Рецептор модуляторів 5ht2c, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

1. Сполука, представлена формулою (І) 2 (13) (54) РЕЦЕПТОР МОДУЛЯТОРІВ 5HT 2C, ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ C2 A61K 31/55 A61P 1/00 A61P 3/04 (2006.01) A61P 9/00 A61P 11/00 A61P 13/02 (2006.01) A61P 15/00 A61P 25/00 A61P 25/04 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) A61P 25/08 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) A61P 25/20 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01) A61P 25/32 (2006.01) A61P 43/00 C07D 223/00 C07D 403/04 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) C07D 491/04 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01) 3 77788 4 раних з галогену і C1-8 алкілу; 25. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 і R4 або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєдразом з атомами, до яких вони приєднані, утвонані, можуть утворювати 5-або 6-членне гетероцирюють -O-СН=С(СН3)-. клічне кільце, що має один атом О; 26. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є галокожний R5 незалежно є C1-8 алкілом, C2-8 алкенігеном і R4 є OR5, де R5 є С 1-8 алкілом. лом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, гетеро27. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є хлоарилалкілом або пергалогеналкілом, або алілом; і ром і R4 є OR5, де R5 є C1-8 алкілом. R6 є Н або C1-8 алкілом; або її фармацевтично 28. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є броприйнятні солі, сольвати або гідрати, мом і R4 є OR5, де R5 є C1-8 алкілом. за умови, що: 29. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є йоякщо R6 відмінний від Н, то R4 не може бути Н; дом і R4 є OR5, де R5 є C1- 8 алкілом. якщо R1 і R2 є метилом, і R4 є Н, то R3 не може 30. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є галобути NHR5 або N(R 5)2; і геном і R4 є метокси. якщо R1 і R2 є метилом, і R4 є Н, то R3 не може 31. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є галобути імідазолом, заміщеним імідазолом або похідгеном і R4 є алілокси. ним імідазолу. 32. Сполука за п.1, в якій: 2. Сполука за п.1, в якій R 1 є Н. R2 є метилом, етилом, ізопропілом або СН2ОН; 3. Сполука за п.1, в якій R 1 є С1-8 алкілом. або R2 і R2a разом утворюють -CH2-CH2-; 4. Сполука за п.1, в якій R1 є метилом, етилом або R3 є галогеном або 5-членним гетероарилом, що н-пропілом. має до двох гетероатомів, вибраних з О, N і S, і до 5. Сполука за п.1, в якій R 1 є метилом. двох замісників, вибраних з галогену і C 1-8 алкілу; 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, в якій R2 є C1-8 R4 є Н, C1-8 алкокси, 5-членним гетероарилом, що алкілом. має до двох гетероатомів, вибраних з О, N і S, і до 7. Сполука за будь-яким з пп.1-5, в якій R 2 є медвох замісників, вибраних з галогену і C1-8 алкілу, тилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом. або фенілом, що необов'язково має до двох заміс8. Сполука за будь-яким з пп.1-5, в якій R 2 є меників, вибраних з C1-8 алкілу, галогену і алкокси; тилом або етилом. або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєд9. Сполука за будь-яким з пп.1-5, в якій R2 і R2a нані, утворюють -O-СН=С(СН3)-; і разом утворюють -CH2-CH2-. R6 є Н або метилом; 10. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є галоабо її фармацевтично прийнятні солі, сольвати геном. або гідрати. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є хло33. Сполука за п.1, в якій: ром. R2 є метилом, етилом, ізопропілом або СН2OН; 12. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є броабо R2 і R2a разом утворюють -СН2-СН2-; мом. R3 є хлором, бромом або йодом. 13. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є перR4 є Н, С1-8 алкокси; і галогеналкілом. R6 є Н або метилом; 14. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R 3 є СF3. або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати 15. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 є 5або гідрати. членним гетероарилом, який має до двох гетеро34. Сполука за п.1, в якій: атомів, вибраних з О, N та S. R1 є Н; 16. Сполука за будь-яким з пп.1-9, в якій R3 вибиR2 є метилом; рають з групи, що включає тієніл, фураніл, піроліл, R3 є хлором, бромом або тіофеном; піразоліл та імідазоліл. R4 є Н, C1-8 алкокси, піразол-3-ілом або фенілом, 17. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R4 є перде вказаний піразол має до двох замісників, вибгалогеналкілом. раних з галогену і C1-8 алкілу, і вказаний феніл має 18. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R 4 є СF3. необов’язково один галогеновий замісник; і 19. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R4 є R6 є Н; OR5. або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати 20. Сполука за п.19, в якій R5 є метилом, етилом, або гідрати. н-пропілом, ізопропілом або алілом. 35. Сполука за п.1, вибрана з групи, що включає: 21. Сполука за п.19, в якій R5 є метилом або алі8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3лом. бензазепін; 22. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R4 є 57-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нчленним гетероарилом, який має до двох гетеро3-бензазепін; атомів, вибраних з О, N та S, і вказаний гетеро7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідроарил необов'язково заміщений одним або двома 1Н-3-бензазепін; замісниками, вибраними з галогену або С1-8 алкілу. 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-323. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R4 вибибензазепін; рають з групи, що включає тієніл, фураніл, піроліл, 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідропіразоліл та імідазоліл, необов'язково заміщені 1Н-3-бензазепін; одним або двома замісниками, вибраними з галоN-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5гену або метилу. тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 24. Сполука за будь-яким з пп.1-16, в якій R4 є фе7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3нілом, що необов'язково має до двох замісників, бензазепін; вибраних з C1-8 алкілу, галогену і алкокси. 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3 5 77788 6 бензазепін; 37. Сполука за п.1, вибрана з групи, що включає: 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7-аза8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3циклогептаінден; бензазепін; 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-38-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; бензазепін; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-37-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідробензазепін; 1Н-3-бензазепін; 8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-38-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін; бензазепін; 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,58-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,57,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3тетрагідро-1Н-3-бензазепін; бензазепін; 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-31Н-3-бензазепін; бензазепін; 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-33-бензазепін; бензазепін і 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-31Н-3-бензазепін; бензазепін; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідроабо їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати 1Н-3-бензазепін; або гідрати. 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро38. Сполука за п.1, яка є 8-хлор-1-метил-2,3,4,51Н-3-бензазепін; тетрагідро-1Н-3-бензазепіном 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольбензазепін; ватом або гідратом. 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-339. Сполука за п.38, яка є R енантіомером. бензазепін; 40. Сполука за п.38, яка є S енантіомером. 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-341. Сполука за п.38, яка є сумішшю R і S енантіобензазепін; мера. N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-342. Фармацевтична композиція, що містить сполубензазепін; ку за будь-яким з пп.1-41 і фармацевтично прийня8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5тний носій або ексципієнт. тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 43. Спосіб модулювання рецептора 5HT2C, що N-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5включає контактування вказаного рецептора з фатетрагідро-1Н-3-бензазепін; рмацевтично ефективною кількістю сполуки за 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3будь-яким з пп.1-41. бензазепін; 44. Спосіб за п.43, де вказана сполука є агоністом 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5вказаного рецептора. тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 45. Спосіб профілактики або лікування розладів 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3центральної нервової системи; пошкоджень бензазепін і центральної нервової системи; серцево-судинних 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5захворювань; шлунково-кишкових захворювань, тетрагідро-1Н-3-бензазепін; нецукрового діабету або апное уві сні, що включає або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати введення пацієнту, потребуючому такої профілакабо гідрати. тики або лікування, ефективної дози сполуки за 36. Сполука за п.1, вибрана з групи, що включає: будь-яким з пп.1-41. 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-346. Спосіб за п.45, в якому розлад центральної бензазепін; нервової системи вибирають з групи, яка включає 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3депресію, атипічну депресію, біполярні розлади, бензазепін; тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну бензазепін; дисфункцію, психози, шизофренію, мігрень та інші N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5стани, пов'язані з головним болем або іншим ботетрагідро-1Н-3-бензазепін; лем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епіле8-бром-1 -етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3псію, розлади особистості, вікові розлади поведінбензазепін; ки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3органічні психічні розлади, психічні розлади в дибензазепін; тинстві, агресивність, вікові розлади пам'яті, синд8-йод-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3ром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну забензазепін; лежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5передменструальний синдром. тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 47. Спосіб за п.45, в якому розлад центральної 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5нервової системи являє собою ожиріння.тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 48. Спосіб за п.45, в якому, пошкодження центраабо їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати льної нервової системи є результатом травми, або гідрати. удару, нейродегенеративних захворювань або 7 77788 8 токсичних або інфекційних захворювань ЦНС. розлади, психічні розлади в дитинстві, агресив49. Спосіб за п.48, в якому токсичне або інфекційність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної не захворювання ЦНС являє собою енцефаліт або втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожименінгіт. ріння, булімію, нервову анорексію і передменстру50. Спосіб за п.45 в якому серцево-судинним заальний синдром. хворюванням є тромбоз. 61. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена 51. Спосіб за п.45, в якому шлунково-кишковим для застосування у способі профілактики або лікузахворюванням є дисфункція шлунково-кишкової вання ожиріння. моторики. 62. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена 52. Спосіб зниження споживання їжі ссавцями, що для застосування у способі зниження споживання включає введення ссавцеві фармацевтично ефекїжі ссавцями. тивної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-41. 63. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена 53. Спосіб індукування почуття насичення у ссавдля застосування у способі індукування почуття ців, що включає введення ссавцеві фармацевтичнасичення у ссавця. но ефективної кількості сполуки за будь-яким з 64. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена пп.1-41. для застосування у способі контролю ваги у ссав54. Спосіб контролю ваги у ссавців, що включає ця. введення ссавцеві фармацевтично ефективної 65. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 кількості сполуки за будь-яким з пп.1-41. для виготовлення лікарського засобу для застосу55. Спосіб профілактики або лікування ожиріння, вання при профілактиці або лікуванні розладів що включає введення пацієнту, за необхідності центральної нервової системи; пошкоджень такої профілактики або лікування, фармацевтично центральної нервової системи; серцево-судинних ефективної кількості сполуки за будь-яким з захворювань; шлунково-кишкових захворювань, пп.1-41. нецукрового діабету і апное уві сні. 56. Спосіб за п.55, що додатково включає стадію 66. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 ідентифікації у пацієнта того, що такий пацієнт для виготовлення лікарського засобу для застосупотребує профілактики або лікування ожиріння, де вання при профілактиці або лікуванні розладу, вказану стадію ідентифікації проводять до ввевибраного з групи, що включає депресію, атипічну дення вказаному пацієнту фармацевтично ефекдепресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивнотивної кількості вказаної сполуки. компульсивні стани, соціальні фобії або панічні 57. Спосіб одержання композиції, що включає об'стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, псиєднання сполуки за будь-яким з пп.1-41 і фармахози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані цевтично прийнятного носія. з головним болем або іншим болем, підвищений 58. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади осодля застосування у способі лікування людини або бистості, вікові розлади поведінки, розлади поветварини терапією. дінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні 59. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивдля застосування у способі профілактики або лікуність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної вання розладів центральної нервової системи; втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожипошкоджень центральної нервової системи; серріння, булімію, нервову анорексію і передменструцево-судинних захворювань; шлунково-кишкових альний синдром. захворювань, нецукрового діабету і апное уві сні. 67. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 60. Сполука за будь-яким з пп.1-41, призначена для виготовлення лікарського засобу для застосудля застосування у способі профілактики або лікування при профілактиці або лікуванні ожиріння. вання розладу центральної нервової системи, ви68. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 браного з групи, що включає депресію, атипічну для виготовлення лікарського засобу для застосудепресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивновання у способі зниження споживання їжі ссавцем. компульсивні стани, соціальні фобії або панічні 69. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, псидля виготовлення лікарського засобу для застосухози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані вання у способі індукування почуття насичення у з головним болем або іншим болем, підвищений ссавця. внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади осо70. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-41 бистості, вікові розлади поведінки, розлади поведля виготовлення лікарського засобу для застосудінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні вання у способі контролю ваги у ссавця. Даний винахід відноситься до сполук, діючих як модулятори 5НТ2С рецептори, композицій, що включають дані сполуки, і способів застосування сполук. Ожиріння є загрозливим життю розладом, при якому існує підвищений ризик захворюваності і смертності, виникаючий при супутні х захворюван нях, таких як діабет II типу, гіпертензія, удар, рак і захворювання жовчного міхура. У наш час ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я на Заході і придбаває все більше значення в країнах третього світу. Збільшення числа людей, страждаючих ожирінням, відбувається в основному за рахунок переваги їжі з висо 9 77788 10 ким вмістом жиру, а також, що може бути навіть (1995)]. більш важливим фактором, зниження активності у Діабет також залучений до розвитку захворюбільшості людей. За останні 10 років сталось 30% вань нирок, захворювань очей і проблем нервової збільшення випадків ожиріння в США, і в наш час системи. Захворювання нирок, також назване неблизько 30% населення США вважаються такими, фропатією, виникає коли «фільтрувальний мехащо страждають ожирінням. нізм» нирок пошкоджений, і білок просочується в Класифікація пацієнта як такого, що має зайву сечу в надмірних кількостях, що приводить до відвагу або страждає ожирінням, загалом, визначамови нирки. Діабет також є основною причиною ється індексом маси тіла (ІМТ), який розраховують пошкодження сітківки на задній стінці очного яблуділенням ваги тіла (кг) на зріст в квадраті (м 2). Така і підвищує ризик катаракти і глаукоми. Нарешті, ким чином, одиниці ІМТ виражені в кг/м 2 і, таким діабет пов'язаний з пошкодженням нервів, особчином, можливо розрахува ти інтервал ІМТ, пов'яливо в ногах і ступнях, що порушує здатність відзаний з мінімальною смертністю, для кожного дечувати біль, і сприяє серйозним інфекціям. Взяті сятиріччя життя. Зайва вага визначається ІМТ в разом, діабетичні ускладнення є однією з основних інтервалі 25-30кг/м , ожиріння визначається при причин смертності нації. ІМТ ви ще 30кг/м (див. таблицю). Першою лінією лікування є дієта і зміна стилю Класифікація ваги за допомогою індексу маси життя пацієнтів, наприклад, зниження вмісту жиру тіла (ІМТ) в їжі і підвищення фізичної активності. Однак багато які пацієнти знаходять це важким і потребують додаткової допомоги у вигляді лікарської терапії ІМТ Класифікація для підтримки результатів зроблених зусиль. 