-Етиланіліно)-3-хінолінкарбоксамід 6,7-Дихлор-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-3XIAT-MC m/z: 292 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 120 ХІАТ-МС m/z: 378 [МН+] 4-(2-Толуїдино)-3-хінолінкарбоксамід Приклад 137 XIAT-MC m/z: 278 [MH+] 4-(2,5-Диметиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 121 хінолінкарбоксамід. 4-[2-(Метилсульфаніл)аніліно]-3ХІАТ-МС m/z: 352 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 138 XIAT-MC m/z: 310 [MH+] 4-(5-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-Диметокси-3Приклад 122 хінолінкарбоксамід. 4-(2-Етоксіаніліно)-6,7-диметокси-3ХІАТ-МС m/z; 356 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 139 XIAT-MC m/z: 368 [MH+] 4-(5-хлор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 123 хінолінкарбоксамід. 4-[2-(Гідроксиметил)аніліно]-6,7-диметокси-3ХІАТ-МС m/z: 372 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 140 XIAT-MC m/z: 354 [MH+] 4-(3-Флуор-2-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 124 хінолінкарбоксамід. 4-(2-Етиланіліно)-6,7-диметокси-3ХІАТ-МС m/z: 356 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 141 XIAT PX/MC m/z: 352 [MH+] 4-(4-Гідрокси-2,5-диметиланіліно)-6,7Приклад 125 диметокси-3-хінолінкарбоксамід. 6,7-Диметокси-4-(2-толуїдино)-3ХІАТ-МС m/z: 368 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 142 XIAT-MC m/z: 338 [МН+] 4-(2-Гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 126 хінолінкарбоксамід. 6,7-Диметокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]ХІАТ-МС m/z: 354 [МН+] 3-хінолінкарбоксамід Приклад 143 XIAT-MC m/z: 370 [МН+] 4-Аніліно-6,7-диметокси-3-хінолінкарбоксамід Приклад 127 ХІАТ-МС m/z: 324 [МН+] 4-(2,4-Диброманіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 144 хінолінкарбоксамід 4-(4-хлор-2-флуораніліно)-6,7-Диметокси-3XIAT-MC m/z 481 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 128 ХІАТ-МС m/z: 375 [МН+] 7-Метокси-4-(2-метоксіаніліно)-3Приклад 145 хінолінкарбоксамід 4-(2-Флуораніліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 324 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 129 ХІАТ-МС m/z: 341 [МН+] 4-(2-Етоксіаніліно)-7-метокси-3Приклад 146 хінолінкарбоксамід 4-(2,6-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 338 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 130 ХІАТ-МС m/z: 359 [МН+] 4-[2-(Амінокарбоніл)аніліно]-7-метокси-3Приклад 147 хінолінкарбоксамід 4-(3-Броманіліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 337 [МН+]. хінолінкарбоксамід Приклад 131 ХІАТ-МС m/z: 401, 403 [МН+] 4-(2-Етиланіліно)-7-метокси-3Приклад 148 хінолінкарбоксамід 4-(3-Флуораніліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 322 [МН+] хінолінкарбоксамід ХІАТ-МС m/z: 341 [МН+] ПрикПриклад 132 лад 149 7-метокси-4-(2-толуїдино)-36,7-Диметокси-4-(4-метоксіаніліно)-3хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксамід XIAT-MC m/z: 308 [МН+] ХІАТ-МС m/z: 337 [МН+] Приклад 133 Приклад 150 7-Метокси-4-[2-(метилсульфаніл)аніліно]-34-(3-хлораніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксамід XIAT-MC m/z: 340 [МН+] ХІАТ-МС m/z: 357 [МН+] Приклад 134 Приклад 151 6,7-Дихлор-4-(2-метоксіаніліно)-34-(2-хлораніліно)-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксамід XIAT-MC m/z: 361 [МН+] ХІАТ-МС m/z: 357[MH+] Приклад 135 Приклад 152 6,7-Дихлор-4-(2-етиланіліно)-34-[3-(Ацетиламіно)аніліно]-6,7-диметокси-3 49 76142 50 хінолінкарбоксамід Приклад 169 ХІАТ-МС m/z: 380 [МН+] 4-(2,3-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 153 хінолінкарбоксамід 4-(2,5-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 391 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 170 ХІАТ-МС m/z: 359 [МН+] 6,7-Диметокси-4-(2,3,4-трифлуораніліно)-3Приклад 154 хінолінкарбоксамід 4-(1Н-Індол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 378 [MH+] хінолінкарбоксамід Приклад 171 ХІАТ-МС m/z: 363 [МН+] 6,7-Диметокси-4-(3-толуїдино)-3Приклад 155 хінолінкарбоксамід 4-(1Н-Індазол-5-іламіно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 338 [MH+]. хінолінкарбоксамід Приклад 172 ХІАТ-МС m/z: 364 [МН+] 4-(2-Гідрокси-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 156 хінолінкарбоксамід 4-(1Н-Індазол-6-іламіно)-6,7-диметокси-3XIAT-MC m/z: 354 [ΜΗ*] хінолінкарбоксамід Приклад 173 