40 крайнє ожиріння (клас III) гідрокситриптаміну (5НТ) d-фенфлурамін (Redux™), але випадки дефектів серцевих клапаПри збільшенні ІМТ збільшується ризик смерті нів у третини пацієнтів стали причиною його відмівід різних причин, які не залежать від інших факни FDA в 1998р. торів ризику. Найбільш поширені захворювання, Крім того, в США і Європі нещодавно були випов'язані з ожирінням, включають серцево-судинні пущені два лікарських засоби: орлістат (Xenical™), захворювання (особливо гіпертензію), діабет лікарський засіб, який запобігає всмоктуванню (ожиріння посилює розвиток діабету), захворюванжиру інгібуванням підшлункової ліпази, і сибутраня жовчного міхура (особливо рак) і захворювання, мін (Reductil™), інгібітор повторного поглинання пов'язані з репродуктивною функцією. Досліджен5НТ/норадреналіну. Однак побічні дії, пов'язані з ня показали, що навіть помірне зниження маси цими продуктами, можуть обмежувати їх застосутіла може дати значне зниження ризику розвитку вання протягом тривалого часу. Лікування коронарної хвороби. Xenical™, як описано, збільшує розлад шлунковоОднак при визначенні ІМТ виникає проблема, кишкового тракту у деяких пацієнтів, а лікування яка полягає в тому, що при цьому не беруться до сибутраміном пов'язане з підвищеним кров'яним уваги пропорції маси тіла, а саме м'язова маса по тиском у деяких пацієнтів. відношенню до жиру (жирової тканини). ПриймаюНейротрансмісія серотоніну (5НТ) грає важличи це до уваги, ожиріння також може визначатись ву роль у множині фізіологічних процесів, як в розна основі вмісту жиру в тілі: більше 25% у чоловіків ладах здоров'я, так і в розладах психіки. 5НТ залуі більше 30% у жінок. чений до регулювання поведінки харчування Ожиріння значно збільшує ризик розвитку серпротягом певного часу. Вважається, що 5НТ вицево-судинних захворювань. Коронарна недостаткликає почуття насичення або ситості, таким чиність, атероматозна хвороба і серцева недостатном споживання їжі закінчується раніше і споживаність стоять у розділі серцево-судинних ється менша кількість калорій. Було показано, що ускладнень, що викликаються ожирінням. Розрастимулююча дія 5НТ на 5НТ2С рецептор грає ваховано, що якщо все населення буде мати ідеальжливу роль в контролі харчування і в дії проти ну вагу, ризик коронарної недостатності знизиться ожиріння d-фенфлураміну. Оскільки 5НТ2С рецепдо 25% і ризик серцевої недостатності і травми тор екпресується у великій кількості в мозку (а сасудин головного мозку знизиться на 35%. Випадки ме, в лімбічній структурі, екстрапірамідальних коронарної хвороби подвоюються у пацієнтів мошляха х, зоровому бугрі і гіпоталамусі, тобто PVN і лодше 50 років, які мають 30% зайвої ваги. ПацієDMH, і переважно в хороїдному сплетенні) і екснти з діабетом мають життєвий ресурс на 30% пресується в меншій кількості або відсутній δ пеменше. Після 45 років у людей, страждаючих діариферійних тканинах, селективний агоніст 5НТ2C бетом, імовірність захворювання серця в три рази рецептора може бути більш ефективним і безпечбільше, ніж у людей, не страждаючих діабетом, а ним агентом проти ожиріння. Також миші без імовірність удару в п'ять разів більше. Ці відкриття 5HT2C мають зайву вагу з когнітивним погіршенням підтверджують взаємозв'язок між факторами ризиі схильністю до приступів. ку для NIDDM і коронарною хворобою серця і поВважають, що 5НТ2C може грати роль при обтенційну цінність інтегрованого підходу до профісесивно-компульсивному стані, деяких формах лактики вказаних станів на основі профілактики депресії і епілепсії. Отже, агоністи можуть надаваожиріння [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 11 77788 12 ти антипанічну дію і дію, корисну для лікування R2 є метилом. У деяких варіантах сполук формули сексуальної дисфункції. (І) R2 є е тилом. У деяких варіантах сполук формуЗагалом, 5НТ2C рецептор є діючим і добре віли (І) R2 є ізопропілом. У деяких варіантах сполук домим цільовим рецептором для лікування ожиформули (І) R2 і R2a разом утворюють -СН2-СН2-. ріння і психіатричних розладів, і очевидно, що ісУ деяких варіантах сполук формули (І) R3 є ганує необхідність в селективних агоністах 5НТ2C, які логеном. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 безпечно знижують кількість їжі, що приймається, і є хлором. У деяких варіантах сполук формули (І) масу тіла. Даний винахід відноситься до цих, а R3 є бромом. У деяких варіантах сполук формули також до інших, важливих цілей. (І) R3 є йодом. У деяких варіантах сполук формули Даний винахід, в одному аспекті, відноситься (І) R3 є пергалогеналкілом. У деяких варіантах до сполук, представлених формулою (І) сполук формули (І) R3 є CF3. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є 5-членним гетероарильним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, ви(I) браних з О, N і S. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є радикалом, похідним від тіофенілу, фуранілу, піролілу, піразолілу або імідазолілу. де У деяких варіантах сполук формули (І) R4 є R1 є Η або С 1-8алкілом; пергалогеналкілом. У деяких варіантах сполук фоR2 є С1-8алкілом, -СН2-О-С1-8алкілом, -С(=О)-Oрмули (І) R5 є метилом, етилом, н-пропілом, ізоС1-8алкілом, -C(=O)-NH-С1-8алкілом або СН 2ОН; пропілом або алілом. У деяких варіантах сполук R2a є Η або СН 3; формули (І) R5 є метилом або алілом. У деяких або R2 і R2a разом утворюють -СН2-СН2-; варіантах сполук формули (І) R4 є 5-членним гетеR3 і R4 кожний незалежно є Н, галогеном, перроарильним кільцем, що має аж до двох гетерогалогеналкілом (переважно CF3), CN, OR 5, SR5, атомів, вибраних з О, N і S, і аж до двох замісників, NHR5, N(R5)2, арилом або гетероарилом, де вказавибраних з галогену і С1-8алкілу. У деяких варіанний арил може необов'язково мати до двох замістах R4 є радикалом, похідним від тіофенілу, фураників, вибраних з С1-8алкілу, галогену і алкокси, і нілу, піролілу, піразолілу або імідазолілу, які мовказаний гетероарил може необов'язково мати до жуть бути необов'язково моно- або дизаміщені двох замісників, вибраних з галогену і С 1-8алкілу; замісниками, вибраними з галогену або метилу. У або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони придеяких варіантах сполук формули (І) R4 є фенілом, єднані, можуть утворювати 5-або 6-члене гетерощо необов'язково має аж до двох замісників, вибциклічне кільце, що має один атом О; раних з С 1-8алкілу, галогену і алкокси. У деяких кожний R5 незалежно є С1-8алкілом, С1варіантах сполук формули (І) R4 і R3, взяті разом, алкенілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, 8 утворюють -О-СН=С(СН3)-. гетероарилалкілом або пергалогеналкілом; і У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є гаR6 є Η або С1-8алкілом; або їх фармацевтично логеном і R4 є -OR5, де R5 є С1-8алкілом. У деяких прийнятні солі, сольвати або гідрати, варіантах сполук формули (І) R3 є хлором і R4 є за умови, що: OR5, де R5 є С1-8алкілом. У деяких варіантах спо(A) якщо R2 є метилом і R1 і R3, обидва є Н, то лук формули (І) R3 є бромом і R4 є -OR5, де R5 є С1R4 не є тіазолом, заміщеним тіазолом або похід8алкілом. У деяких варіантах, сполук формули (І) ним тіазолу; R3 є йодом і R4 є -OR5, де R5 є С1-8алкілом. У де(B) якщо R6 відрізняється від Н, то ні R3, ні R4 яких варіантах сполук формули (І) R3 є галогеном і не можуть бути Н; R4 є метокси. У деяких варіантах сполук формули (C) якщо R1 і R2 є метилом і R4 є Н, то R3 не (І) R3 є галогеном і R4 є алілокси. може бути NHR5 або N(R 5)2; У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є Η і (D) якщо R1 і R2 є метилом, і R4 є Н, то R3 не R4 є 5-членним гетероарильним кільцем, що має може бути імідазолом, заміщеним імідазолом або аж до двох гетероатомів, вибраних з О, N і S, і аж похідним імідазолу; і до двох замісників, вибраних з галогену і С 1(E) якщо R3 є ОН і R1 є метилом, то R2 не може 8алкілу, або R 4 є фенілом, що необов'язково має бути циклопентилом, -СН2-циклогексилом, циклопаж до двох замісників, вибраних з С1-8алкілу, галоропілметилом або циклогексилом. гену і алкокси. У деяких варіантах сполук і способів відповідУ деяких варіантах сполук формули (І) R3 є Η і но до даного винаходу, якщо R1, R2a, R3 і R6 є Η і R4 є дизаміщеним піразолом або моногалогензаR2 є метилом, R4 не може бути атомом хлору. міщеним фенілом. У деяких таких варіантах споВ інших варіантах сполук і способів відповідно лук формули (І) замісником піразолу є бром і медо даного винаходу, якщо R1, R2a, R3 і R6 є Η і R2 є тил. метилом, R4 може бути атомом хлору. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є У деяких альтернативних варіантах сполук OR5. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є формули (І), якщо R4 є OR5, то R2 не може бути OR5, де R5 є С1-8алкілом. У деяких варіантах споалкілом. лук формули (І) R3 є OR 5, де R5 є арилом. У деяких У деяких варіантах сполук формули (І) R1 є Н. варіантах сполук формули (І) R3 є OR 5, де R5 є В деяких варіантах сполук формули (І) R1 є С1гетероарилом. У деяких варіантах сполук формули алкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) 8 (І) R3 є OR5, де R5 є арилалкілом. У деяких варіанR1 є метилом. У деяких варіантах сполук формули тах сполук формули (І) R3 є OR5, де R5 є арилме(І) R1 є н-пропілом. тилом. У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є У деяких варіантах сполук формули (І) R2 є С1OR5, де R5 є гетероарилалкілом. У деяких варіан8алкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) 13 77788 14 тах сполук формули (І) R3 є OR5 , де R5 є гетерометил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(4арилметилом. У деяких варіантах сполук формули бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5(І) R3 є OR5, де R5 є пергалогеналкілом. У деяких тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(3-хлорфеніл)-1варіантах сполук формули (І) R3 є OR 5, де R5 є метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2алілом. хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3У деяких варіантах сполук формули (І) бензазепін; 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідроR2 є метилом, етилом, ізопропілом або 1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-метил-2,3,4,5СН2ОН; або R2 і R2a разом утворюють -СН2-СН2-; тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-фтор-1-метилR3 є Н, галогеном або 5-членним гетероариль2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-фтор-1ним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, виметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8браних з О, N і S, і аж до двох замісників, вибраних дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3з галогену і С 1-8алкілу; бензазепін; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5R4 є алкокси, 5-членним гетероарильним кільтетрагідро-1Н-3-бензазепін; 1-метил-7цем, що має аж до двох гетероатомів, вибраних з трифторметокси 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3О, N і S, і аж до двох замісників, вибраних з галобензазепін; 8-йод-1-метил-7-трифторметоксигену і С1-8алкілу або фенілом, що необов'язково 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; N-пропіл-8має аж до двох замісників, вибраних з С1-8алкілу, йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3галогену і алкокси; бензазепін; 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5або R3 і R4 разом утворюють -О-СН=C(СН3)-; і тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(3-метоксифеніл)-1R6 є Η або метилом; або їх фармацевтично метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2,6прийнятні солі, сольвати або гідрати. дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3У деяких варіантах сполук формули (І) бензазепін; 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метилR2 є метилом, етилом, ізопропілом або 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2СН2ОН; або R2 і R2a разом утворюють -СH2-СН2-; трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідроR3 є хлором, бромом або йодом; 1Н-3-бензазепін; 7-(3-трифторметилфеніл)-1R4 є алкокси; і метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(4R6 є Η або метилом; або їх фармацевтично трифторметолфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідроприйнятні солі, сольвати або гідрати. 1Н-3-бензайепін; 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5У деяких варіантах сполук формули (І) тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 8-бром-1R1 є H; метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3R2 є метилом; бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, R3 є Н, хлором, бромом або тіофеном; сольвати або гідрати. R4 є алкокси, піразол-3-ілом або фенілом, що У деяких варіантах сполук формули (І), сполунеобов'язково має аж до двох замісників, вибрака є членом групи, що включає: 8-бром-7-метоксиних з С1-8алкілу і галогену, де вказаний феніл має 1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8один галогеновий замісник; і хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3R6 є Н; або їх фармацевтично прийнятні солі, бензазепін; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5сольвати або гідрати. тетрагідро-1Н-3-бензазепін; N-метил-8-бром-7У деяких варіантах сполук формули (І), сполуметокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3ка є членом групи, що включає: 8-бром-7-гідроксибензазепін; 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,51-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-етил-7алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін; 8-йодбензазепін; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,51-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-7-етокси-1бензазепін; 7-метокси-1-метил-8-трифторметилметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 7-метокси-17-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін; N-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метилбензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-гідрокси-8сольвати або гідрати. йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7У деяких варіантах сполук формули (І), сполуалілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3ка є членом групи, що включає: 8-хлор-1-метилбензазепін; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-12,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1окса-7-аза-циклогептаінден; 7-алілокси-8-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Нтрифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-33-бензазепін; 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5бензазепін; 8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-циклопропілтетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-етил-2,3,4,57-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8тетрагідро-1H-3-бензазепін; 8-бром-1-етил-2,3,4,5бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-етил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-ізопропіл-7тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8-дихлор-1-метилметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 82,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8-дихлор-1бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-7бензазепін; 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-7-метокси-1,48-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідросольвати або гідрати. 1Н-3-бензазепін; 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1Даний винахід також представляє композиції, 15 77788 16 що містять одну або більше сполук відповідно до об'єкт потребує зниження споживання їжі, контроданого винаходу і один або більше фармацевтичлю ваги або лікування ожиріння, де вказана стадія но прийнятних носіїв. ідентифікації здійснюється перед введенням вкаДаний винахід також представляє способи мозаному об'єкту вказаної фармацевтично ефективдулювання 5НТ2C рецептора, що включають конної кількості сполуки або композиції відповідно до тактування вказаного рецептора з фармацевтично даного винаходу. ефективною кількістю сполуки або композиції відОдин з аспектів даного винаходу відноситься повідно до даного винаходу. Переважно, вказана до сполуки формули (І) для застосування у способі сполука є агоністом вказаного рецептора. лікування людини або тварини за допомогою теДаний винахід також представляє способи рапії. профілактики або лікування розладів центральної Один з аспектів даного винаходу відноситься нервової системи; пошкоджень центральної нердо сполуки формули (І) для застосування у способі вової системи; серцево-судинних розладів; шлунпрофілактики або лікування розладів центральної ково-кишкових розладів; нецукрового діабету і апнервової системи; пошкоджень центральної нерное уві сні, що включають введення пацієнту, вової системи; серцево-судинних розладів; шлунпотребуючому такої профілактики або лікування, ково-кишкових розладів; нецукрового діабету і апефективної дози сполуки відповідно до даного ное уві сні. У деяких варіантах розлади винаходу. центральної нервової системи вибирають з групи, У деяких варіантах розлади центральної нерщо включає депресію, атипічну депресію, біполярвової системи включають депресію, атипічну дені розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стапресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивнони, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, компульсивні стани, соціальні фобії або панічні сексуальну дисфункцію, психоз, шизофренію, мігстани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, псирень та інші стани, пов'язані з головним болем або хози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані іншим болем, підвищений внутрішньочерепний з головним болем або іншим болем, підвищений тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлавнутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади осоди поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабистості, вікові розлади поведінки, розлади повебоумством, органічні психічні розлади, психічні дінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові розлади розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивпам'яті, синдром хронічної втоми, наркотичну і ність, вікові психічні розлади, синдром хронічної алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожианорексію і передменструальний синдром. У деріння, булімію, нервову анорексію і передменструяких варіантах розладом є ожиріння. альний синдром. У деяких варіантах розладом Один з аспектів даного винаходу відноситься центральної нервової системи є ожиріння. до сполук формули (І) для виготовлення лікарськоУ деяких варіантах пошкодження центральної го засобу для застосування при профілактиці або нервової системи відбувається внаслідок удару, лікуванні розладів центральної нервової системи; травми, нейродегенеративних захворювань або пошкоджень центральної нервової системи; сертоксичних або інфекційних захворювань ЦНС, цево-судинних розладів; шлунково-кишкових розвключаючи енцефаліт і менінгіт. ладів; нецукрового діабету і апное уві сні. У деяких У деяких варіантах серцево-судинним захвоваріантах, розлади центральної нервової системи рюванням є тромбоз. В інших варіантах шлункововибирають з групи, що включає депресію, атипічну кишковим розладом є дисфункція шлунководепресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивнокишкової моторики. компульсивні стани, соціальні фобії або панічні Даний винахід далі представляє способи знистани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, псиження споживання їжі у ссавців, що включають хоз, шизофренію, мігрень і інші стани, пов'язані з введення вказаним ссавцям фармацевтично ефеголовним болем або іншим болем, підвищений ктивної кількості сполуки або композиції відповідно внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади осодо даного винаходу. бистості, вікові розлади поведінки, розлади повеДаний винахід також представляє способи індінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні дукування почуття насичення у ссавців, що вклюрозлади, психічні розлади в дитинстві, агресивчають введення вказаним ссавцям фармацевтичність, вікові психічні розлади, синдром хронічної но ефективної кількості сполуки або композиції втоми, наркотичну і алкогольну залежність, оживідповідно до даного винаходу. ріння, булімію, нервову анорексію і передменструДаний винахід далі представляє способи контальний синдром. У деяких варіантах розладом є ролю ваги ссавців, що включають введення вказаожиріння. ним ссавцям фармацевтично ефективної кількості У деяких варіантах даний винахід представляє сполуки або композиції відповідно до даного винаспособи полегшення симптомів будь-якого із заходу. хворювань, станів або розладів, вказаних вище . Даний винахід також представляє способи ліЗаявники даного винаходу залишають за сокування ожиріння, що включають введення пацієнбою право виключити будь-яку одну або більше ту, потребуючому такого лікування, фармацевтичсполук з будь-якого варіанту даного винаходу. Зано ефективної кількості сполуки або композиції явники даного винаходу також залишають за совідповідно до даного винаходу. бою право виключити будь-який розлад з будьУ деяких варіантах деякі з вказаних вище споякого варіанту даного винаходу. собів відповідно до даного винаходу також вклюНа Фіг.1A-1G представлена дія семи різних чають стадію ідентифікації об'єкта, коли вказаний сполук відповідно до даного винаходу на спожи 17 77788 18 вання їжі у підданих голодуванню щурів. єднані, можуть утворювати 5-або 6-членне гетероДаний винахід відноситься до сполук агоністів циклічне кільце, що має один атом О; 5НТ2С рецептора, способів модулювання 5НТ2С кожний R5 незалежно є С1-8алкілом, С1рецепторів за допомогою контактування рецепто8алкенілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, рів з однією або більше сполуками відповідно до гетероарилалкілом або пергалогеналкілом; і даного винаходу. Даний винахід також відноситься R6 є Η або С1-8алкілом; або їх фармацевтично до способів зниження споживання їжі, контролю прийнятні солі, сольвати або гідрати, ваги або лікування ожиріння із застосуванням споза умови, що: лук відповідно до даного винаходу. (A) якщо R2 є метилом і R1 і R3, обидва є Н, то Термін «антагоніст» означає групи, які конкуR4 не є тіазолом, заміщеним тіазолом або похідрентно зв'язуються з рецептором в тому ж місці, ним тіазолу; що і агоністи (наприклад, ендогенний ліганд), але (B) якщо R6 відрізняється від Н, то ні R3, ні R4 які не активують внутрішньоклітинну відповідь, не можуть бути Н; викликану активною формою рецептора, тим са(C) якщо R1 і R2 є метилом, і R4 є Н, то R3 не мим, можуть інгібувати вн утрішньоклітинні відповіможе бути NHR5 або N(R 5)2; ді, викликані агоністами або частковими агоніста(D) якщо R1 і R2 є метилом, і R4 є Н, то R3 не ми. Антагоністи не зменшують базову може бути імідазолом, заміщеним імідазолом або внутрішньоклітинну відповідь за відсутності агоніспохідним імідазолу; і ту або часткового агоністу. У даному описі термін (E) якщо R3 є ОН і R1 є метилом, то R2 не може «агоніст» означає групи, які активують внутрішньобути циклопентилом, -СН2-циклогексилом, циклопклітинну відповідь при зв'язуванні з рецептором, ропілметилом або циклогексилом; або поліпшують зв'язування ГТФ з мембранами. У або за умов (А), (В), (С), (D) вище і якщо R 4 є контексті даного винаходу фармацевтична компоOR5, то R2 не може бути алкілом. зиція, що містить агоніст 5НТ2С рецептора відповіУ деяких варіантах сполук і способів відповіддно до даного винаходу, може застосовуватись но до даного винаходу, якщо R1 ,R2a , R3 і R6 є Η і R2 для модулювання активності 5НТ2С рецептора, є метилом, R4 не може бути атомом хлору. знижуючи споживання їжі, включаючи насичення В інших варіантах сполук і способів відповідно (наприклад, почуття насичення), контролю ваги, до даного винаходу, якщо R1, R2a, R3 і R6 є Η і R2 є лікування ожиріння, зниження ваги тіла і/або вплиметилом, R4 може бути атомом хлору. ву на метаболізм таким чином, щоб пацієнт втраУ деяких варіантах якщо R4 є OR5, то R2 не чав вагу і/або зберігав вагу. Такі фармацевтичні може бути циклопентилом, -СН2-циклогексилом, композиції можуть застосовуватись при розладах 3,3-диметил-2-алілом, 3,3-диметил-2-метилалілом, і/або захворюваннях, при яких збільшена вага є 2-метилалілом, 2-бутенілом, циклопропілметилом, компонентом захворювання і/або розладу, наприциклогексилом або алілом. клад, при ожирінні. Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть маВ даному описі термін «контакт» або «контакти один або більше хіральних центрів та існувати у тування» означає сполуку вказаних груп разом, в вигляді енантіомерів або діастереомерів. Зрозуміin vitro або in vivo системі. Таким чином, «контакло, що даний винахід розповсюджується на всі такі тування» 5НТ2с рецептора зі сполукою відповідно енантіомери, діастереомери і їх суміші, включаючи до даного винаходу включає введення сполуки рацемати. Формула (І) і представлені нижче форвідповідно до даного винаходу тварині, що має мули представляють всі окремі ізомери і їх суміші, 5НТ2С рецептор, а також, наприклад, введення якщо не указано або показано інакше. сполуки відповідно до даного винаходу в зразок, У даному описі термін «алкіл» відноситься до що містить клітинний або більш очищений препавуглеводневих груп, що включають прямі, розгарат, що містить 5НТ2С рецептор. лужені і циклічні вуглеводні, включаючи, наприСполуки відповідно до даного винаходу вклюклад, але не обмежуючись ними, метил, етил, нчають сполуки, що мають формулу (І), показану пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, вторнижче бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропілметил, н-пентил, ізопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, н-гексил, циклогексил і подібні. (I) У даному описі повинно бути зрозумілим, що термін алкіл охоплює.як нециклічні вуглеводневі групи, так і циклічні вуглеводневі групи. У деяких ваде ріантах сполук відповідно до даного винаходу R1 є Η або С 1-8алкілом; алкільні групи є нециклічними. В інших варіантах R2 є С1-8алкілом, -СН2-О- С1-8алкілом, -С(=О)алкільні групи є циклічними, а в третіх варіантах О- С1-8алкілом, -C(=O)-NH- С1-8алкілом або СН 2ОН; алкільні групи є і циклічними і нециклічними. Якщо R2a є Н; або R2 і R2a разом утворюють -СН2не вказані певні переваги, термін «алкіл» відноСН2-; ситься як до циклічних, так і до нециклічних гр уп. R3 і R4 кожний незалежно є Н, галогеном, перУ даному описі термін «алкеніл» означає вуггалогеналкілом (переважно CF3), CN, OR 5, SR5, леводневі сполуки, включаючи прямі, розгалужені і NHR5, N(R5)2, арилом або гетероарилом, де вказациклічні вуглеводні, які містять, принаймні, один ний арил може необов'язково мати до двох замісподвійний зв'язок, включаючи, наприклад, але не ників, вибраних з С1-8алкілу, галогену і алкокси, і обмежуючись ними, аліл, 2-метилаліл, 4-бут-3вказаний гетероарил може необов'язково мати до еніл, 4-гекс-5-еніл, 3-метилбут-2-еніл, циклогекс-2двох замісників, вибраних з галогену і С 1-8алкілу; еніл і подібні. або R3 і R4 разом з атомами, до яких вони при 19 77788 20 У даному описі термін «галоген» має своє звитрет-бутил і метилциклопропіл), алкокси, моно-, чайне значення елементів сьомого періоду, вклюди- або тригалогеналкокси (наприклад, -О-СХ3, де чаючи F, СІ, Вr і І. X є галогеном), -(CH2)уNH2, -(CH2)yNHBoc, Термін «алкокси» означає замісники формули N(R4a)(R4b), феніл, метоксифеніл і нафтил. -О-алкіл, включаючи -О-аліл. Термін «нижчий» при У різних місцях даного опису замісники сполук застосуванні із замісниками, такими як алкіл, ознавідповідно до даного винаходу описані в групах чає 6 атомів вуглецю або менше. або в інтервалах. Окремо зазначено, що даний Термін «арилалкіл» або «аралкіл» означає алвинахід включає кожну і будь-яку індивідуальну кільну групу, яка має арильний замісник, наприсубкомбінацію членів таких груп та інтервалів. Наклад, бензильну груп у. Термін «алкіларил» або приклад, термін «С1-8алкіл» індивідуально включає «алкарил» означає арильну груп у, яка має алкільметил, етил, С3 алкіл, С5 алкіл, С6 алкіл, С7 алкіл і ний замісник, наприклад, 4-метилфенільну гр упу. C8 алкіл. У даному описі термін «арил» означає моноУ переважних варіантах сполуки формули (І) циклічну і поліциклічну ароматичну групу. Хоча вибирають з: арильні групи можуть включати від 3 атомів вугле8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідроцю, переважні арильні групи мають від 6 до 14 1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1-метилатомів вуглецю, більш переважно від 6 до 10 ато2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-бензилоксимів вуглецю. Приклади арильних груп включають, 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3але не обмежені ними, феніл, нафтил, антрацил, бензазепіну; 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5фенантрил і піреніл. тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-7Термін «гетероарил» означає арильну групу, ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3яка містить, принаймні, один, переважно від однобензазепіну; N-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метилго до чотирьох «гетеро» атомів в кільці (тобто 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; 7-гідрокси-8атомів, які відрізняються від вуглецю, наприклад, йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; О, N або S). Приклади «гетероарильних» груп 7-алілокси-3-йод-і-метил-2,3,4,5-тетфагідрo-1Н-3включають радикали, похідні від 5- і 6-членних бензазепіну; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1арильних кілець, що мають від одного до чотирьох окса-7-аза-циклогептаіндену; 7-алілокси-8-хлор-1атомів азоту, сірки і/або кисню, наприклад, пірол, метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7піразол, імідазол, триазол, тетразол, піридин, піметокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Нримідин, фуран, піран, тіофен, бензімідазол, хіно3-бензазепіну; 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5лін, ізохінолін, оксазол, тіазол і тіадіазол. тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1У даному описі термін «гетероарилалкіл» циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3означає алкільну групу, яка має гетероарильний бензазепіну; 8-бром-1-гідроксиметил-7-метоксизамісник, наприклад, групу, що має структур у 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; 8-бром-1СН2-пірол-2-іл. ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3Термін «заміщений тіазол» означає радикалу, бензазепіну; 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5похідний від тіазолу, який має, принаймні, один тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1замісник. Термін «похідне тіазолу» означає конізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8денсовану кільцеву систему, в якій одним з конбром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нденсованих кілець є тіазол. 3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1,4-диметилТермін «заміщений імідазол» означає ради2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; 7-(2-метилкал, похідний від імідазолу, який має, принаймні, 2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3один замісник. Термін «похідне імідазолу» означає бензазепіну; 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1конденсовану кільцеву систему, в якій одним з метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; 7-(3конденсованих кілець є імідазол. хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3У деяких варіантах даного винаходу R4 є OR5 . бензазепіну; 7-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5У деяких таких варіантах R2 не може бути циклотетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-1-гідроксипентилом, -СН2-циклогексилом, 3,3-Диметил-22,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1алілом, 3,3-диметил-2-метилалілом, 2метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8метилалілом, 2-бутенілом, циклопропілметилом, фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; циклогексилом або алілом. В інших таких варіан7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3тах R2 не може бути алкілом. бензазепіну; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5У деяких варіантах сполук формули (І) R3 є гатетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-метил-8-хлор-1логеном і R4 є -OR5. У деяких варіантах сполук метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 1формули (І) R5 є алілом, 2-метилалілом, 4-бут-3метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3енілом, 4-гекс-5-енілом, 3-метилбут-2-енілом або бензазепіну; 8-йод-1-метил-7-трифторметоксициклогекс-2-енілом. У деяких варіантах сполук 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-пропіл-8формули (І) R5 є метилом, етилом, н-пропілом, йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3ізопропілом або алілом. У деяких варіантах сполук бензазепіну; 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5формули (І) R5 є метилом або алілом. тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(3-метоксифеніл)Певні замісники сполук, представлених в да1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7ному описі, можуть необов'язково бути заміщені, (2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нтобто вони можуть необов'язково мати свої заміс3-бензазепіну; 7-(2-фтор феніл)-8-хлор-1-метилники. Деякими переважними замісниками є гало2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(2ген, нижчий алкіл (включаючи, але не обмежуютрифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідрочись ними, метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, 1Н-3-бензазепіну; 7-(3-трифторметилфеніл)-1 21 77788 22 метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(41H-3-бензазепіну; 8-йод-1-метил-2,3,4,5трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідротетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-трифторметил-11Н-3-бензазепіну; 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і 8-бром-1трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну; 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних 3-бензазепіну; 8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідросолей, сольватів або гідратів. 1Н-3-бензазепіну; 8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідроУ переважному варіанті сполуки формули (І) 1Н-3-бензазепіну; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5вибирають з: тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7,8-дихлор-1-етилN-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,52,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-7тетрагідро-1H-3-бензазепіну; N-метил-8-хлор-7фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3і 8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну; N-метил-8-йод-7-метокси-1-метилбензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-ббнзазепіну; N-метил-8солей, сольватів або гідратів. бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3Сполуки відповідно до даного винаходу мобензазепіну; N-метил-8-бром-1-етил-7-метоксижуть містити один або більше асиметричних ато2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-метил-8мів вуглецю таким чином, що сполуки можуть існухлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3вати в різних стереоізомерних формах. Сполуки бензазепіну; N-метил-8-йод-1-етил-7-метоксиможуть біти, наприклад, рацематами або оптично 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-метил-7активними формами. Оптичні активні форми мометокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5жуть бути одержані розділенням рацематів або тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і N-метил-7-метоксиасиметричним синтезом. У деяких варіантах спо1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3луки формули (І) є R енантіомерами. У деяких вабензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних ріантах сполуки формули (І) є S енантіомерами. У солей, сольватів або гідратів. деяких варіантах сполуки формули (І) є різними У переважному варіанті сполуки формули (І) сумішами енантіомерів. вибирають з: Згідно з іншим аспектом даного винаходу, N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нсполуки формули (І) призначені для застосування 3-бензазепіну; N-метил-8-бром-1-метил-2,3,4,5в терапії. Сполуки формули (І) можуть застосовутетрагідро-1H-3-бензазепіну; N-метил-8-йод-1ватись при профілактиці або лікуванні розладів, метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; Nпов'язаних з функцією 5НТ2С рецептора. метил-8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідроСполуки формули (І) можуть застосовуватись 1H-3-бензазепіну; N-метил-8-трифторметил-1при профілактиці або лікуванні розладів центральетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-метилної нервової системи, що включає депресію, ати8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; пічну депресію, біполярні розлади, тривогу, обсеN-метил-8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3сивно-компульсивні стани, соціальні фобії або бензазепіну; N-метил-8-йод-1-етил-2,3,4,5панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфунктетрагідро-1Н-3-бензазепіну; N-метил-7,8-дихлорцію, психоз, шизофренію, мігрень та інші стани, 1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; Nпов'язані з головним болем або іншим