ХІАТ-МС m/z: 364 [МН+] 4-(2-Флуор-4-гідроксіаніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 157 хінолінкарбоксамід ХІАТ-МС m/z: 358 [МН+] 4-(2,4-Дифлуораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 174 хінолінкарбоксамід 4-[2-(Гідроксиметил)-4-метиламіно]-6,7ХІАТ-МС m/z: 359 [МН+] диметокси-3-хінолінкарбоксамід Приклад 158 ХІАТ-МС m/z: 368 [МН+] 4-(2-Флуор-4-метиланіліно)-6,7-диметокси-3Приклад 175 хінолінкарбоксамід 4-(2-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3ХІАТ-МС m/z: 356 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 159 ХІАТ-МС m/z: 375 [МН+] 4-(2,4-дихлораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 176 хінолінкарбоксамід 4-(2-Флуор-5-метиланіліно)-6,7-диметокси-3ХІАТ-МС m/z: 391, 393 [МН+] хінолінкарбоксамід Приклад 160 ХІАТ-МС m/z: 356 [МН+] 4-(2,5-Дихлораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 177 хінолінкарбоксамід 4-[(2-Ціанофеніл)аміно]-6,7-диметоксихінолінXIAT-MC m/z: 391, 393 [MH+] 3-карбоксамід Приклад 161 ХІАТ-МС m/z: 349 [МН+] 4-[2-(2-Гідроксіетил)аніліно]-6,7-диметокси-3Приклад 178 хінолінкарбоксамід 4-[(2,5-Дифлуорфеніл)аміно]-6,7XIAT-MC m/z: 368 [MH+] диметоксихінолін-3-карбоксамід Приклад 162 ХІАТ-МС m/z: 360 [MH+] 4-(3-хлор-4-флуораніліно)-6,7-диметокси-3Приклад 179 хінолінкарбоксамід 4-(1Н-індол-5-іламіно)-6,7-диметоксихінолін-3XIAT-MC m/z: 375 [MH+] карбоксамід Приклад 163 ХІАТ-МС m/z: 363 [MH+]. 6,7-Диметокси-4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]Приклад 180 3-хінолінкарбоксамід 6,7-Дихлор-4-(2-метиланіліно)-3XIAT-MC m/z: 370 [MH+] хінолінкарбоксамід. Приклад 164 6,7-Дихлор-4-(2-метиланіліно)-36,7-Диметокси-4-(2-метокси-5-метиланіліно)-3хінолінкарбоксамід. хінолінкарбоксамід Суміш етил-6,7-дихлор-4-(2-метиланіліно)-3XIAT-MC m/z: 368 [MH+] хінолінкарбоксилату (0,050г, ммоль) та NH4CI гріли Приклад 165 у посудині під тиском з NН3-насиченим метанолом 4-[4-(Диметиламіно)аніліно]-6,7-диметокси-3протягом 5 діб. Суміш випарювали та залишок хінолінкарбоксамід перекристалізовували з етанолу. 1 XIAT-MC m/z: 367 [MH+] H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,9 (1Н, в); 9,0 (1Н, s); Приклад 166 8,3 (1Н, brs); 8,1 (1Н, s); 7,7 (1Н, brs); 7,6 (1Н, s); 6,7-Диметокси-4-[4-(метилсульфаніл)аніліно]7,6 (1Н, dd); 7,2 (2Н, m); 6,6 (1Н, dd); 2,27 (3Н, s). 3-хінолінкарбоксамід Приклад 181 XIAT-MC m/z: 370 [MH+] 4-(2,3-Дигідро-1Н-інден-1-іламіно)-6,7Приклад 167 Диметокси-3-хінолінкарбоксамід 4-[4-(2-Гідроксіетил)аніліно]-6,7-диметокси-3Суміш 4-хлор-6,7-диметокси-3хінолінкарбоксамід хінолінкарбоксаміду (0,066г, 0,25ммоль), 1XIAT-MC m/z: 368 [MH+] аміноіндану (0,66мг, 0,50ммоль), 2-бутанолу (2мл), Приклад 168 диметилформаміду (2мл) гріли протягом 48 годин 4-(3-Гідрокси-4-метоксіаніліно)-6,7-диметоксипри 100°С. Після охолодження розчин зменшували 3-хінолінкарбоксамід за об'ємом випарюванням. Залишок розчиняли у XIAT-MC m/z: 370 [MH+] воді (3мл) та обробляли водним аміаком. Твердий 51 76142 52 продукт відфільтровували, промивали водою, сули при зовнішній температурі протягом 2 годин. шили на повітрі протягом 0,5 годин, промивали Реакційну суміш нейтралізували 1Μ водною НСІ та знов гептаном та сушили. Залишок очищали хроорганічні розчинники випарювали під зниженим матографією на силікагелі (дихлорметан/МеОН), тиском. Після підкислення до рН 2-3 1Μ НСІ утвоотримуючи 63мг, (70%) заголовної сполуки як бірений осад виділяли центрифугуванням. Осад лий твердий матеріал. ресуспендували у воді та центрифугували знов. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,74 (1Н, d); 8,63 (1Н, s); Це повторювали двічі, отримуючи після сушки за8,05 (1Н, brs); 7,55 (1Н, s); 7,35 (1Н, brs); 7,30-7,1-4 головну сполуку (1,25г, 90%) 1 (5H, m); 5,46 (1Н, q); 3,89 (3Н, s); 3.S3 (3Н, s); 2,99Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 13,71 (1Н, bs); 8,93 (1Н, 2,91 (1Н, m); 2,88-2,76 (1Н, m); 2,62-2,52 (1Н, m); s); 7,63 (1Н, s); 7,47 (1Н, s) та 6,32 (2Н, s). 1,02-0,91 (1Н, m). XIAT-MC m/z: 364,1 [MH+] d) 3-хлор-6,7-метилендіокси-3Заголовні сполуки прикладів 182-183 отримухінолінкарбоксамід вали способом, аналогічним способу, описаному у 4-хлор-6,7-метилендіокси-3-хінолінкарбонову прикладі 181. кислоту (0,68г, 2,7ммоль) суспендували у тіонілхПриклад 182 лориді (30мл) та суміш гріли під зворотним холо6,7-Диметокси-4-{[2дильником протягом 1 годин та далі співвипарю(трифлуорметил)бензил]аміно}-3вали з толуолом. Залишок суспендували у хінолінкарбоксамід льодяному ацетоні (25мл) та обробляли охоло1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,91 (1Н, t); 8,59 (1Н, s); дженим льодом насиченим водним розчином аміа7,98 (1Н, brs); 7,75 (2Н, т); 7,68 (1Н, t); 7,51 (1Н, t); ку (28%, 2мл) порціями при 0°С. Реакційну суміш 7,34 (1Н, brs); 7,25 (1Н, s); 7,21 (1Н, s); 4,91 (2Н, d); перемішували при 0°С протягом 2 хвилин та далі 3,88 (3Н, s); 3,51 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 406,1 [МН+] фільтрували. Твердий матеріал промивали водою Приклад 183 та сушили, отримуючи заголовну сполуку (501мг, 6,7-Диметокси-4-[(1-фенілетил)аміно]-374%). 1 хінолінкарбоксамід Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,63 (1Н, s); 8,10 (1Н, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (1Н, d); 8,66 (1Н, s); bs); 7,84 (1Н, s); 7,56 (1Н, s); 7,46 (1Н, s) та 8,06 (1Н, brs); 7,43-7,35 (2Н, т); 7,30 (2Н, t); 7,186,30(2Н, s). 7,22 (2Н, т); 7,14 (1Н, s); 5,18 (1Н, т); 3,83 (3Н, s); е)4-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-33,45 (3Н, s); 1,52 (3Н, d). XIAT-MC m/z: 352,1 [МН+]. хінолінкарбоксамід Приклад 184 Суміш 3-хлор-6,7-метилендіокси-34-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-3хінолінкарбоксаміду (106мг, 0,42ммоль); 3-аміно-2хінолінкарбоксамід метилбензилового спирту (72мг, 0,52ммоль) та a) Діетил 2-[1,3-бензодіоксол-5оцтової кислоти (100 мкл) у диметилформаміді іламіно)метилен]малонат (2мл) гріли при 100°С протягом 6 годин. Після охоДіетил 2-(етоксиметилен)малонат (4,1мл, лодження суміш розбавляли водою (20мл) та про20,3ммоль) 3,4-метилендіоксіанілін (2,77г, мивали двічі етилацетатом. Водну фазу підлужу20,2ммоль) перемішували під азотом при 120°С вали 1Μ NaOH та утворений осад збирали протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджувафільтрацією, промивали водою та сушили, отрили та додавали етанол. Осад збирали фільтрацією муючи заголовну сполуку (113мг, 75%). 1 та перекристалізовували з етанолу, отримуючи Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,47 (1Н, s); 8,86 (1Н, заголовну сполуку (3,52 г, 56%) s); 8,30 (1Н, s); 7,64 (1Н, s); 7,26 (1Н, s); 7,13 (1Н, 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 10,67 (1Н, 4/13,9 Гц); d, J7,3 Гц); 7,00 (1Н, t, J 7,7 Гц); 6,66 (1H, s); 6,49 8,28 (1Н, d, J 13,9 Гц); 7,12 (1Н, d, J 2,2 Гц); 6,91 (1Н, d, J 7,8 Гц); 6,11 (2H, s); 5,14 (1Н, bs); 4,56 (1Н, d, J 8,3 Гц); 6,81 (1Н, dd, J 8,4 та 2,3 Гц); 6,04 (2Н, s) та 2,28 (3Н, s). XIAT-MC m/z: 352,1 [MH+] (2Н, s); 4,19 (2Н, q, J 7,1 Гц); 4,10 (2Н, q, J 1,1 Гц); Приклад 185 1,25 (3Н, t, J 1,1 Гц); та 1,23 (3Н, t, J 7,2 Гц). 9-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,3b) Етил 4-хлор-6,7-метилендіокси-3дигідро[1,4]діоксино[2,3g]хінолін-8-карбоксамід хінолінкарбоксилат a) Етил 9-хлор-2,3Діетил 2-[1,3-бензодіоксол-5дигідро[1,4]діоксино[2,3g]хінолін-8-карбоксилат іламіно)метилен]малонат (3,25г, 11,6ммоль) розДіетил 2-(етоксиметилен)малонат (4,1мл, чиняли у РОСl3 (60мл) та гріли під зворотним хо20,3ммоль) та 2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-6-амін лодильником протягом 4,5 годин, охолоджували та (2,48мл, 20,2ммоль) перемішували під азотом при співвипарювали двічі з толуолом. Залишок су120°С протягом 4 годин та реакційну суміш далі спендували у льодяному насиченому розчині гідвипарювали під зниженим тиском. Сирий діетил 2рокарбонату натрію та осад збирали фільтрацією, [2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6промивали водою та сушили, отримуючи заголовіламіно)метилен]малонат розчиняли у РОСІ3 та ну сполуку (3,01г, 95%). гріли під зворотним холодильником протягом 5 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,92 (1Н, s); 7,64 (1Н, s); годин та суміш далі співвипарювали з толуолом. 7,49 (1Н, s); 6,33 (2Н, s); 4,40 (2Н, q, J 7,1 Гц) та Залишок розчиняли у метиленхлориді та проми1,36 (3Н, t, J 7,1 Гц). XIAT-MC m/z: 279,9 [МН+] вали насиченим розчином гідрокарбонату натрію c) 4-хлор-6,7-метилендіокси-3та водою, сушили сульфатом натрію, фільтрували хінолінкарбонова кислота та випарювали. Залишок кристалізували з метаЕтил 4-хлор-6,7-метилендіокси-3нолу-води, отримуючи 3,5 г сирого продукту. Перехінолінкарбоксилат (1,54г, 5,5ммоль) суспендувакристалізація з метанолу-води та під кінець з мели у суміші етанолу (25 мл), тетрагідрофурану танолу дали заголовну сполуку (1,14г, 19%). 