болем, підметил-7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3вищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, бензазепiну; N-метил-8-хлор-7-фтор-1-метилрозлади особистості, вікові розлади поведінки, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну; і N-метил-8розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, орхлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3ганічні психічні розлади, психічні розлади в дитинбензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних стві, агресивність, вікові психічні розлади, синдром солей, сольватів або гідратів. хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежУ переважному варіанті сполуки формули (І) ність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і певибирають з: редменструальний синдром; пошкоджень центра8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідрольної нервової системи, таких як травма, удар, 1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-7-метокси-1-метилнейродегенеративні захворювання або токсичні 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-йод-7або інфекційні захворювання ЦНС, такі як енцеметокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3фаліт або менінгіт; серцево-судинних захворюбензазепіну; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метилвань, таких як тромбоз; шлунково-кишкових захво2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1рювань, таких як дисфункція шлунково-кишкової етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3моторики; нецукрового діабету і апное уві сні. бензазепіну; 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5Згідно з іншим аспектом даного винаходу тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-йод-1-етил-7представлене застосування сполуки формули (І) метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7при виготовленні лікарського засобу для профіламетокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5ктики або лікування вказаних вище захворювань. У тетрагідро-1H-3-бензазепіну; і 7-метокси-1-метилпереважному варіанті представлене застосування 8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3сполуки формули (І) при виготовленні лікарського бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних засобу для профілактики або лікування ожиріння. солей, сольватів або гідратів. Сполуки відповідно до даного винаходу моУ переважному варіанті сполуки формули (І) жуть необов'язково існувати у вигляді фармацеввибирають з: тично прийнятних солей, включаючи фармацевти8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3чно прийнятні кислотно-адитивні солі з бензазепіну; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідрофармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, 23 77788 24 включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі рбції ефективним способом при мінімальному розкислоти включають оцтову, бензолсульфонову, кладанні ліків. Звичайно черезшкірні пластири бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етенсувключають непроникне верхнє покриття, одинарльфонову, ди хлороцтову, м урашину, фумарову, ний, чутливий до тиску липкий шар і захисний шар, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромистоводнещо видаляється з прокладкою, яка вивільняється. ву, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїФахівець в даній галузі за необхідності може рознову, яблучн у, мигдалеву, метансульфонову, слипізнати способи, відповідні для виготовлення базеву, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, жаних ефективних черезшкірних пластирів. фосфорну, янтарну, сірчану, винну, щавле ву, пУ доповнення до нейтральних форм сполук толуолсульфонову і подібні кислоти, такі як фарвідповідно до даного винаходу, при відповідному мацевтично прийнятні солі, перераховані [в додаванні замісника, що іонізується, який не зміJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)], нює специфічності сполуки до рецептора, можуть який включений сюди за допомогою посилання. бути одержані фізіологічно прийнятні солі сполук, Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані які застосовуються як терапевтичні агенти. Різні у вигляді безпосередніх продуктів синтезу сполук. кількості сполук відповідно до даного винаходу Альтернативно, вільна основа може бути розчинепотрібні для досягнення бажаної біологічної дії. на у відповідному розчиннику, що містить відповіКількість залежить від різних факторів, таких як дну кислоту, і сіль може бути виділена випаровупевна сполука, призначена для застосування, ванням розчинника або іншим розділенням солі і шлях введення і стан пацієнта, що лікується - всі ці розчинника. Сполуки відповідно до даного винахопараметри дозування добре відомі звичайним фаду можуть утворювати сольвати із звичайними хівцям в галузі медицини. Типова доза знаходитьрозчинниками з низькою молекулярною вагою із ся в інтервалі від 0,001 до 200мг на кілограм ваги застосуванням методів, відомих фа хівцям в даній тіла ссавця. Одиничні дози можуть містити від 1 до галузі. 200мг сполук відповідно до даного винаходу, і моКомпозиції відповідно до даного винаходу можуть вводитись один або більше разів на день, жуть вводитись в одиничних дозованих формах і окремо або в поєднанні. можуть бути одержані будь-якими методами, добФармацевтичні композиції, включаючи, але не ре відомими в галузі фармацевтики, наприклад, обмежуючись ними, фармацевтичні композиції, що тими, які описані [в Remington's Pharmaceutical містять, принаймні, одну сполуку відповідно до Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)]. даного винаходу і/або її прийнятну сіль або сольСполуки відповідно до даного винаходу моват (наприклад, фармацевтично прийнятну сіль жуть застосовуватись як єдиний активний агент у або сольват) як активний інгредієнт в поєднанні з, фармацевтичній композиції, або можуть застосопринаймні, одним носієм або ексципієнтом (напривуватись у поєднанні з іншими активними інгредієклад, фармацевтичним носієм або ексципієнтом), нтами, які можуть поліпшувати терапевтичну дію можуть застосовуватись при лікуванні клінічних сполуки. станів, для яких показані агоністи 5НТ2C рецептоСполуки відповідно до даного винаходу або їх ра. Принаймні, одна сполука відповідно до даного сольвати або фізіологічно функціональні похідні винаходу може бути об'єднана з носієм або в твеможуть застосовуватись як активні інгредієнти у рдій, або в рідкій формі в одиничну дозовану форфармацевтичних композиціях, особливо як агонісму. Фармацевтичний носій повинен бути сумісний ти 5НТ2C рецептора. Під терміном «активний інгз іншими інгредієнтами композиції і повинен редієнт» в контексті «фармацевтичної композиції» сприйматись індивідуальними пацієнтами. Інші розуміють компонент фармацевтичної композиції, фізіологічно активні інгредієнти можуть бути ввеякий забезпечує первинну фармацевтичну сприядені в фармацевтичні композиції відповідно до тливу дію, в протилежність «неактивному інгредієданого винаходу, за бажанням, якщо такі інгредієнту», який звичайно не дає ніякої фармацевтичної нти сумісні з іншими інгредієнтами композиції. сприятливої дії. Термін «фармацевтична композиКомпозиції можуть бути одержані будь-яким відпоція» означає композицію, що містить, принаймні, відним методом, звичайно однорідним змішуванодин активний інгредієнт і, принаймні, однин інгреням активної сполуки (сполук) з рідинами або тондієнт, який не є активним інгредієнтом (наприклад, коподрібненими твердими носіями, або обома, в і не обмежуючись ними, наповнювач, барвник або необхідних пропорціях, і потім, за необхідності, з агент для уповільненого вивільнення), де дана одержанням суміші в бажаній формі. композиція призначена для застосування для виЗвичайні ексципієнти, такі як зв'язувальні агензначеного, ефективного результату у ссавців (нати, наповнювачі, прийнятні зволожуючі агенти, приклад, і не обмежуючись ним, у людини). таблетуючі лубриканти і дезінтегранти, можуть Представлені тут дані підтримують висновок, застосовуватись в таблетках і капсулах для перощо описані агоністи 5НТ2C рецептора призначені рального введення. Рідкі препарати для перорадля застосування для лікування або профілактики льного введення можуть бути у вигляді розчинів, клінічного ожиріння або розладів, викликаних зайемульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. вою вагою у ссавців, включаючи, але не обмежуюАльтернативно, пероральні препарати можуть чись ним, людину. Сполуки відповідно до даного бути у вигляді сухи х порошків, які можуть бути відвинаходу можуть вводитись пероральним, під'язиновлені водою або іншою відповідною рідиною ковим, парентеральним, ректальним, місцевим безпосередньо перед застосуванням. Додаткові шляхом або у вигляді черезшкірних пластирів. домішки, такі як суспендуючі або емульгуючі агенЧерезшкірні пластири розподіляють ліки зі швидкіти, неводні носії (включаючи харчові масла), констю, що контролюється, виділяючи ліки для абсосерванти і смакові і фарбувальні агенти, можуть 25 77788 26 бути додані до рідких препаратів. Парентеральні тетрагідро-1Н-3-бензазепін (сполука Н). Nдозовані форми можуть бути одержані розчиненалкілування може бути проведене, наприклад, ням сполуки відповідно до даного винаходу у відобробкою надлишком параформальдегіду (для повідному рідкому носії і стерилізації фільтруванметилування) або альдегіду вищого порядку, з ням розчину перед наповненням і запечатуванням подальшим відновленням NaBH3CN згідно із загавідповідних флаконів або ампул. Представлені льною методикою синтезу, представленою у притільки деякі приклади множини відповідних спосокладах 9 і 10 нижче. Крім того, виходячи з відповібів одержання дозованих форм, добре відомих в дним чином заміщеної 1-алкіл-2даній галузі. фенілетиламіносполуки А, що має будь-який з Зазначено, що коли агоністи 5НТ2C рецептора множини замісників R1 і R2, може бути одержаний застосовують як активні інгредієнти у фармацеввідповідний 7- і/або 8-заміщений 2,5-діалкілтичних композиціях, вони не призначені для засто2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін. сування тільки у людини, а можуть застосовуваУ синтезі множини сполук відповідно до данотись у ссавців, що відрізняються від людини. го винаходу можуть бути потрібні захисні групи Дійсно, нещодавній розвиток галузі охорони здодля захисту різних функціональних груп під час ров'я тварин дозволяє зробити припущення, що синтезу. Приклади захисних груп, відповідних для агоністи 5НТ2с рецептора можуть застосовуватись різних синтетичних перетворень, описані [в Greene для лікування ожиріння у домашніх тварин (наприand Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d клад, кішок і собак) і агоністи 5НТ2C рецептора ed, John Wiley & Sons, New York, 1991], опис якої можуть застосовуватись у інших домашніх тварин представлено тут за допомогою посилання повніснавіть у випадку відсутності очевидного захворютю. вання або розладу (наприклад, придатних для Як очевидно, немає необхідності проводити застосування в їжу тварин, таких як корови, кури, стадії методів відповідно до даного винаходу певриба і т.д.). Фахі вець в даній галузі легко побачить ну кількість разів або в певній послідовності. Додашляхи застосування таких сполук для таких випаткові об'єкти, переваги і нові ознаки даного винадків. ходу стануть очевидні фахівцеві в даній галузі при Сполуки відповідно до даного винаходу мовивченні представлених нижче прикладів, які є жуть бути ле гко одержані відповідно до різних меілюстративними і не обмежують об'єм даного витодів синтезу, які відомі фахівцям в даній галузі. находу. Приклад загального синтезу представлений нижче Приклади на схемі І: Приклади синтезу Приклад 1 (R,S) 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1H-3-бензазепін Фахівці в даній галузі зрозуміють, що згідно зі схемою І можна одержати множину сполук відповідно до даного винаходу. Наприклад, виходячи з відповідним чином заміщеної 2фенілетиламіносполуки А, що має будь-який з множини замісників R1 і R2, може бути одержаний відповідний 7- і/або 8-заміщений 1-метил-2,3,4,5 N-трифторацетил-3-метоксифенетиламін Розчин 3-метоксифенетиламіну (10,0г, 64,0ммоль) в дихлорметані (150мл) охолоджують до температури 0°С і обробляють піридином (6,5мл, 83,5ммоль) з подальшим додаванням краплями трифтороцтового ангідриду (17,9г, 83,5ммоль), і одержану суміш перемішують протягом 3 годин при нагріванні до температури 20°С. Суміш продукту розбавляють ЕtOАс (500мл), послідовно промивають 10% водної НСl (100мл), водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 15,8г жовтої олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,26 (дд, J=8,8Гц, 1H), 6,81 (д, J=8Гц, 1H), 6,77 (д, J=8Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,30 (шир.с, 1H), 3,80 (с, ЗН), 3,62 (дд, J=7,7Гц, 2Н), 2,86 (дд, J=7,7Гц, 2Н). МС розраховано для C11H12F 3NO2+H: 248, знайдено: 248. N-трифторацетил-2-йод-5метоксифенетиламін Розчин N-трифторацетил-3метоксифенетиламіну (15,8г, 64ммоль) в метанолі (325мл) охолоджують до температури -78°С і обробляють СаСО3 (14,7г, 145ммоль) з подальшим додаванням розчину ІС1 (29г, 181ммоль) в метанолі (40мл). Реакцію нагрівають до температури 20°С при перемішуванні протягом ночі і потім фільтрують, концентрують, розчиняють в EtOAc (200мл), двічі промивають 5% водним бісульфітом 27 77788 28 натрію (100мл), один раз промивають насиченим ють протягом ночі при температурі 20°С. Суміш розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і конпродукту розбавляють EtOAc (200мл), промивають центрують з одержанням 23,8г білого твердого насиченим водним бісульфітом натрію (100мл) і порошку. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,68 (д, J=9Гц, насиченим розчином солі (100мл), сушать над 1H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (д, J=9Гц, 1Н), 6,42 (шир.с, Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,61 (дд, J=7,7Гц, 2Н), 2,99 (дд, EtOAc в гексані, двоокис кремнію) дає 1,55г прозоJ=7,7Гц, 2Н). МС розраховано для C11H12F3lNO2+H: рої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3, суміш ротамерів) 374, знайдено: 374. δ 7,34 (с, 1H), 6,65 (м, 1H), 3,87 (с, 3Н), 3,81 (м, N-аліл, N-трифторацетил-2-йод-51H), 3,55 (м, 1,3Н), 3,37 (м, 0,7Н), 3,2-2,9 (шир.м, метоксифенетиламін 4Н), 1,30 (м, 3Н). МС розраховано для Розчин N-трифторацетил-2-йод-5C14H15BrF 3NO2+H: 366, знайдено: 366. метоксифенетиламіну (23,8г, 63,8ммоль) в толуолі 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро(425мл) послідовно обробляють K2СО3 (12,4г, 1H-3-бензазепін 89,8ммоль), КОН (11,6г, 207ммоль), n-Bu4HBr (2,2г, Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-16,9ммоль) і алілбромідом (10,7г, 89,8ммоль). Суметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,95г, міш перемішують при температурі 80°С протягом 2,59ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 15% 3,5 годин, охолоджують до температури 20°С, підводним NaOH (25мл) і перемішують протягом ночі кисляють. 10% водної НСl, розділяють і водну фапри температурі 20°С. Суміш продукту розбавлязу екстрагують простим ефіром (500мл). Об'єднані ють водою (100мл), двічі екстрагують EtOAc органічні фази промивають насиченим розчином (100мл), об'єднані органічні фази промивають насолі (200мл), суша ть над Na2SO4 і концентрують з сиченим розчином солі (100мл), сушать над одержанням 20,5г коричневої олії. 'Н-ЯМР Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,687г про(400МГц, CDCI3, суміш ротамерів) δ 7,67 (м, 1H), зорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,92 (с, 1H), 6,80 (м, 1Н), 6,57 (м, 1H), 5,9-5,6 (шир.м, 1H), 5,27 6,34 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,75 (м, (м, 2Н), 4,11 (д, J=6Гц, 0,5Η), 3,85 (д, 3=6Гц, 0,5Η), 1Н), 2,60 (шир.с, 1Н), 1,31 (д, J=7Гц, 3Н). МС роз3,77 (м, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н). МС розрараховано для C12H16BrN(HH: 270, знайдено: 270. ховано для C14H15 F3IN O2+H: 414, знайдено: 414. Приклад 2 N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен(R,S) 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,6,4,52,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-аліл, N-трифторацетил-2-йод-5метоксифенетиламіну (20,5г, 50ммоль) в диметилформаміді (250мл) обробляють КОАс (14,6г, N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил149ммоль), nп-Bu4NBr (16,0г, 50ммоль), PPh3 (1/3г, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 5,0ммоль), Pd(OAc)2 (0,56г, 2,5ммоль) і перемішуРозчин N-трифторацетил-7-метокси-1-метилють протягом ночі при температурі 90°С. Суміш 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,900г, продукту охолоджують до температури 20°С, фі2,67ммоль) в ацетонітрилі (30мл) обробляють Nльтрують, розбавляють водою (500мл) і екстрагухлорсукцинімідом (0,357г, 2,67ммоль) і перемішують простим ефіром (3´500мл). Об'єднані органічють протягом ночі при температурі 70°С. Суміш ні фази промивають водою (100мл), насиченим продукту розбавляють водою (100мл), двічі екстрозчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і конрагують ЕtOАс (100мл), об'єднані органічні фази центрують. Флеш-хроматографія (10% ЕtOАс в промивають насиченим розчином солі (100мл), гексані, двоокис кремнію) дає 6,6г жовтої олії. 1Нсушать над Na2SO4 і концентрують. ФлешЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,26 (д, J=8Гц, 3Н), 6,77 (д, хроматографія (20% ЕtOАс в гексані, двоокис креJ=8Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,34-5,19 (м, 2Н), 4,40 (м, мнію) дає 0,399г прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, 2H), 3,83 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,00 (м, 2Н). МС розCDCI3, суміш ротамерів) δ 7,17 (с, 1H), 6,68 (м, раховано для С14Н14F 3NO2+Н: 285, знайдено: 285. 1H), 3,88 (с, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,6-3,3 (м, 2Н), 3,2N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,52,9 (м, 4Н), 1,34 (м, 3Н). МС розраховано для тетрагідро-1Н-3-бензазепін C14H15ClF3NO 2+H: 322, знайдено: 322. Розчин N-трифторацетил-7-метокси-18-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідрометилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (6,6г, 1H-3-бензазепін 23,2ммоль) в етанолі (100мл) обробляють 10% Розчин N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1Pd/C (0,75г, 2,3ммоль) і перемішують протягом метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,399г, ночі в атмосфері водню. Суміш продукту фільтру1,24ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 15% ють через шар целіту і двоокису кремнію, і розчинводним NaOH (20мл) і перемішують протягом ночі ник видаляють з одержанням 6,27г білої твердої при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляречовини. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3, суміш ротамеють водою (100мл), двічі екстрагують ЕtOАс рів) δ 7,10 (м, 1Н), 6,74 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 4,1-3,8 (100мл), об'єднані органічні фази промивають на(шир.м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,5 (м, 1,5Н), 3,4:(м, 0,5Н), сиченим розчином солі (100мл), сушать над 3,2-2,9 (шир.м, 4Н), 1,32 (м, 3Н). МС розраховано Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,306г жовдля C14H16F 3NO2+H: 288, знайдено: 288. тої твердої речовини. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил7,05 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,0-2,8 (м, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін 6Н), 2,62 (м, 1Н), 2,16 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7Гц, Розчин N-трифторацетил-7-метокси-1-метил3Н). МС розраховано для C12H16ClNO+H: 226, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1,25г, знайдено: 226. 4,35ммоль) в ацетонітрилі (40мл) обробляють Nбромсукцинімідом (0,852г, 4,79ммоль) і перемішу 29 77788 30 Приклад 3 Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1(R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,655г, тетрагідро-1Н-3-бензазепін 1,89ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 15% водним NaOH (20мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють водою (100мл), двічі екстрагують ЕtOАс N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил(100мл), об'єднані органічні фази промивають на2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін сиченим розчином солі (100мл), сушать над Розчин N-трифторацетил-7-метокси-1-метилNa2SO4 і концентрують з одержанням 0,460г про2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1,50г, зорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 7,11 (с, 5,22ммоль) в метанолі (70мл) обробляють СаСО3 1H), 6,65 (с, 1Н), 2,90 (м, 1H), 2,73 (м, 5Н), 2,55 (м, (1,06г, 10,44ммоль) з подальшою обробкою розчи1Н), 1,19 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для ном ІСl (1,70г, 10,44ммоль) в метанолі (10мл), і C11H14BrNO+H: 256, знайдено: 256. перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Приклад 5 Суміш продукту фільтрують, концентрують, розчи(R,S) 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5няють в EtOAc (200мл), двічі екстрагують 5% водтетрагідро-1Н-3-бензазепін ним бісульфітом натрію (100мл), один раз екстрагують насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 1,54г N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1-метилбілої твердої речовини. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін суміш ротамерів) δ 7,55 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 3,86 Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1(с, 3Н), 3,80 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 2Н), 3,20-2,80 (м, метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,150г, 4Н), 1,30 (м, 3Н). МС розраховано для 0,426ммоль) в дихлорметані (5мл) обробляють C14H15F 3INO 2+H: 414, знайдено: 414. алілбромідом (0,155г, 1,28ммоль) і DBU (0,195г, 8-йод-7-мeтокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро1,28ммоль) і суміш перемішують протягом 2 годин 1Н-3-бензазепін при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляРозчин N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1ють ЕtOАс (50мл), промивають 5% водної НСl метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,600г, (20мл), насиченим розчином солі (20мл), сушать 1,45ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 15% над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія водним NaOH (20мл) і перемішують протягом 3 (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,149г годин при температурі 50°С. Суміш продукту розпрозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3, суміш робавляють водою (100мл), двічі екстрагують ЕtOАс тамерів) δ 7,34 (с, 1H), 6,65 (м, 1Н), 6,04 (м, 1H), (100мл), об'єднані органічні фази промивають на5,47 (д, J=17Гц, 1H), 5,30 (д, J=9Гц, 1H), 4,59 (с, сиченим розчином солі (100мл), сушать над 2Н), 3,80 (м, 1H), 3,6-3,3 (м, 3Н), 3,2-2,8 (м, 4Н), Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,425г жов1,31 (м, 3Н). МС розраховано для тої твердої речовини. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ C16Η17ΒrF 3ΝΟ2+Η: 392, знайдено: 392. 7,52 (с, 1Н), 6,57 (с, 1H), 3,86 (с, 3Н), 3,12-3,06 (м, 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро4Н), 2,95 (м, 2Н), 2,75 (м, 1H), 2,43 (шир.с, 1H), 1H-3-бензазепін 1,33 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для Розчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1C12H16INO+H: 318, знайдено: 318. метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну (1,18г, Приклад 4 3,00ммоль) в метанолі (35мл) обробляють 15% (R,S) 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5водним NaOH (35мл) і перемішують протягом ночі тетрагідро- 1Н-3-бензазепін при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють водою (200мл), двічі екстрагують EtOAc (200мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать над N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метилNa2SO4 і концентрують з одержанням 0,880г про2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін зорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,29 (с, 1H), Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-16,63 (с, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,47 (д, J=17Гц, 1Н), 5,29 метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1,50г, (д, J=11Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,01 (м, 3Н), 2,89 (м, 4,10ммоль) в дихлорметані (80мл) краплями обро3Н), 2,75 (м, 1Н), 1,31 (д, J=7Гц, 3Н). МС розрахобляють ВВг3 (9,4мл 1,0Μ розчину в СН 2Сl2, вано для C14H18BrNO+H: 296, знайдено: 296. 9,4ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при Приклад 6 нагріванні до температури 20°С. Надлишок ВВr3 (R,S) 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5видаляють додаванням води краплями, суміш тетрагідро-1Н-3-бензазепін розбавляють простим ефіром (200мл), промивають Na2CO3 (100мл) і насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в гексані, двоN-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1окис кремнію) дає 1,25г білої твердої піни. 1Н-ЯМР метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін (400МГц, CDCI3, суміш ротамерів) δ 7,25 (с, 1H), Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-16,79 (м, 1H), 3,79 (м, 1Н), 3,7-3,3 (м, 2Н), 3,2-2,8 (м, 4Н), 1,32 (м, 3Н). метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,075г, 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро0,213ммоль) в дихлорметані (5мл) обробляють бензилбромідом (0,072г, 0,64ммоль), DBU (0,100г, 1Н-3-бензазепін 31 77788 32 0,64ммоль) і перемішують протягом 2 годин при N-трифторацетил-8-бром-7-ізопропокси-1температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють. метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін ЕtOАс (50мл), промивають 5% водної НСl (20мл), Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1насиченим розчином солі (20мл), суша ть над метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,035г, Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% 0,099ммоль) в дихлорметані (1мл) обробляють ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,081г проізопропілбромідом (0,037г, 0,297ммоль), DBU зорої олії. МС розраховано для C20H19BrF3NO2+H: (0,048г, 0,205ммоль) і перемішують протягом 2 442, знайдено: 442. годин при температурі 20°С. Суміш продукту роз7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5бавляють EtOAc (10мл), промивають 5% водної тетрагідро-1Н-3-бензазепін НСl (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать Розчин N-трифторацетил-7-бензилокси-8над Na2SO4 і концентрують, Флеш-хроматографія бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,014г (0,81г, 1,83ммоль) в метанолі (20мл) обробляють прозорої олії. МС розраховано для 15% водним NaOH (20мл) і перемішують протягом C16H19BrF 3NO2+H: 394, знайдено: 394. ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розба8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5вляють водою (200мл), двічі екстрагують ЕtOАс тетрагідро-1Н-3-бензазепін (200мл), об'єднані органічні фази промивають наРозчин N-трифторацетил-8-бром-7сиченим розчином солі.(100мл), сушать над ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,412г пробензазепіну (0,014г, 0,035ммоль) в метанолі (1мл) зорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,38 (д, обробляють 15% водним NaOH (1мл) і перемішуJ=8Гц, 2Н), 7,30 (дд, J=7,8Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), ють протягом ночі при температурі 20°С. Суміш 6,61 (с, 1H), 5,03 (с, 2Н), 2,94 (м, 3Н), 2,81 (м, 3Н), продукту розбавляють водою (3мл), двічі екстра2,62 (м, 1H), 2,30 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7Гц, 3Н). гують EtOAc (5мл), об'єднані органічні фази проМС розраховано для C18H20BrNO+H: 346, знайдемивають насиченим розчином солі (3мл), сушать но: 346. над Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,008г Приклад 7 прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,24 (с, (R,S) 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,51H), 6,64 (с, 1Н), 4,48 (м, 1H), 2,98 (м, 3Н), 2,87 (м, тетрагідро-1Н-3-бензазепін 3Н), 1,36 (м, 6Н), 1,30 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C14H20BrNO+H: 298, знайдено: 298. Приклад 9 (R,S) N-метил-8-бром-7-метокси-1-метилN-трифторацетил-8-бром-7-етокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну (0,015г, 0,043ммоль) в дихлорметані (1мл) обробляють Розчин 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5етилйодидом (0,016г, 0,102ммоль), DBU (0,016г, тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (6мг, 0,022ммоль) в 0,102ммоль) і перемішують протягом 2 годин при метанолі (1мл) обробляють надлишком парафортемпературі 20°С. Суміш продукту розбавляють мальдегіду, 1,0Μ НСl в простому ефірі (0,004мл, EtOAc (10мл), промивають 5% водної НСl (5мл), 0,004ммоль), NaBH3CN (1,0мг, 0,013ммоль) і пенасиченим розчином солі (5мл), сушать над ремішують протягом ночі при температурі 20°С. Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% Суміш продукту розбавляють 5% водним NaOH ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,010г про(5мл), тричі екстрагують СН 2Сl2 (5мл кожний), об'зорої олії. єднані органічні фази сушать над Na2SO4 і концен8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідротрують. Флеш-хроматографія (10% МеОН в 1Н-3-бензазепін СН2Сl2, двоокис кремнію) дає 5мг прозорої олії. 1HРозчин N-трифторацетил-8-бром-7-етокси-1ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,31 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,010г, 3,87 (с, 3Н), 3,26 (шир.м, 2Н), 3,01 (шир.с, 1H), 2,85 0,026ммоль) в метанолі (1мл) обробляють 15% (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,45-2,25 (м, 2Н), 1,36 (д, водним NaOH (1мл) і перемішують протягом ночі 3=7Гц, 3Н). МС розраховано для C13H18BrNO+H: при температурі 20°С. Суміш продукту розбавля284, знайдено: 284. ють водою (3мл), двічі екстрагують EtOAc (5мл), Приклад 10 об'єднані органічні фази промивають насиченим (R,S) N-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метилрозчином солі (3мл), сушать над Na2SO4 і концен2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін трують з одержанням 0,007г прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,29 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,07 (кв, J=6Гц, 2H), 3,03 (Μ, 3Н), 2,91 (м, 3Н), 2,73 (м, 1Н), 2,26 (шир.с, 1H), 1,46 (т, J=6Гц, 3Н), 1,32 (д, Розчин 8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C15H17BrF 3NO2+H: тетрагідро-3Н-3-бензазепіну (6мг, 0,022ммоль) в метанолі (1мл) обробляють пропіональдегідом 380, знайдено: 380. Приклад 8 (5,0мг, 0,067ммоль), 1,0Μ НСl в простому ефірі (R,S) 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5(0,004мл, 0,004ммоль), NaBH3CN (1,0мг, тетрагідро-1Н-3-бензазепін 0,013ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють 5% водним NaOH (5мл), тричі екстрагують СН 2Сl2 (5мл кожний), об'єднані органічні фази сушать над 33 77788 34 Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (10% метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (23мг, МеОН в СН 2Сl2, двоокис кремнію) дає 4мг прозорої 0,058ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% олії. 1H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,33 (с, 1Н), 6,87 водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,97 при температурі 20°С. Суміш продукту розбавля(м, 1H), 2,78 (шир.м, 2Н), 2,63 (шир.м, 2Н), 1,67 (м, ють водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), 2Н), 1,38 (д, J=7Гц, 3Н), 0,96 (т, J=7Гц, 3Н). МС об'єднані органічні фази промивають насиченим розраховано для C15H22BrNO+H: 312, знайдено: розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концен312. трують з одержанням 18мг білої твердої речовини. Приклад 11 МС розраховано для C,4H18INO+H: 344, знайдено: (R,S) 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5344. тетрагідро-1Н-3-бензазепін Приклад 13 (R,S) 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1окса-7-аза-циклогептаінден N-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (80мг, 0,19ммоль) в дихлорметані (3мл) обробляють BBr3 (0,40мл 1,0Μ розчину в СН 2Сl2, 0,40ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Надлишок ВВr3 видаляють додаванням води, суміш розбавляють простим ефіром (20мл), промивають Na2CO3 (10мл) і насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешхроматографія (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 74г білої твердої речовини. МС розраховано для C13H13F3 INO2+H: 400, знайдено: 400. 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (25мг, 0,063ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 13мг білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,46 (с, 1Н), 6,64 (с, 1H), 3,16 (м, 3Н), 2,94 (м, 3Н), 2,81 (м, 1Н), 1,35 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C11H14INO+H: 304, знайдено: 304. Приклад 12 (R,S) 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,45тетрагідро-1Н-3-бензазепін N-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1-метил2.3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (30мг, 0,075ммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють алілбромідом (18мг, 0,15ммоль), DBU (23мг, 0,15ммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють ЕtOАс (10мл), промивають 5% водної НСl (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 23мг прозорої олії. МС розраховано для C16H17F3 INO2+H: 440, знайдено: 440. 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1 N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9тетрагідро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаінден Розчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (158мг, 0,360ммоль) в диметилформаміді (4мл) обробляють KOАс (106мг, 1,08ммоль), n-Bu4NBr (116мг, 0,360ммоль), PPh3 (13мг, 0,036ммоль), Pd(OAc)2 (4мг, 0,018ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 100°С. Суміш продукту фільтрують, додають воду (10мл) і потім двічі екстрагують ЕtOАс (10мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (5% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 15мг прозорої олії. МС розраховано для C16H16F3NO 2+H: 312, знайдено: 312. 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7аза-циклогептаінден Розчин N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9тетрагідро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаіндену (15мг, 0,048ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 10мг білої твердої речовини. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,25 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,12 (м, 1H), 2,97 (м, 4Н), 2,85 (м, 1Н), 2,64 (шир.м, 1H), 2,15 (с, 3Н), 1,34 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C14H17NO+H: 216, знайдено: 216. Приклад 14 (R,S) 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін N-трифторацетил-8-хлор-7-гідрокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (48мг, 0,15ммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють ВВr3 (0,30мл 1,0Μ розчину в СН 2Сl2, 0,30ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Надлишок ВВr3 видаляють додаванням води, одержану суміш розбавляють простим ефіром (20мл), промивають Na2CO3 (10мл) і насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в гексані, дво 35 77788 36 окис кремнію) дає 24мг білої твердої речовини. МС 2,22 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, J=7Гц, 3Н). МС розрахорозраховано для C13H13ClF3NO2+H: 308, знайдено: вано для C16H19NOS+H: 274, знайдено: 274. 308. Приклад 16 N-трифторацетил-7-алілокси-8-хлор-1-метил(R,S) 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,52,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін тетрагідро-1H-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-7-гідрокси-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (24мг, 0,078ммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють N-трифторацетил-8-ціано-7-метокси-1-метилалілбромідом (18мг, 0,15ммоль), DBU (23мг, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 0,15ммоль) і перемішують протягом 2 годин при Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (18мг, ЕtOАс (10мл), промивають 5% водної НСl (5мл), 0,05ммоль) в диметилформаміді (1мл) оброблянасиченим розчином солі (5мл), сушать над ють CuCN (20мг, 0,24ммоль) і суміш обробляють Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (15% мікрохвилями при температурі 200°С протягом 0,5 ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 23мг білої години. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), твердої речовини. МС розраховано для двічі екстрагують EtOAc (5мл), об'єднані органічні C16H17ClF3NO 2+H: 348, знайдено: 348. фази промивають насиченим розчином солі (5мл), 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідросушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш1Н-3-бензазепін хроматографія (35% EtOAc в гексані, двоокис креРозчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-хлор-1мнію) дає 10мг прозорої олії. МС розраховано для метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (23мг, C15H15F 3N2O 2+H: 313, знайдено: 313. 