1 (5мл) та водного 2Μ NaOH (25мл) та перемішуваН ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,93 (1Н, s); 7,65 (1Н, s); 53 76142 54 7,51 (1Н, s); 4,49-4,42 (4Н, т); 4,40 (2Н, q J 7,1 Гц) ХІАТ-МС m/z: 409 [МН+] та 1,36 (3Н, t J 7,1 Гц). XIAT-MC m/z: 293,9 [MH+] Приклад 188 b) 9-хлор-2,3-дигідро[1,4]діоксино[1,3g]хінолін6-[2-(ізопропіламіно)етокси]-7-метокси-4-[(38-карбонова кислота метокси-2-метилфеніл)аміно]хінолін-3-карбоксамід Етил 9-хлор-2,3ХІАТ-МС m/z: 439 [МН+] дигідро[1,4]діоксино[2,3g]хінолін-8-карбоксилат Приклад 189 (1,1г, 3,7ммоль) розчиняли у суміші етанолу (20мл) 6-[2-(диметиламіно)етокси]-4-{[2-етил-3та тетрагідрофурану (5мл). Водний NaOH (2M, 20 (гідроксиметил)феніл]аміно}-7-метоксихінолін-3мл) додавали. Після перемішування при зовнішній карбоксаміду біс(трифлуорацетат) температурі протягом 1 годин 45 хвилин реакційну ХІАТ-МС m/z: 667 [МН+] суміш підкислювали 1Μ НСІ. Органічні розчинники Приклад 190 випарювали під зниженим тиском та сирий продукт 6-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-{[3виділяли центрифугуванням. Після декантування (пдроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-7осад ресуспендували у воді і центрифугували метоксихінолін-3-карбоксамід знов. Це повторювали двічі та осад під кінець суХІАТ-МС m/z: 467 [МН+] шили, отримуючи заголовну сполуку (0,65г, 65%). Приклад 191 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 13,78 (1Н, bs); 8,94 (1Н, 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-7s); 7,66 (1Н, s); 7,51 (1Н, s) та 4,45 (4Н, s). метокси-6-[2-(метилаі\ліно)етокси]хінолін-3c) 9-хлор-2,3-дигідро[1,4]діоксино[1,3g]хінолінкарбоксамід 8-карбоксамід9-хлор-2,3ХІАТ-МС m/z: 425 [МН+] дигідро[1,4]діоксино[1,3g]хінолін-8-карбонову кисПриклад 192 лоту (0,61г) у тіонілхлориді (30мл) гріли під зворо4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3тним холодильником протягом 3 годин та реакцій(піридин-4-іламіно)пропокси]хінолін-3ну суміш далі співвипарювали з толуолом. карбоксаміду біс(трифлуорацетат) Залишок суспендували у льодяному ацетоні ХІАТ-МС m/z: 700 [МН+] (25мл) та обробляли охолодженим льодом насиПриклад 193 ченим водним розчином аміаку (28%, 1,5мл) пор4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-[(2ціями при 0°С. Реакційну суміш перемішували при аміно-2-оксоетил)аміно]пропокси]-хінолін-30°С протягом 2 хвилин та далі фільтрували. Тверкарбоксамід дий матеріал промивали водою та сушили, отриХІАТ-МС m/z: 680 [МН+] муючи слабко забруднену заголовну сполуку Приклад 194 (435мг, 71%). З водного фільтрату осаджувалася 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3-(1Ндодаткова заголовна сполука (91мг), яка була доспіразол-3-іламіно)пропокси]хінолін-3-карбоксаміду татньо чистою для використання без очистки. трифлуорацетат 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,64 (1Н, s); 8,10 (1Н, ХІАТ-МС m/z: 575 [МН+] bs); 7,85 (1Н, bs); 7,58 (1Н, s); 7,50 (1Н, s) та 4,40 Приклад 195 (4Н, s). ХІАТ-МС m/z: 265,0 [МН+] 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[3d) 9-(3-Гідроксиметил-2-метиланіліно)-2,3(піридин-2-іламіно)пропокси]хінолін-3дигідро[1,4]діоксино[2,3g]хінолін-8-карбоксамід карбоксаміду біс(трифлуорацетат) Суміш 9-хлор-2,3ХІАТ-МС m/z: 700 [МН+] дигідро[1,4]діоксино[1,3g]хінолін-8-карбоксаміду Заголовну сполуку прикладу 196 отримували (0,090г, 0,34ммоль), 3-аміно-2-метилбензилового способом, аналогічним способу, описаному у приспирту (0,058г, 0,45ммоль) та оцтової кислоти кладі 12. (80мкл) у диметилформаміді (1,6мл) гріли при Приклад 196 100°С протягом 3 годин. Після охолодження суміш Етил 4-[(3-(амінокарбоніл)-4-{[2-етил-3розбавляли водою та підлужували 1Μ NaOH. Ме(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-7танол додавали та суміш гріли до часткового розіл)окси]бутаноату трифлуорацетат чинення липкого осаду. Після охолодження осад ХІАТ-МС m/z: 597 [МН+] збирали фільтрацією, промивали водою та сушиЗаголовні сполуки прикладів 197-218 отримули, отримуючи заголовну сполуку (98мг, 75%). вали способом, аналогічним способу, описаному у 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,78 (1Н, s); 8,85 (1Н, прикладі 23 s); 8,27 (1Н, bs); 7,61 (1Н, bs); 7,26 (1Н, s); 7,17 Приклад 197 (1Н, d, J 7,4 Гц); 7,03 (1Н, t, J 7,6 Гц); 6,79 (1Н, s); 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-6-метокси-4-[(26,59 (1Н, d J 7,9 Гц); 5,17 (1Н, t, J 5,2 Гц); 4,57 (2Н, метоксифеніл)аміно]хінолін-3-карбоксамід d, J 5,2 Гц); 4,31 (2Н, s); 4,21 (2Н, s) та 2,27 (3Н, s). ХІАТ-МС m/z: 453 [МН+] XIAT-MC m/z: 366,1 [МН+] Приклад 198 Заголовні сполуки прикладів 186-195 отриму7-[3-(етиламіно)пропокси]-6-метокси-4-{[2вали способом, аналогічним способу, описаному у (трифлуорметил)феніл]аміно}хінолін-3прикладі 3. карбоксамід Приклад 186 ХІАТ-МС m/z: 463 [МН+] 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-метокси-6-[2Приклад 199 (пропіламіно)етокси]хінолін-3-карбоксамід 7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-[(2ХІАТ-МС m/z: 423 [МН+] етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід Приклад 187 ХІАТ-МС m/z: 423 [МН+] 6-[2-(етиламіно)етокси]-4-[(2-етилфеніл)аміно]Приклад 200 7-метоксихінолін-3-карбоксамід 4-[(2-етилфеніл)аміно]-7-[3 55 76142 56 (ізопропіламіно)пропокси]-6-метоксихінолін-34-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6карбоксамід метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3ХІАТ-МС m/z: 437 [МН+] карбоксамід Приклад 201 XIAT-MC m/z: 479 [МН+] 7-[3-(етиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-3Приклад 215 (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-34-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6карбоксамід метокси-7-(3-піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3ХІАТ-МС m/z: 453 [МН+] карбоксамід Приклад 202 XIAT-MC m/z: 493 [МН+] 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6Приклад 216 метокси-7-[3-(пропіламіно)пропокси]хінолін-34-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-7карбоксамід [3-(3-гідроксипіперидин-1-іл)пропокси]-6ХІАТ-МС m/z: 467 [МН+] метоксихінолін-3-карбоксамід Приклад 203 XIAT-MC m/z: 495 [MH+] 7-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-[(2Приклад 217 етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксаміду 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6біс(трифлуорацетат) метокси-7-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1ХІАТ-МС m/z: 651 [МН+] іл)пропокси]хінолін-3-карбоксаміду Приклад 204 біс(трифлуорацетат) 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3XIAT-MC m/z: 705 [МН+] піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксаміду Приклад 218 біс(трифлуорацетат) 7-(3-азепан-1-ілпропокси)-4-[(2ХІАТ-МС m/z: 677 [МН+] етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід Приклад 205 XIAT-MC m/z: 477[MH+] 7-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-[(2Заголовні сполуки прикладів 219-222 отримуетилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксаміду вали способом, аналогічним способу, описаному у біс(трифлуорацетат) прикладі 87. ХІАТ-МС m/z: 679 [МН+] Приклад 219 Приклад 206 6,7-Диметокси-4-{[24-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3(метилтіо)феніл]аміно}хінолін-3піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксаміду карбоксамідутрифлуорацетат біс(трифлуорацетат) XIAT-MC m/z: 484[MH+] XIAT-MC m/z: 691 [MH+] Приклад 220 Приклад 207 6,7-диметокси-4-[(4-метокси-27-[3-(диметиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-3метилфеніл)аміно]хінолін-3(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3карбоксамідтрифлуорацетат карбоксаміду біс(трифлуорацетат) XIAT-MC m/z: 482[MH+] XIAT-MC m/z: 681 [МН+] Приклад 221 Приклад 208 4-{[2-бром-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6,77-[3-(діетиламіно)пропокси]-4-{[2-етил-3диметоксихінолін-3-карбоксамід (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-метоксихінолін-3XIAT-MC m/z: 433[MH+] карбоксаміду біс(трифлуорацетат) Приклад 222 XIAT-MC m/z: 709 [МН+] 4-{[2-етил-3-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6,7Приклад 209 диметоксихінолін-3-карбоксамід 7-{3-[(2-етоксіетил)аміно]пропокси}-4-[(2XIAT-MC m/z: 382[MH+] етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-3-карбоксамід. Синтези анілінів, використаних вище XIAT-MC m/z: 467 [МН+] Метил-2-метил-3-нітробензиловий етер Приклад 210 До розчину натрію (0,10г, 4,3ммоль) у метано4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3лі (40мл) додавали 2-метил-3-нітробензилхлорид піперидин-1-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід. (0,50г, 2,7ммоль) та каталітичну кількість Lil під XIAT-MC m/z: 463 [МН+] азотом. Після перебігу реакції при 40°С протягом Приклад 211 ночі, розчинник випарювали та залишок очищали 4-[(2-етилфеніл)аміно]-6-метокси-7-(3хроматографією (гептан/ЕtOАс), отримуючи заготіоморфолін-4-ілпропокси)хінолін-3-карбоксамід ловну сполуку 450мг, (92%) як жовте масло. 