0,066ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,2,45-тетрагідроводним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі 1Н-3-бензазепін при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляРозчин N-трифторацетил-8-ціано-7-метокси-1ють водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (10мг, об'єднані органічні фази промивають насиченим 0,032ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і конценводним NaOH (2мл) і перемішують протягом 1 готрують з одержанням 19мг білої твердої речовини. 1 дини при температурі 50°С. Суміш продукту розH-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,12 (с, 1Н), 6,81 (с, бавляють водою (5мл), двічі екстрагують EtOAc 1Н), 6,03 (м, 1H), 5,43 (д, J=17Гц, 1Н), 5,24 (д, (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиJ=10Гц, 1H), 4,57 (д, J=5Гц, 2Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), ченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і 2,81 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 1,30 (д, J=7Гц, 3Н). концентрують з одержанням 6,0мг білої твердої Приклад 15 речовини. 1H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,33 (с, 1H), (R,S) 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,56,93 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,18-2,97 (м, 5Н), 2,80 (м, тетрагідро-1H-3-бензазепін 1Н), 2,60 (м, 1H), 1,33 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C13H16N2O+H: 217, знайдено: 217. Приклад 17 (R,S) 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5N-трифторацетил-1-метокси-1-метил-8-(2теттгідро-1Н-3-бензазетн тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1метил-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепіну (51мг, 0,14ммоль) в 1,4-діоксані (2мл) обробляють тіоN-трифторацетил-1-циклопропіл-7-метоксифен-2-бороновою кислотою (36мг, 0,28ммоль), 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін K2СО3 (58мг, 0,42ммоль), водою (0,1мл), Pd(PPh3)4 Розчин діетилу цинку (1мл, 1Μ в гексані) в ди(16мг, 0,014ммоль) і перемішують протягом ночі хлорметані (1мл) при температурі 0°С обробляють при температурі 100°С. Суміш продукту розбавтрифтороцтовою кислотою в дихлорметані (0,5мл) ляють ЕtOАс, фільтрують, абсорбують на двоокисі і суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім кремнію і очищають флеш-хроматографією (10% додають дийодметан (0,280г, 1,0ммоль) в дихлорЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням метані (0,5мл) і перемішують протягом 15 хвилин. 28мг жовтої твердої речовини. МС розраховано Додають Ν-трифторацетил-7-метокси-1-метилендля C18H18F 3NO2S+H: 370, знайдено: 370. 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін (0,075г, 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,50,26ммоль) в дихлорметані (1мл), і суміш перемітетрагідро-1Н-3-бензазепін шують протягом 30 хвилин при температурі 0°С, Розчин N-трифторацетил-7-метокси-1-метилпотім протягом 2 годин при температурі 20°С. Су8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну міш продукту гасять насиченим водним NH4Cl (28мг, 0,076ммоль) в метанолі (2мл) обробляють (5мл), двічі екстрагують СН 2Сl2 (20мл), промива15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ють насиченим водним NaHCO3 (10мл), промива0,5 години при температурі 50°С. Суміш продукту ють Н2О (10мл) і концентрують. Флешрозбавляють водою (5мл), двічі екстрагують EtOAc хроматографія (7% ЕtOАс в гексані, двоокис крем(5мл), об'єднані органічні фази промивають насинію) дає 0,050г білої твердої речовини. МС розраченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і 1 ховано для C15H16 F3NO 2+H: 300, знайдено: 300. концентрують з одержанням 18мг жовтої олії. HN-трифторацетил-8-бром-1-циклопротл-7ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,45 (д, J=4Гц, 1H), 7,39 (с, метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 1Н), 7,27 (д, J=6Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=4,6Гц, 1Н), 6,71 Розчин N-трифторацетил-1-циклопропіл-7(с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,80 (м, 1Н), 37 77788 38 метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну сушать над MgSO 4 і концентрують з одержанням (0,025г, 0,08ммоль) в ацетонітрилі (1мл) обробля0,006г прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ ють N-бромсукцинімідом (0,032г, 0,18ммоль) і пе7,28 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,0-2,8 (м, ремішують протягом 2 годин при температурі 7Н). МС розраховано для C12H16BrNO 2+H: 286, 50°С. Суміш продукту концентрують і очищають знайдено: 286. флеш-хроматографією (10% ЕtOАс в гексані, двоПриклад 19 окис кремнію) з одержанням 0,014г білої твердої (R,S) 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5речовини. МС розраховано для C15H15BrF3NO2+H: тетрагідро-1Н-3-бензазепін 378, знайдено: 378. 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-1N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3метоксифенетиламін бензазепіну (0,014г, 0,037ммоль) в метанолі (1мл) Розчин N-трифторацетил-2-йод-5обробляють 15% водним NaOH (1мл) і перемішуметоксифенетиламіну (6,68г, 17,9ммоль) в толуолі ють протягом 2 годин при температурі 50°С. Суміш (100мл) обробляють K2СО3 (3,22г, 23,3ммоль), продукту розбавляють насиченим розчином солі КОН (3,01г, 53,7ммоль), n-Bu4NBr (0,580г, (10мл), двічі екстрагують ЕtOАс (10мл), сушать 1,80ммоль) і кротилбромідом (3,15г, 23,3ммоль). над MgSO4 і концентрують з одержанням 0,008г Суміш перемішують при температурі 75°С протя1 прозорої олії. Н-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,26 (с, гом 16 годин, охолоджують до температури 20°С, 1Н), 6,78 (с, 1H), 3,83 (с, 3Н), 3,02 (м, 2Н), 2,92 (м, розбавляють Et2O (500мл), промивають 10% вод2Н), 2,67 (с, 2Н), 0,91 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н). МС розної НСl (500мл) і концентрують. Флешраховано для C13H16BrNOH: 282, знайдено: 282. хроматографія (10% ЕtOАс в гексані, двоокис креПриклад 18 мнію) дає 5,22г прозорої олії. МС розраховано для (R,S) 8-бром-1-гідроксиметил-7-метоксиC15H17F 3INO 2+H: 428, знайдено: 428. 2,3,4.5-тетрагідро-1H-3-бензазепін N-трифторацетил-1-етилен-7-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5метоксифенетиламіну (5,20г, 12,2ммоль) в диметилформаміді (80мл) обробляють KОАс (3,59г, N-трифторацетил-1-гідроксиметил-7-метокси36,6ммоль), n-Bu4NBr (3,93г, 12,2ммоль), PPh3 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін (0,320г, 1,22ммоль), Pd(OAc)2 (0,137г, 0,61ммоль) і Розчин N-трифторацетил-7-метокси-1перемішують протягом ночі при температурі 90°С. метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну Суміш продукту охолоджують до температури (0,100г, 0,35ммоль) в тетрагідрофурані (1мл) об20°С, фільтрують, розбавляють водою (200мл), робляють комплексом ВН3-ТГФ (0,36мл 1Mb ТГФ) і двічі екстрагують простим ефіром (500мл), об'єдперемішують протягом 30 хвилин при температурі нані органічні фази двічі промивають насиченим 20°С. Послідовно додають воду (0,5мл), насичерозчином солі (200мл) і концентрують. Флешний водний NaHCO3 (0,5мл) і 30% Н2О2 (0,2мл), і хроматографія (10% ЕtOАс в гексані, двоокис кререакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин мнію) дає 2,29г прозорої олії, які містять суміш при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляолефінових ізомерів. МС розраховано для ють EtOAc (10мл), промивають насиченим розчиC15H16F 3NO2+H: 300, знайдено: 300. ном солі (10мл) і концентрують. ФлешN-трифторацетил-1-етил-7-метокси-2,3,4,5хроматографія (33% ЕtOАс в гексані, двоокис крететрагідро-1Н-3-бензазепін мнію) дає 0,035г прозорої олії. МС розраховано Розчин N-трифторацетил-1-етилен-7-метоксидля C14H16F 3NO3+H: 304, знайдено: 304. 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (2,29г, N-трифторацетил-8-бром-1-гідроксиметил-77,65ммоль) в метанолі (100мл) обробляють 10% метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Pd/C (4,0г, 0,77ммоль)) і перемішують протягом Розчин N-трифторацетил-1-гідроксиметил-7ночі в атмосфері водню. Суміш продукту фільтруметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну ють через шар целіту і двоокису кремнію, розчин(0,035г, 0,12ммоль) в ацетонітрилі (1мл) обробляник видаляють з одержанням 2,14г прозорої олії. ють N-бромсукцинімідом (0,025г, 0,14ммоль) і пеМС розраховано для C15H18F 3NO2+H: 302, знайдеремішують протягом 30 хвилин при температурі но: 302. 20°С. Суміш продукту концентрують і очищають N-трифторацетил-8-бром-1-етил-1-метоксифлеш-хроматографією (33% ЕtOАс в гексані, дво2,3,4,5-тетрапдро-1Н-3-бензазепін окис кремнію) дає 0,019г прозорої олії. МС розраРозчин N-трифторацетил-1-етил-7-метоксиховано для C14H15BrF3NO 3+H: 382, знайдено: 382. 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,710г, 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,52,36ммоль) в ацетонітрилі (20мл) обробляють Nтетрагідро-1Н-3-бензазепін бромсукцинімідом (0,504г, 2,83ммоль) і перемішуРозчин N-трифторацетил-8-бром-1ють протягом ночі при температурі 20°С. Суміш гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3продукту концентрують, розбавляють ЕtOАс бензазепіну (0,009г, 0,024ммоль) в метанолі (1мл) (100мл), промивають водою (50мл) і насиченим обробляють 15% водним NaOH (1мл) і перемішурозчином солі (50мл), сушать над Na2SO4 і концеють протягом 1 години при температурі 50°С. нтрують. Флеш-хроматографія (10% ЕtOАс в гекСуміш продукту розбавляють насиченим розсані, двоокис кремнію) дає 0,561г прозорої олії. МС чином солі (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), розраховано для С15Н17ВrF3NO 2+Н: 380, 39 77788 40 знайдено: 380. 80°С протягом 3 годин, охолоджують до темпера8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідротури 20°С, розбавляють простим ефіром (100мл), 1Н-3-бензазепін промивають 10% водної НСl (50мл) і концентруРозчин N-трифторацетил-8-бром-1-етил-7ють. Флеш-хроматографія (10% EtOAc в гексані, метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну двоокис кремнію) дає 0,272г прозорої олії. 1Н-ЯМР (0,561г, 1,48ммоль) в метанолі (30мл) обробляють (400МГц, CDCl3, суміш ротамерів) δ 7,65 (м, 1Н), 15% водним NaOH (30мл) і перемішують протягом 6,75 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 5,20 (м, 4Н), 5,0 (м, 6Н), ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розба4,10 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,76 (д, 2Н), 3,50 (м, 2Н), вляють насиченим розчином солі (100мл), двічі 3,02 (м, 2Н), 1,75 (м, 3Н), 1,66 (м, 3Н). екстрагують ЕtOАс (200мл), сушать над MgSO 4 і N-трифторацетил-1-ізопропілен-7-метоксиконцентрують з одержанням 0,412г прозорої олії. 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 1 H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,24 (с, 1H), 6,76 (с, Розчин N-(3-метилбут-2-еніл), N1H), 3,83 (с, 3Н), 3,02 (м, 3Н), 2,91 (с, 1Н), 2,85-2,76 трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (м, 3Н), 2,63 (м, 1H), 1,78 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 0,94 (0,272г, 0,62ммоль) в диметилформаміді (12мл) (дд, J=8,8Гц, 3Н). МС розраховано для обробляють KОАс (0,183г, 1,86ммоль), n-Bu4NBr C13H18BrNO+H: 284, знайдено: 284. (0,200г, 0,062ммоль), PPh3 (0,016г, 0,062ммоль), Приклад 20 Pd(OAc)2 (0,183г, 1,86ммоль) і перемішують протя(R,S) 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5гом ночі при температурі 90°С. Суміш продукту тетрагідро-1Н-3-бензазепін охолоджують до температури 20°С, фільтрують, розбавляють водою (50мл), двічі екстрагують простим ефіром (50мл), об'єднані органічні фази двічі промивають насиченим розчином солі (50мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (10% ЕtOАс в N-трифторацетил-8-хлор-1-етил-7-метоксигексані, двоокис кремнію) дає 0,096г прозорої олії. 2,3,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін МС розраховано для C16H18F 3NO2+H: 314, знайдеРозчин N-трифторацетил-1-етил-7-метоксино: 314. 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,600г, N-трифторацетил-1-ізопропіл-7-метокси1,99ммоль) в ацетонітрилі (20мл) обробляють N2,3,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін хлорсукцинімідом (0,057г, 0,32ммоль) і перемішуРозчин N-трифторацетил-1-ізопропілен-7ють протягом ночі при температурі 60°С. Суміш метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну продукту концентрують, розбавляють ЕtOАс (0,096г, 0,31ммоль) в етанолі (2мл) обробляють (100мл), промивають водою (50мл) і насиченим 10% Pd/C (0,033г, 0,031ммоль) і перемішують пророзчином солі (50мл), сушать над Na2SO4 і концетягом ночі в атмосфері водню. Суміш продукту нтрують. Флеш-хроматографія (10% ЕtOАс в гекфільтрують через шар целіту і двоокису кремнію, сані, двоокис кремнію) дає 0,421г прозорої олії. МС розчинник видаляють з одержанням 0,091г прозорозраховано для C15H17CIF 3NO2+H: 336, знайдено: рої олії. МС розраховано для C16H20F3NО 2+H: 316, 336. знайдено: 316. 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1НN-трифторацетил-8-бром-1-ізопропіл-73-бензазепін метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-етил-7Розчин N-трифторацетил-1-ізопропіл-7метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,421г, 1,25ммоль) в метанолі (30мл) обробляють (0,091г, 0,29ммоль) в ацетонітрилі (3мл) обробля15% водним NaOH (30мл) і перемішують протягом ють N-бромсукцинімідом (0,057г, 0,32ммоль) і пеночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбаремішують протягом ночі при температурі 20°С. вляють насиченим розчином солі (100мл), двічі Після видалення розчинника флеш-хроматографія екстрагують ЕtOАс (200мл), сушать над MgSO 4 і (10% EtOAc в гексані, двоокис кремнію) дає 0,056г концентрують з одержанням 0,241г прозорої олії. 1 прозорої олії. МС розраховано для Н-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,05 (с, 1Н), 6,79 (с, C16H19BrF 3NO2+H: 394, знайдено: 394. 1H), 3,84 (с, 3Н), 3,03 (м, 3Н), 2,91 (с, 1H), 2,86-2,76 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5(м, 3Н), 2,64 (м, 1Н), 1,81 (м, 1H), 1,72 (м, 1Н), 0,93 тетрагідро-1Н-3-бензазепін (дд, J=8,8Гц, 3Н). МС розраховано для Розчин N-трифторацетил-8-бром-1-ізопропілC13H18ClNO+H: 240, знайдено: 240. 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну Приклад 21 (0,013г, 0,03ммоль) в метанолі (0,5мл) обробляють (R,S) 8-бром-1-ізопропоїл-7-метокси-2,3,4,515% водним NaOH (0,5мл) і перемішують протягом тетрагідро-1Н-3-бензазепін ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), сушать над MgSO4 і концентрують з одержанням 0,10г прозорої олії. 1Н-ЯМР N-(3-метилбут-2-еніл), N-трифторацетил-2(400МГц, CD3OD) δ 7,08 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,72 йод-5-метоксифенетиламід (с, 3Н), 3,2-3,10 (м, 3Н), 2,7-2,5 (м, 3Н), 2,3-2,1 (м, Розчин N-трифторацетил-2-йод-52Н), 0,96 (д, 3Н), 0,63 (д, 3Н). МС розраховано для метоксифенетиламіну (0,700г, 1,88ммоль) в толуC14H20BrNO+H: 298, знайдено: 298. олі (25мл) обробляють KаСО3 (0,340г, 2,4ммоль), Приклад 22 КОН (0,210г, 3,76ммоль), n-Bu4NBr (0,060г, (R,S) 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,50,19ммоль) і 4-бром-2-метил-2-бутеном (0,364г, тетрагідро-1Н-3-бензазепін 2,44ммоль). Суміш перемішують при температурі 41 77788 42 (д, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,5 (шир.м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 0,95 (д, 3Н), 0,63 (д, 3Н). МС розраховано для C16H22BrNO+H: 324, знайдено: 324. N-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1Приклад 24 ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідра-1Н-3-бензазепін 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5Розчин N-трифторацетил-8-бром-1-ізопропілтетрагідро-1H-3-бензазепін 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,041г, 0,10ммоль) в дихлорметані (1мл) обробляють ВВr3 (0,32мл, 1,0Μ розчину в СН 2СІ2) і суміш перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Надлишок ВВr3 видаляють додаванням води і суміш розбавляють простим ефіром (50мл), двічі промивають насиченим водним Na2CO3 (20мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (20% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,037г прозорої олії. МС розраховано для C15H17BrF 3NO2+H: 380, знайдено: 380. 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,018г, 0,047ммоль) в метанолі (1мл) обробляють 15% водним NaOH (1мл) і перемішують протягом 3 годин при температурі 50°С. Суміш продукту доводять до рН7-8 10% водної НСl, тричі екстрагують ЕtOАс (50мл), сушать над MgSO4 і концентрують з одержанням 0,013г білої твердої речовини. 1 H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,10 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 2,78 (м, 1H),-2,72,5 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 1,05 (д, 3Н), 0,73 (д, 3Н). МС розраховано для C13H18BrNO+H: 284, знайдено: 284. Приклад 23 (R,S) 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,017г, 0,045ммоль) в дихлорметані (1мл) обробляють N'''-трет-бутил-N,N,N',N',N",N''гексаметилфосфорімідовим триамідом (0,016г, 0,068ммоль), алілбромідом (0,011г, 0,09ммоль) і перемішують протягом 3 годин при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють 10% водної НСl, двічі екстрагують дихлорметаном (20мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (10% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,011г прозорої олії. МС розраховано для C18H21BrF 3NO2+H: 420, знайдено: 420. 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін (0,011г, 0,026ммоль) в метанолі (0,5мл) обробляють 15% водним NaOH (0,5мл) і перемішують протягом 3 годин при температурі 50°С. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), сушать над MgSO4 і концентрують з одержанням 0,010г прозорої олії. 1 H-ЯМР (400МГц, CD3OD) 6 7,09 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,94 (м, 1H), 5,32 (дд, 1H), 5,12 (дд, 1H), 4,46 N-трифторацетил-1-(3-метоксифеніл)-2пропіламін Розчин 1-(3-метоксифеніл)-2-пропіламіну (3,59г, 21,7ммоль) в дихлорметані (75мл) при температурі 0°С обробляють піридином (2,1мл, 28,2ммоль), трифтороцтовим ангідридом (5,9г, 28,2ммоль) і потім перемішують протягом З годин при нагріванні до температури 20°С. Суміш продукту розбавляють EtOAc (300мл), промивають послідовно 10% водної НСl (100мл), водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (20% EtOAc в гексані, двоокис кремнію) дає 4,29г жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,17 (дд, J=8,8Гц, 1Н), 6,76 (м, 3Н), 4,19 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,78 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7Гц, 2Н). N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифеніл)-2пропіламін Розчин N-трифторацетил-1-(3-метоксифеніл)2-пропіламіну (4,29г, 15,7ммоль) в метанолі (100мл) охолоджують до температури-78°С і обробляють СаСО3 (3,17г, 31,4ммоль) з подальшою обробкою розчином ІСl (6,37г, 39,9ммоль) в метанолі (50мл). Реакційну суміш нагрівають до температури 20°С при перемішуванні протягом ночі. Суміш продукту фільтрують, концентрують, розчиняють в EtOAc (200мл), двічі промивають 5% водним бісульфітом натрію (100мл), один раз насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 6,72г білого твердого порошку. МС розраховано для C12H13F3lNO2+H: 388, знайдено: 388. N-аліл, N-трифторацетил-1-(2-йод-5метоксифеніл)-2-пропіламін Розчин N-трифторацетил-1-(2-йод-5метоксифеніл)-2-пропіламіну (6,09г, 15,7ммоль) в толуолі (450мл) обробляють K2СО3 (2,82г, 20,4ммоль), КОН (2,45г, 47,1ммоль), n-Bu4NBr (0,506г, 1,57ммоль) і алілбромідом (2,47г, 20,4ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 80°С. Суміш продукту підкисляють 10% водної НСl, розділяють, водну фазу екстрагують простим ефіром (500мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (200мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 4,45г коричневої олії. N-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-аліл, N-трифторацетил-1-(2-йод-5метоксифеніл)-2-пропіламіну (4,45г, 10,8ммоль) в диметилформаміді (120мл) обробляють KОАс (3,17г, 32,3ммоль), n-Bu4NBr (3,47г, 10,8ммоль), PPh3 (0,283г, 1,08ммоль), Pd(OAc)2 (0,242г, 1,08ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 80°С. Суміш продукту охолоджують до температури 20°С, фільтрують, розбавляють во 43 77788 44 дою (200мл) і екстрагують простим ефіром нагріванні до температури 20°С. Надлишок ВВr3 видаляють додаванням води і суміш розбавляють (3´200мл), об'єднані органічні фази промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), простим ефіром (100мл), промивають насиченим водним Ма 2СО3 (50мл) і насиченим розчином солі сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш(50мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешхроматографія (10% ЕtOАс в гексані, двоокис крехроматографія (15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 1,39г жовтої олії. мнію) дає 0,302г білої твердої речовини. 1Н-ЯМР N-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін (400МГц, CDCl3, суміш ротамерів) δ 7,22 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,35 (м, 1H), 3,62 (м, 1Н), Розчин N-трифторацетил-7-метокси-4-метил3,24 (м, 1H), 3,13 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 1,31 (м, 3Н), 1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну 1,22 (м, 3Н). (1,39г, 4,64ммоль) в етанолі (40мл) обробляють N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1,410% Pd/C (0,49г, 0,46ммоль) і перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Суміш продукту фільдиметил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепін. Розчин N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметилтрують через шар целіту і двоокису кремнію і кон7-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну центрують. Флеш-хроматографія (20% ЕtOАс в (0,030г, 0,082ммоль) в дихлорметані (2мл) обробгексані, двоокис кремнію) дає 0,77г прозорої олії. 1 ляють алілбромідом (0,030г, 0,246ммоль), DBU H-ЯМР (400МГц, CDCl3, суміш ротамерів) δ 7,06 (м, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,63 (м, 1H), 4,38 (шир.м, 1Н), (0,037г, 0,246ммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 20°С. Суміш продукту роз3,8 (с, 3Н), 3,6 (м, 1Н), 3,25 (м, 1H), 3,18 (шир.м, бавляють ЕtOАс (10мл), промивають 5% водної 2Н), 2,72 (м, 1Н), 1,34 (м, 3Н), 1,22 (м, 3Н). НСl (2мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-1,4-диметил-7(15% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,028г прозорої олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3, суміш рометокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну тамерів) δ 7,32 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,02 (м, 1Η), (0,452г, 1,50ммоль) в ацетонітрилі (20мл) оброб5,45 (д, J=17Гц, 1Н), 5,30 (д, J=11Гц, 1Н), 4,58 (с, ляють N-бромсукцинімідом (0,294г, 1,65ммоль) і 2Н), 4,36 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,11 (м, перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розбавляють EtOAc (100мл), про1H), 2,81 (д, J=10Гц, 1Н), 2,70 (м, 1H), 1,34 (м, 3Н), 1,21 (м, 3Н). мивають насиченим водним бісульфітом натрію 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5(50мл) і насиченим розчином солі (50мл), сушать тетрагідро-1H-3-бензазепін над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія Розчин N-трифторацетил-7-алілокси-8-бром(20% EtOAc в гексані, двоокис кремнію) дає прозору олію. 1H-ЯМР (400МГц, CDCl3, суміш ротамерів) 1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,028г, 0,069ммоль) в метанолі (2мл) обробляють δ 7,32 (с, 1Н), 6,62 (м, 1H), 4,37 (м, 1Н), 3,87 (с, 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом 3 3Н), 3,81 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 3Н), 2,73 (м, 1Н), годин при температурі 20°С. Суміш продукту роз1,31 (м, 3Н), 1,25 (м, 3Н). бавляють водою (10мл), двічі екстрагують ЕtOАс 8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін (10мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і Розчин N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметилконцентрують з одержанням 0,020г прозорої олії. 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,30 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), (21мг, 0,055ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 6,06 (м, 1H), 5,47 (д, J=17Гц, 1H), 5,30 (д, J=11Гц, 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту розба1H), 4,56 (с, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,90 (дд, J=9,14Гц, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,65 (д, J=14Гц, 1Н), 2,55 (дд, вляють водою (5мл), двічі екстрагують EtOAc J=10,14Гц, 1H), 1,77 (шир.с, 1H), 1,30 (д, J=7Гц, (10мл), об'єднані органічні фази промивають наси3Н), 1,20 (д, J=6Гц, 3Н). ченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і Приклад 26 концентрують з одержанням 11мг прозорої олії. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), (R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3бензазепін 3,88 (с, 3Н), 3,02 (м, 2Н), 2,89 (дд, J=9,14Гц, 1Н), 2,80 (м,1Н), 2,67 (д, J=14Гц, 1Н), 2,53 (дд, J=10,13Гц, 1Н), 1,30 (д, J=7Гц, 3Н), 1,1-9 (д, J=6Гц, 3Н). МС розраховано для C13H18BrNO+H: 284, N-трифторацетил-4-хлорфенетиламін знайдено: 284. Розчин 4-хлорфенетиламіну (1,0г, 6,4ммоль) в Приклад 25 дихлорметані (20мл) охолоджують до температури 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,50°С і обробляють піридином (1,0мл, 12,8ммоль), тетрагідро-1Н-3-бензазепін трифтороцтовим ангідридом (1,6г, 7,7ммоль) і потім перемішують протягом 1 години при нагріванні до температури 20°С. Суміш продукту розбавляють ЕtOАс (100мл), послідовно промивають 10%N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7водної НСl (50мл), водою (50мл), насиченим розгідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін чином солі (50мл), сушать над Na2SO4 і концентРозчин N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметилрують з одержанням 1,6г білої твердої речовини. 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетилам1Н (0,383г, 1,01ммоль) в дихлорметані (30мл) обробРозчин N-трифторацетил-4-хлорфенетиламіну ляють ВВr3 (2,35мл, 1,0Μ розчину в СН 2СІ2, (1,6г, 6,4ммоль) в дихлорметані (20мл) обробля2,35ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при 45 77788 46 ють тетрафторборатом біс (піридин)йодонію (І) прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,11 (с, (2,6г, 7,0ммоль), SF3SO3H (2,1г, 14,1ммоль) і пе1H), 7,05 (д, J=8Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8Гц, 1H), 3,1-2,9 ремішують протягом ночі при температурі 20°С. (м, 6Н), 2,71 (м, 1H), 2,68 (шир.с, 1Н), 1,32 (д, Суміш продукту концентрують, розчиняють в J=8Гц, 3Н). МС розраховано для С11Н14СlN+Н: 196, ЕtOАс (100мл), двічі промивають 5% водним бісузнайдено: 196. льфітом натрію (50мл), двічі промивають насичеПриклад 27 ним водним NaHCO3 (50мл), один раз промивають (R,S) 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метилнасиченим розчином солі (50мл), суша ть над 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,94г прозорої олії. МС розраховано для С 10Н8СlF3ІNО+Н: 378, знайдено: 378. N-аліл, N-трифторацетил-2-йод-4N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5хлорфенетиламiн тетрапдро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-2-йод-4Розчин N-трифторацетил-7-метокси-1-метилхлорфенетиламіну (0,94г, 2,4ммоль) в толуолі 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,506г, (25мл) послідовно обробляють K2СО3 (0,43г, 1,76ммоль) в дихлорметані (20мл) обробляють 3,12ммоль), KОН (0,40г, 7,2ммоль), n-Bu4NBr ВВг3 (4,1мл, 1,0Μ розчини в СН 2Сl2, 4,1ммоль) і (0,077г, 0,24ммоль) і алілбромідом (0,43г, перемішують протягом ночі при нагріванні до тем3,6ммоль). Суміш перемішують при температурі ператури 20°С. Надлишок ВВr3 видаляють дода80°С протягом 3,5 годин, охолоджують до темпеванням води, суміш розбавляють простим ефіром ратури 20°С, підкисляють 10% водної НСl. Фази (200мл), промивають Na2CO3 (100мл) і насиченим розділяють, водну фазу екстрагують простим ефірозчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і конром (100мл), об'єднані органічні фази промивають центрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в насиченим розчином солі (50мл), суша ть над гексані, двоокис кремнію) дає 0,460г білої твердої Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,76г прозопіни. МС розраховано для C13H14F 3NO2+H: 274, рої олії. МС розраховано для C13H12ClF3INO+H: знайдено: 274. 418, знайдено: 418. N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін, Отетрагідро-1Н-3-бензазепін трифторметансульфонат Розчин N-аліл, N-трифторацетил-2-йод-4Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метилхлорфенетиламіну (0,76г, 1,8ммоль) в диметил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (460мг, формаміді (20мл) обробляють KОАс (0,53г, 1,76ммоль) в дихлорметані (15мл) обробляють 5,4ммоль), n-Bu4NBr (0,58г, 1,8ммоль), PPh3 піридином (417мг, 5,27ммоль), трифторметансу(0,047г, 0,18ммоль), Pd(OAc)2 (0,041г, 0,18ммоль) і льфоновим ангідридом (991мг, 3,52ммоль) і переперемішують протягом ночі при температурі мішують протягом 1,5 годин при температурі 20°С. 105°С. Суміш продукту о холоджують до темпераСуміш продукту розбавляють дихлорметаном тури 20°С, фільтрують, розбавляють водою (100мл), промивають водою (50мл), 5% водної НСl (100мл) і екстрагують простим ефіром (3´100мл), (50мл), насиченим водним NaHCO3 (50мл), насиоб'єднані органічні фази промивають водою ченим розчином солі (50мл), сушать над Na2SO4 і (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать концентрують. Флеш-хроматографія (15% ЕtOАс в над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія гексані, двоокис кремнію) дає 658мг прозорої олії. (10% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,228г МС розраховано для C14H13F6NO4S+H: 406, знайпрозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, дено: 406. 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,04 (м, 1H), 5,38 (м, 2Н), 5,40 (д, N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)J=16Гц, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н). МС розра1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ховано для C13H11ClF3N O+H: 290, знайдено: 290. Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метилN-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,52,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, Отетрагідро-1Н-3-бензазепін трифторметансульфонату (100мг, 0,25ммоль) в Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-метилендиметилформаміді (2мл) обробляють (2-метил-2Н2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну (0,16г, піразол-3-іл)-три-н-бутиліном (138мг, 0,37ммоль), 0,55ммоль) в метанолі (10мл) обробляють 10% LiCl (21мг, 0,50ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (35мг, Pd/C (0,02г) і перемішують протягом 30 хвилин в 0,05ммоль) і перемішують протягом 4 годин при атмосфері водню. Суміш продукту фільтрують, температурі 100°С. Суміш продукту розбавляють концентрують і очищають флеш-хроматографією ЕtOАс (20мл), двічі промивають водою (10мл), (5% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанодин раз промивають насиченим розчином солі ням 0,057мг білої твердої речовини. МС розрахо(10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешвано для C13H13ClF3NO+H: 292, знайдено: 292. хроматографія (30% EtOAc в гексані, двоокис кре8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3мнію) дає 80мг прозорої олії. МС розраховано для бензазепін C17H18F 3N3O+H: 338, знайдено: 338. Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-метил7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,52,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (65мг, тетрагідро-1Н-3-бензазепін 0,22ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% воРозчин N-трифторацетил-7-(2-метил-2Ндним NaOH (2мл) і перемішують протягом 3,5 гопіразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3дин при температурі 60°С. Суміш продукту конценбензазепіну (48мг, 0,14ммоль) в метанолі (2мл) трують, 3 рази екстрагують СН 2СІ2 (5мл), сушать обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішунад Na2SO4 і концентрують з одержанням 35мг 47 77788 48 ють протягом ночі при температурі 20°С. Суміш для C19H17ClF3NO+H: 368, знайдено: 368. продукту концентрують, 3 рази екстрагують СН 2Сl2 Продукт (27мг, 0,073ммоль) розчиняють в ме(5мл), сушать над Na2SO4 і розчинник випаровутанолі (2мл), обробляють 15% водним NaOH (2мл) ють. Флеш-хроматографія (0-15% МеОН в СН 2Сl2, і перемішують протягом ночі при температурі двоокис кремнію) дає 30мг прозорої олії. 1H-ЯМР 20°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екст(400МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,21 (м, 2Н), 7,13 (с, рагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і роз1H), 6,27 (с, 1H), 3,89 (с, 3Н), 3,3-2,9 (м, 9Н), 2,79 чинник випаровують з одержанням 18мг прозорої (дд, J=7,14Гц, 1Н), 1,40 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраолії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,54 (с, 1Н), 7,42 ховано для C15H19N3 +H: 242, знайдено: 242. (д, J=6Гц, 1Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1Приклад 28 2,9 (м, 8Н), 2,80 (шир.м, 2Н), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). (R,S) 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1МС розраховано для C17H18ClN3+H: 272, знайдено: метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 272. Приклад 30 (R,S) 7-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Нпіразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-(2-метил-2Нпіразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну (30мг, 0,082ммоль) в дихлорметані (1мл) обробляють N-бромсукцинімідом (15,3мг, 0,086ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флешхроматографією (2-5% МеОН в СН2СІ2, двоокис кремнію) з одержанням 37мг білої кристалічної твердої речовини. МС розраховано для C17H17BrF 3N3O+H: 416, знайдено: 416. 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну (37мг, 0,089ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екстрагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і розчинник випаровують. Флеш-хроматографія (0-15% МеОН в СН 2Сl2, двоокис кремнію) дає 28мг прозорої олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,50 (с, 1Н), 7,25 (д, J=8Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 3,83 (с, 3Н), 3,17 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, J=7,13Гц, 1Н), 2,48 (шир.с, 1H), 1,40 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C15H18BrN3+H: 320, знайдено: 320. Приклад 29 (R,S) 7-(3-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, Отрифторметансульфонату (50мг, 0,123ммоль) в 1,4-діоксані (1,5мл) обробляють 2хлорфенілбороновою кислотою (39мг, 0,243ммоль), CsF (56мг, 0,37ммоль), водою (50мг, 2,78ммоль), Pd(PPh3)4 (29мг, 0,025ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 75°С. Суміш продукту розбавляють ЕtOАс (20мл), промивають водою (10мл), насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешхроматографія (10-20% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 45мг прозорої олії. МС розраховано Розчин N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, Отрифторметансульфонату (50мг, 0,123ммоль) в 1,4-діоксані (1,5мл) обробляють 2хлорфенілбороновою кислотою (39мг, 0,243ммоль), CsF (56мг, 0,37ммоль), водою (50мг, 2,78ммоль), Pd(PPh3)4 (29мг, 0,025ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 75°С. Суміш продукту розбавляють ЕtOАс (29мл), промивають водою (10мл), насиченим розчином солі (10мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешхроматографія (10-20% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 36мг прозорої олії. МС розраховано для C19H17ClF3NO+H: 368, знайдено: 368. Продукт (27мг, 0,073ммоль) розчиняють в метанолі (2мл), обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екстрагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і розчинник випаровують з одержанням 24мг прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,44 (д, J=8Гц, 1Н), 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, J=13Гц, 1H), 2,51 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C17H18ClN3+H; 272, знайдено: 272. Приклад 31 (R,S) 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н3-бензазепін N-трифторацетил-6-хлор-1-оксо-3,4,5тригідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен3,4,5-тригідро-1Н-3-бензазепіну (0,23г, 0,80ммоль) в 1:1 метанолі/дихлорметані (45мл) охолоджують до температури-78°С, обробляють озоном доти, доки розчин не стане блакитним (близько 20 хвилин), додають ΡΡh3 (0,21г, 0,80ммоль) і одержаний розчин перемішують протягом 90 хвилин при нагріванні до температури 20°С. Суміш продукту концентрують і очищають флеш-хроматографією (30% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,215г білої твердої речовини. МС розраховано для C12H9ClF3NO 2+H: 292, знайдено: 292. 