1 XIAT-MC m/z: 481 [МН+] Н ЯМР (CDCI3): δ 7,70 (1Н, d); 7,58 (1Н, d); Приклад 212 7,29 (1Н, t); 4,49 (2Н, s); 3,4373Н, s); 2,42 (3Н,s)· 4-{[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]аміно}-6Ізобутил-2-метил-3-нітробензиловий етер метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хінолін-3Такий же спосіб, як для метил-2-метил-Зкарбоксамід нітробензилового етеру використовували, отриXIAT-MC m/z: 465 [МН+] муючи заголовну сполуку 486мг, (81%) як жовте Приклад 213 масло. 1 7-[3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)пропокси]-4Н ЯМР (CDCI3): δ 7,71 (1Н, d); 7,58 (1Н, d); [(2-етилфеніл)аміно]-6-метоксихінолін-37,29 (1Н, t); 4,52 (2Н, s); 3,27 (2Н, d); 2,42 (3Н, s); карбоксамід 1,91 (1H, m); 0,93 (6Н, d). XIAT-MCm/z:513[MH+] 3-(Метоксиметил)-2-метиланілін Приклад 214 Суміш метил-2-метил-З-нітробензилового ете 57 76142 58 ру (0,19г, 1,05ммоль), та 5% Pd/C (70мг) у (70мл) додавали ді-трет-бутилдикарбонат (2,15г, ЕtOАс/ЕtOН 1:1 (14мл) гідрували при 1 атмосфері 9,9ммоль). Після 18 годин перемішування при зовпротягом ночі. Суміш фільтрували через броунмінішній температурі розчинник зменшували за лерит та фільтрат концентрували, отримуючи заоб'ємом та осад збирали фільтрацією, промивали головну сполуку 125 мг (78%) як жовте масло. холодним етером ( 2), гептаном ( 2) та сушили, 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,99 (1Н, t); 6,75 (1Н, d); отримуючи заголовну сполуку 1,9г (85%) як блідо6,66 (1Н, d); 4,42 (2Н, s); 3,60 (2Н, brs); 3,37 (3Н, s); жовтий порошок. 1 2,12 (3H, s) Н ЯМР (CDCl3): δ 7,09 (1Н, m); 7,02 (1Н, m); 3-(Ізобутоксиметил)-2-метиланілін 6,66 (1Н, m); 4,76 (1Н, br s); 4,25 (2Н, d);4,21(2H, Заголовну сполуку отримували таким же споbrs);1,43(9H, s) собом, як для 3-(метоксиметил)-2-метиланіліну. 2-(3-Аміно-2-метилфеніл)-N-етилацетамід 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,99 (1Н, t); 6,76 (1Н, d); Суміш 2-(3-аміно-2-метилфеніл)оцтової кисло6,65 (1Н, d); 4,46 (2Н, s); 3,60 (2Н, brs); 3,21 (2Н, d); ти (0,32г, 1,78ммоль) та тіонілхлориду (2мл) кип'я2,13 (3Н, s); 1,89 (1Н, m); 0,91 (6Н, d). тили під зворотним холодильником протягом 1,5 2-(3-Аміно-2-метилфеніл)ацетонітрил годин. Після охолодження надлишок тіонілхлориду 2-(2-Метил-3-нітрофеніл)ацетонітрил (Askam, видаляли випарюванням. Сліди тіонілхлориду виV. et al. J. Chem. Soc. С (1969)1935-1936;) гідрувадаляли азеотропною перегонкою з толуолом. ли над 5% паладієм на активованому вугіллі 50мг Залишок розчиняли у сухому етилацетаті у ЕЮАс/ЕЮН 1:1 (14мл) протягом 3 годин. Суміш (2мл) та охолоджували на льодяній бані, етиламін фільтрували через броунмілерит, та фільтрат кон(2мл) додавали та реакція перебігала протягом центрували, отримуючи заголовну сполуку 77мг ночі при зовнішній температурі. Органічний шар (77%) як білий порошок. промивали водою, розсолом, сушили безводним 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,03 (1Н, t); 6,78 (1Н, d); сульфатом натрію та випарювали, отримуючи бі6,68 (1Н, d); 3,66 (2Н, br s); 3,63 (2Н, s); 2,22 (3Н, лий порошок, який гідрували з 5% паладієм на s). активованому вугіллі (70мг) у ЕtOАс/ЕtOН 1:1 25мл N-(2-метил-3-нітробензил)-1-етанамін протягом 3 годин. Суміш фільтрували через броуСуміш 2-метил-3-нітробензилхлориду (0,50г, нмілерит та фільтрат концентрували, отримуючи 2,7ммоль) та етиламіну (2,76г, 61,2ммоль) у тетрамасло, яке далі очищали хроматографією на силігідрофурані (10мл)/МеОН (5мл) перемішували при кагелі, (СН2СІ2/МеOН), отримуючи 0,266г (78%) зовнішній температурі протягом 48 годин. Розчинзаголовної сполуки як білий твердий матеріал. 1 ник зменшували за об'ємом та залишок розчиняли Н ЯМР (CDCI3): δ 6,99 (1Н, m); 6,65 (1Н, d); у ЕtOАс/водн. розчин К2СО3. Водну фазу екстрагу6,61 (1Н, d); 5,32 (1Н, br s); 3,66 (2Н, br s);3,55 (2H, вали ЕЮАс ( 2). Поєднані органічні шари промиs); 3,20 (2H, m); 2,41 (3H, s); 1,05 (3H, t). вали розсолом, сушили безводним сульфатом 2-(3-аміно-2-метилфеніл)-N-(2натрію, та концентрували, отримуючи заголовну гідроксіетил)ацетамід сполуку 0,46г (86%) як жовте масло. Суміш 2-(3-аміно-2-метилфеніл)оцтової кисло1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,65 (1Н, d); 7,55 (1Н, d); ти (0,33г, 1,84ммоль) та тіонілхлориду (2мл) кип'я7,27 (1Н, d); 3,83 (2Н, s); 2,72 (2Н, q); 2,45 (3Н, s); тили під зворотним холодильником протягом 1,5 1,15 (3H, t). годин. Після охолодження надлишок тіонілхлориду 3-[(етиламіно)метил]-2-метиланілін. видаляли випарюванням. Сліди тіонілхлориду виМ-(2-метил-3-нітробензил)-1-етанамін (0,46г, даляли азеотропною перегонкою з толуолом. 2,3ммоль) гідрували над 5% паладієм на активоЗалишок розчиняли у сухому етилацетаті ваному вугіллі 80мг у ЕtOАс/ЕtOН 1:1 (14мл) про(2мл) та охолоджували на льодяній бані. 2тягом 4 годин. Суміш фільтрували через броунміАміноетанол (2мл) додавали та реакція перебігала лерит, та фільтрат концентрували, отримуючи протягом ночі при зовнішній температурі. Органічзаголовну сполуку 0,373г (97%) як блідо-жовте ний шар розбавляли ЕtOАс (15мл), промивали масло. водою, розсолом, сушили безводним сульфатом 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,98 (1Н, t); 6,74 (1Н, d); натрію та випарювали, отримуючи білий порошок, 6,62 (1Н, d); 3,74 (2Н, s); 3,60 (2Н, br s); 2,71 (2Н, як гідрували з 5% паладієм на активованому вугілq); 2,14 (3Н, s); 1,13 (3Н, t). лі (70мг) у етанолі (20мл) протягом ночі. Суміш трет-Бутил 3-аміно-2фільтрували через броунмілерит, та фільтрат конметилбензил(етил)карбамат центрували, отримуючи 0,28г (73%) заголовної До розчину 3-[(етиламіно)метил]-2сполуки як білий твердий матеріал. 1 метиланіліну (0,32г, 1,95ммоль) у тетрагідрофураН ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,69 (1Н, m); 6,77 (1Н, t); ні (20мл), додавали ді-трет-бутилдикарбонат 0,43г 6,49 (1Н, d); 6,39 (1Н, d); 4,70 (2Н, brs); 4,62 (1Н, t); (1,97ммоль). Після 16 годин перемішування при 3,36 (2Н, q); 3,34 (3Н, s); 3,09 (2Н, q); 1,93 (3Н, s). зовнішній температур, розчинник випарювали, та XIAT-MC m/z: 209,2 [МН+] залишок очищали хроматографією, отримуючи 3-(Амінометил)-2-метиланілін заголовну сполуку 0,51г (99%) як безбарвне масСуміш 2-метил-3-нітробензилхлориду (0,70г, ло. 3,77ммоль), азиду натрію (1г, 15,4ммоль), етанолу 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,97 (1Н, s); 6,61 (2Н, m); (10мл) та води (2мл) гріли при 45°С протягом ночі. 4,42 (2Н, br s); 3,60 (2Н, brs); 3,12 (2H, br d); 2,08 Суміш фільтрували, фільтрат концентрували та (3Н, s); 1,45 (9Н, brs); 0,98 (3Н, brs). залишок очищали хроматографією на силікагелі трет-Бутил 2-амінобензилкарбамат (гептан/ЕtOАс), отримуючи сполуку 2-метил-3До охолодженого льодом розчину 2-амінонітробензилазид 0,35г, яку гідрували з 5% паладібензиламіну (1,2г, 10ммоль) у тетрагідрофурані єм на активованому вугіллі 80мг у ЕtOАс/ЕtOН 1:1 59 76142 60 (14мл), протягом ночі. Суміш фільтрували через трували та випарювали. Залишок хроматографуброунмілерит, та фільтрат концентрували, отривали на колонці з діоксидом силіцію (2 18см), вимуючи 0,23 г (45%) заголовної сполуки як білий користовуючи етилацетат-гептан (1:3) як елюент, твердий матеріал. отримуючи заголовну сполуку (0,8г, 40%). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,79 (1Н, t); 6,52 (2Н, t); Ή ЯМР (CDCI3): δ 8,49 (1Н, dd, J 8,0 та 1,1 Гц); 4,67 (2Н, br s); 3,59 (2Н, s); 1,96 (3Н, 8,10 (1Н, d, J 7,5 Гц, далі сполучено); 7,63 (1Н, t, J трет-Бутил 3-аміно-2-метилбензилкарбамат 7,8 Гц, далі сполучено); 3,67 (2Н, т) та 2,82 (2Н, m). До розчину 3-[(етиламіно)метил]-24-Аміно-1-інданон метиланіліну (0,21г, 1,54ммоль) у тетрагідрофура4-Нітро-1-інданон (0,84г, 4,75ммоль) суспендуні (20мл), додавали ді-трет-бутилдикарбонат вали у водній гідрохлоридній кислоті (9М, 40мл) та (0,35г, 1,97ммоль). Після 18 годин перемішування додавали хлорид стануму (3г, 15,8ммоль). Суміш при зовнішній температурі розчинник випарювали, перемішували при зовнішній температурі. Після 2 та залишок очищали хроматографією на силікагелі годин отримали прозорий розчин. Перемішування (СН2СІ2/Ме0Н), отримуючи 0,51г (99%) заголовної продовжували протягом 23 годин, після чого утвосполуки як безбарвне масло. рився жовтий осад. Реакційну суміш розбавляли 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 6,99 (1Н, t); 6,69 (1Н, d); водою та промивали двічі метиленхлоридом. Вод6,64 (1Н, d); 4,63 (1Н, brs); 4,29 (2Н, d); 3,63(2Н, ну фазу підлужували 2Μ водним NaOH та екстраbrs);2,10 (3H, s); 1,45 (9H, s). гували 4 рази метиленхлоридом. Поєднані органі3-(2-Нітрофеніл)пропанова кислота чні фази промивали водою, сушили сульфатом Заголовну сполуку отримували модифікацією натрію, фільтрували, випарювали та під кінець способу, описаного Grab et al. Helv. Chim. Acta сушили, отримуючи заголовну сполуку (630мг, 206(1961)1736-1747. 90%). 1 Гідрид натрію (60% у парафіновому маслі, Н ЯМР (CDCI3): δ 7,28-7,18 (2Н, m); 6,93 (1Н, 1,0г, 25ммоль) додавали до розчину діетилмалоd, J7,0 Гц); 2,92 (2Н, t, J5,6 Гц, далі сполучено) та нату (3,2г, 20ммоль) у диметилформаміді (20мл) 2,71 (2Н, t, J 5,5 Гц, далі сполучено). та суміш перемішували, протягом 3 хвилин. 12-Бром-3-амінобензиловий спирт Бромметил-2-нітробензол (4,3г, 20ммоль) далі Сполука описана у [Cladingboel, David E. et al. додавали порціями протягом 5 хвилин. Реакційну J.Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 21; 1990; 1543суміш перемішували протягом 3 годин, розбавля1544.] ли водою, та екстрагували двічі етилацетатом. Метил 3-нітро-2-вінілбензоат Поєднані органічні фази промивали водою та виСполука описана у [Soderberg, Bjorn С. et al. парювали. Залишок суспендували в оцтовій кисJ.Org.Chem. 1997; 62; 5838-5845], лоті (40мл) та додавали 7,5Μ НСІ (10мл). Суміш Метил 3-аміно-2-етилбензоат кип'ятили під зворотним холодильником протягом Суміш метил 3-нітро-2-вінілбензоату (1,1г, 19 годин, охолоджували та розподіляли між діети5,31ммоль), та 5% Pd/C (100мг) у ЕtOАс/ЕtOН 1:1 ловим етером та насиченим розчином гідрокарбо(50мл) гідрували при 3 атмосферах протягом ночі. нату натрію. Органічну фазу промивали насичеСуміш фільтрували через броунмілерит та фільтним розчином гідрокарбонату натрію та далі рат концентрували, отримуючи заголовну сполуку підкислювали з 2М НСІ. Осад збирали фільтраці0,93г (97%) як безбарвне масло. 1 єю та сушили, отримуючи заголовну сполуку Н ЯМР (CDCI3): δ 7,20 (1Н, q); 7,05 (1Н, t); (2,22г, 77%). 6,82 (1Н, q); 3,88 (3Н, s); 3,75 (2Н, brs); 2,78 (2H, 1 Н ЯМР (CDCI3): δ 7,97 (1Н, dd, J 8,1 та 1,3 Гц); q);1,24(3H, t). 7,57 (1Н, dt, J7,5 та 1,3 Гц); 7,47- 7,37 (2Н, m); 3,24 (3-Аміно-2-етилфеніл)метанол (2Н, t, J7,6 Гц); та 2,81 (2Н, t J 7,6 Гц). До розчину метил 3-аміно-2-етилбензоату 4-Нітро-1-інданон (0,83г, 4,63ммоль), у тетрагідрофурані (40мл) доЗаголовну сполуку отримували, як по суті опидавали алюмогідрид літію (0,9г, 23,7ммоль). Суміш сано Grob et al. Helv. Chim. Acta 206(1961)1736гріли при 50°С протягом 5 годин, охолоджували до 1747. 0°С та гідролізували обережно водою. Кашку екст3-(2-Нітрофеніл)пропанову кислоту (2,17г, рагували ЕtOАс ( 5). 11,1ммоль) у тіонілхлориді (30мл) гріли під звороЕкстракти промивали розсолом, сушили безтним холодильником протягом 1,5 годин та реакводним сульфатом натрію, та випарювали. Залиційну суміш далі випарювали. Залишок розчиняли шок очищали хроматографією (дихлормеу дисульфіді карбону (15мл, переганяли над АІСІ3) тан/МеОН), отримуючи заголовну сполуку 0,63г та додавали з перемішуванням АІСІ3 (3,2г, (89%) як білий порошок. 1 24ммоль). Суміш гріли під зворотним холодильниН ЯМР (CDCI3): δ 7,05 (1Н, t); 6,82 (1Н, d); ком протягом 4 годин та розчинник далі випарю6,70 (1Н, d); 4,68 (2Н, d); 3,71 (2Н, br s); 2,68 (2H,q); вали, використовуючи струм азоту при зовнішній 1,47 (1H,t); 1,23 (3H,t). температурі. До залишку додавали з перемішуФармакологічні результати HTRF-аналізу JAK3 вання суміш концентрованої H2SO4 (5,3мл) та льоДля аналізу кінази JAK3 використовували конду (33г), а потім толуол (25мл). Суміш перемішуденсований білок (домен кінази Jak3 конденсували вали до розчинення усього твердого матеріалу та з глутатіон-S-трансферазою, GST), коекспресоваорганічну фазу далі відділяли. Водну фазу екстраний у Е.СоІі з GroEL/S, та очищали афінною хрогували двічі діетиловим етером та поєднані органіматографією на Glutanone Sepharose. Фермент чні фази промивали далі насиченим розчином гідрозбавляють у 10мМ Трис-НСІ, 150мМ NaCI, 5% рокарбонату натрію, водою та розсолом та під маніту, 2мМ 2-меркаптоетанолу та 30% гліцерину. кінець сушили безводним сульфатом магнію фільСубстратом у кіназній реакції є біотинілований