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін. 49 77788 50 Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5(R,S) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідротригідро-1Н-3-бензазепіну (50мг, 0,17ммоль) в 1Н-3-бензазепін метанолі (2мл) обробляють NaBH4 і одержану суміш перемішують протягом 16 годин при температурі 20°С. Білий твердий продукт збирають фільтЗа методикою прикладу 26 одержують (R,S) рацією, промивають водою і сушать з одержанням 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-330мг білої твердої речовини. 1H-ЯМР (400МГц, бензазепін з 3,4-дихлорфенетиламіну, у вигляді CD3OD) δ 7,39 (с, 1Н), 7,12 (д, J=8Гц, 1H), 7,06 (д, безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,20 (с, J=8Гц, 1H), 4,74 (д, J=8Гц, 1Н), 3,1-2,7 (м, 6Н). МС 1H), 7,16. (с, 1Н), 3,05-2,86 (м, 6Н), 2,71 (дд, розраховано для C10H12ClNO+H: 198, знайдено: J=7,13Гц, 1H), 1,83 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7Гц, 3Н). 198. МС розраховано для C11H13Cl2N+H: 230, знайдено: Приклад 32 230. (R,S) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3Приклад 37 бензазепін (R,S) N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 8бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з 4-бромфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,27 (с, 1H), 7,22 (д, J=8Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8Гц, 1Н), 3,1-2,85 (м, 6Н), 2,72 (м, 1H), 2,25 (шир.с, 1Н), 1,33 (д, 1=1Гц, 3Н). МС розраховано для C11H14BrN+H: 240, знайдено: 240. Приклад 33 (R,S) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 8фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з 4-фторфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,00 (дд, J=8,10Гц, 1H), 6,86 (д, J=10Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8Гц, 1Н), 3,08-2,56 (м, 7Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,31 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C11H14FN+H: 180, знайдено: 180. Приклад 34 (R,S) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 7фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з 3-фторфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. 1 H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,09 (дд, J=6,8Гц, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 3,10-2,89 (м, 6Н), 2,71 (дд, J=7,13Гц, 1Н), 1,91 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C11H14FN+H: 180, знайдено: 180. Приклад 35 (R,S) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 7хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з 3-хлорфенетиламіну, у ви гляді безбарвної олії. 1НЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,10 (д, J=8Гц, 1H), 7,06 (м, 2Н), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,70 (дд, J=13,7Гц, 1Н), 1,89 (шир.с, 1Н), 1,31 (д, 5=1Гц, 3Н). МС розраховано для C11H14ClN+H: 196, знайдено: 196. Приклад 36 За методикою прикладу 9 одержують (R,S) Nметил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін з (R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін, у вигляді безбарвної олії. МС розраховано для C12H16ClN+H: 210, знайдено: 210. Приклад 38 (R,S) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 1метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3бензазепін з 3-трифторметоксифенетиламіну у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,39 (д, J=8Гц, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 3,46 (м, 2H), 3,38 (д, J=13Гц, 1H), 3,29 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 3,05 (дд, J=13,9Гц, 1Н), 1,50 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C12H14F 3NO+H: 246, знайдено: 246. Приклад 39 (R,S) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 3 одержують (R,S) 8йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін з N-трифторацетил-1-метил-7трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,79 (с, 1Η), 7,25 (с, 1H), 3,463,40 (м, 3Н), 3,28-3,12 (м, 3Н), 3,07 (дд, J=13,9Гц, 1H), 1,47 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C12H14F 3INO+H: 372, знайдено: 372. Приклад 40 (R,S) N-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 10 одержують (R,S) Nпропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-3-бензазепін з (R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. МС розраховано для C15H22INO+H: 360, знайдено: 360. 51 Приклад 41 (R,S)-1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін 77788 52 для C17H17ClFN+H: 290, знайдено: 290. Приклад 45 (R,S) 7-(2-трифторметилфеніл)-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 19 одержують (R,S) 1етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін з N-трифторацетил-1-етил-7-метокси2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,47 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,20-2,97 (м, 4Н), 2,93-2,75 (м, 3Н), 2,64 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 0,95 (дд, J=8,8Гц, 3Н). МС розраховано для C13H18INO+H: 332, знайдено: 332. Приклад 42 (R,S) 7-(3-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(3-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін з N-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, Отрифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,37 (дд, J=7,7Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,21 (д, J=7Гц, 1H), 7,14 (д, J=7Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,86 (д, J=8Гц, 1H), 3,85 (с, 3Н), 3,2-2,9 (м, 6Н), 2,80 (м, 1Н), 2,64 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C18H21NO+H 268, знайдено: 268. Приклад 43 (R,S) 7-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н3-бензазепін з N-трифторацетил-7-гідрокси-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, Отрифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,35-7,10 (м, 5Н), 6,95 (дд, J=7,8Гц, 1H), 3,2-2,9 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=8,13Гц, 1H), 2,70 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C17H17F2N+H: 274, знайдено: 274. Приклад 44 (R,S) 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро1Н-З-бензазепін з N-трифторацетил-8-xлор-7гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,35-7,23 (м, 3Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 7,03 (с, 1H), 3,15-2,85 (м, 7Н), 2,76 (дд, J=8,13Гц, 1Н), 1,36 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(2-трифторметилфеніл)-1 метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін з N-трифторацетил-7гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,71 (д, J=8Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,8Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7,8Гц, 1H), 7,31 (д, J=7Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8Гц, 1H), 7,11 (д, J=8Гц, 1H), 3,15 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,76 (дд, J=8,13Гц, 1H), 2,37 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C18H18F 3N+H: 306, знайдено: 306. Приклад 46 (R,S) 7-(3-трифторметилфеніл)-1-метил2,3.4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(3-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін з N-трифторацетил-7гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=8Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8Гц, 1Н), 7,30 (с, 1H), 7,24 (д, J=7Гц, 1Н), 3,16 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,79 (дд, J=8,13Гц, 1H), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C18H18F 3N+H: 306, знайдено: 306. Приклад 47 (R,S) 7-(4-трифторметилфеніл)-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін За методикою прикладу 29 одержують (R,S) 7(4-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін з N-трифторацетил-7гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,65 (с, 4Н), 7,38 (д, J=8Гц, 1Н), 7,31 (с, 1H), 7,24 (д, J=8Гц, 1Н), 3,15 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,80 (дд, J=8,13Гц, 1H), 2,48 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для C18H18F3N+H: 306, знайдено: 306. Приклад 48 (R,S) 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-бром-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (84мг, 0,229ммоль) в диметилформаміді (2,5мл) оброб 53 77788 54 ляють 2-хлорфенілбороновою кислотою (43мг, перемішують при температурі 160°С протягом 3,5 0,275ммоль), CsF (52мг, 0,34ммоль), водою (70мг, годин, розбавляють ЕtOАс, фільтр ують, абсорбу2,9ммоль), Рd(РРh3)4 (27мг, 0,023ммоль) і переміють на двоокисі кремнію і очищають флешшують протягом ночі при температурі 75°С. Суміш хроматографією (10% ЕtOАс в гексані, двоокис продукту розбавляють ЕtOАс (20мл), промивають кремнію) з одержанням 22мг безбарвної олії. МС водою (10мл), насиченим розчином солі (10мл), розраховано для С 16Н15F 8NO2+Н: 406, знайдено: сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш406. хроматографія (10-20% ЕtOАс в гексані, двоокис Проміжну сполуку (22г, 0,054ммоль) в метанокремнію) дає 36мг прозорої олії. МС розраховано лі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і для C19H17ClF3NO+H: 368, знайдено: 368. перемішують протягом 0,5 години при температурі Продукт (39мг, 0,106ммоль) розчиняють в ме50°С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), танолі (2мл), обробляють 15% водним NaOH (2мл) двічі екстрагують. ЕtOАс (5мл), об'єднані органічні і перемішують протягом ночі при температурі фази промивають насиченим розчином солі (5мл), 20°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екстсушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням рагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і роз14мг безбарвної олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ чинник випаровують з одержанням 18мг прозорої 7,25 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,85 (с, 3Н), 3,1-2,9 олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,44 (д, J=8Гц, 1Н), (шир.м, 6Н), 2,76 (шир.м, 1Н), 2,37 (шир.с, 1H), 7,35-7,17 (м, 5Н), 7,12 (д, J=8Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 1,35 (д, J=8Гц, 3Н). МС розраховано для 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,79 (дд, J=7,13Гц, 1H), 2,36 (шир.с, C14H16F 5NO+H: 310, знайдено: 310. 1Н), 1,36 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для Приклад 51 C17H18ClN3+H: 272, знайдено: 272. (R,S) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5Приклад 49 тетрагідро-1Н-3-бензазепін (R,S) 7-метокси-1-метил-8-трифторметил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторметилацетил-8-йод-7метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3бензазепіну (135мг, 0,327ммоль) в диметилформаміді (3мл) і толуолі (0,5мл) обробляють трифторацетатом натрію (133мг, 0,981ммоль), йодидом міді(І) (124мг, 0,654ммоль) і толуолу відганяють для видалення залишкової води. Реакційну суміш перемішують при температурі 155°С протягом 3,5 годин, розбавляють EtOAc, фільтр ують, абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флешхроматографією (10% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 26мг безбарвної олії. МС розраховано для C15H15F 6NO2+H: 356, знайдено: 356. Проміжну сполуку (26г, 0,073ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом 0,5 години при температурі 50°С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 14мг безбарвної олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,32 (с, 1Н), 6,73 (с, 1H), 3,89 (с, 3Н), 3,1-2,9 (шир.м, 6Н), 2,75 (шир.м, 1Н), 2,23 (шир.с, 1Н), 1,36 (д, J=8Гц, 3Н), МС розраховано для C13H16F 3NO+H: 260, знайдено: 260. Приклад 50 (R,S) 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторметилацетил-8-йод-7метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3бензазепіну (100мг, 0,242ммоль) в диметилформаміді (3мл) і толуолі (1мл) обробляють пентафторпропіонатом натрію (64мг, 0,344ммоль), йодидом міді(І) (92мг, 0,484ммоль) і толуолу відганяють для видалення залишкової води. Реакційну суміш За методикою прикладу 26 одержують (R,S) 8трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін з 4-трифторметилфенетиламіну у вигляді безбарвної олії. 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, J=8Гц, 1Н), 7,49 (с, 1H), 7,43 (д, J=8Гц, 1Н), 3,55-3,50 (м, 1H) 3,43-3,23 (м, 7Н), 3,13 (дд, J=16,7Гц, 1H), 3,0-2,91 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C12H14F3N+H: 230,19, знайдено: 230,4. Приклад 52 (R,S) 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,075г, 0,26ммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють ВОС2О (0,062г, 0,29ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 20°С. Продукт абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флешхроматографією (33% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,034г безбарвної олії. МС розраховано для C17H24BrNO4+H: 386, знайдено: 386. ВОС-захищену проміжну сполуку розчиняють в диметилформаміді (1мл), послідовно обробляють надлишком NAH і надлишком йодметану, і потім перемішують протягом 1 години при температурі 20°С. Реакційну суміш гасять водою (5мл), двічі екстрагують ЕtOАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 0,019г прозорої олії. МС розраховано для C18H26BrNO 4+H: 400, знайдено: 400. N-ВОСзахищений метиловий ефір потім обробляють 4Μ НСl в діоксані (1мл) і перемішують протягом 2 годин при температурі 20°С. Випаровування дає 0,009г бажаного продукту у вигляді прозорої олії. 1 H-ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,30 (с, 1H), 6,92 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н) 3,5-3,1 (м, 9Н). МС 55 77788 56 розраховано для C13H18BrNO2+H: 300, знайде35мг прозорої олії. 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ но: 300. 7,2 (м, 3Н), 3,3-3,0 (м, 7Н), 1,9-1,6 (м, 2Н), 0,91 (т, Приклад 53 J=7Гц, 3Н). МС розраховано для C12H16ClN+H: 210, (R,S) 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3знайдено: 210. бензазепін Приклад 54 (R,S) 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4хлорфенетиламін Розчин N-трифторацетил-2-йод-4хлорфенетиламіну (6,2г, 15,8ммоль) в диметилформаміді (350мл) послідовно обробляють K2СОз (15,8г, 114ммоль) і кротилбромідом (6,0г, 44ммоль), суміш перемішують при температурі 60°С протягом 16 годин, потім охолоджують до температури 20°С. Суміш розбавляють ЕtOАс (350мл), промивають водою (3´300мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флеш-хроматографія (5-15% ЕtOАс в гексані) дає 2,5г прозорої олії. МС розраховано для C14H14ClF3INO+H: 432, знайдено: 432. N-трифторацетил-8-хлор-1-етил-2,3,4,5тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4хлорфенетиламіну (2,5г, 5,8ммоль) в диметилформаміді (250мл) обробляють KОАс (1,07г, 10,9ммоль), n-Bn2Et2NBr (1,33г, 5,84ммоль), Pd(OAc)2 (0,063г, 0,28ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 77°С. Суміш продукту охолоджують до температури 20°С, фільтрують, розбавляють водою (100мл), екстрагують ЕtOАс (3´100мл), об'єднані органічні фази промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать над Na2SO4 і концентрують. Флешхроматографія (2-20% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,339г прозорої олії. Продукт, який вважають сумішшю ізомерів з подвійними зв'язками, розчиняють в метанолі (50мл), обробляють Et3N (0,2мл), 10% Pd/C (0,10г) і перемішують протягом 16 годин під тиском 100ф/д2 водню. С уміш продукту фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (5% ЕtOАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,20г білої твердої речовини. МС розраховано для C14H15ClF3NO+H: 306, знайдено: 306. 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-етил2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну (63мг, 0,207ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом 3,5 годин при температурі 60°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екстрагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-1-метил2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (2,5мг, 8,5ммоль) в 1,2-дихлоретані (15мл) обробляють Selectufluor (3,9г, 11ммоль), трифторметансульфоновою кислотою (8мл, 90ммоль) і перемішують протягом 60 годин при температурі 75°С. Суміш продукту виливають у воду (200мл), екстрагують EtOAC (200мл), органічну фазу промивають насиченим водним NaHCO3 (2´100мл), насиченим розчином солі (100мл), суша ть над Na2SO4 і концентрують. Неочищений продукт очищають флешхроматографією (6% EtOAc в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 1,6г білої твердої речовини. МС розраховано для C13H12ClF4NO+H: 310, знайдено: 310. 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н3-бензазепін Розчин N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (160мг, 0,22ммоль) в метанолі (3мл) обробляють 15% водним NaOH (2мл) і перемішують протягом 3,5 годин при температурі 25°С. Суміш продукту концентрують, 3 рази екстрагують СН 2Сl2 (5мл), сушать над Na2SO4 і концентрують з одержанням 93мг прозорої олії. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,11 (м, 1H), 6,85 (м, 1Η),, 3,05-2,95 (м, 3Η), 2,95-2,80 (м, 3Η), 2,68 (м, 1Н), 2,38 (шир.м, 1Η), 1,31 (м, 3Н). МС розраховано для C11H13ClFN+H: 214, знайдено: 214. Приклад 55 Розділення енантіомерів для вибраних сполук відповідно до даного винаходу Наступні сполуки розділяють на відповідні енантіомери за допомогою системи ВЕРХ Varian ProStar з хіральною колонкою 20мм´250мм Chiralcel OD, елююючи 0,2% діетиламіном в різних концентраціях ізопропанолу (ІПА) в гексані, див. таблицю 1 нижче. У деяких випадках проводять розділення проміжних трифторацетамідзахищених амінів. 57 77788 58 Таблиця 1 Приклад 1 2 3 19 26 37 51 53 1 Енантіомер 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 Час утримання для в іль- Час утримання для триного аміну (хв .) фторацетаміду 21,9 24,5 42 47 20,8 24,2 34,9 39,5 23,81 29,22 23,83 29,24 18,65 21,46 13,77 20,28 Відділений енантіомер трифторацетаміду Відділений енантіомер трифторацетаміду 3 Відділений енантіомер трифторацетаміду 4 Відділений енантіомер трифторацетаміду 5 Відділений енантіомер трифторацетаміду 6 Відділений енантіомер трифторацетаміду 7 Відділений енантіомер трифторацетаміду 8 Відділений енантіомер трифторацетаміду 2 Умов и 5% ІПА в гексані 10мл/хв. 5% ІПА в гексані 9мл/хв. 5% ІПА в гексані 10мл/хв. 1% ІПА в гексані 9мл/хв. 5% ІПА в гексані 7мл/хв. 5% ІПА в гексані 7мл/хв. 1% ІПА в гексані 9мл/хв. 5% ІПА в гексані 10мл/хв. гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 26 гідролізують з одержанням енантіомера 2 сполуки 26 гідролізують і далі N-метилують з одержанням енантіомера 1 сполуки 37 гідролізують і далі N-метилують з одержанням енантіомера 2 сполуки 37 гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 51 гідролізують з одержанням енантіомера 2 сполуки 51 гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 53 гідролізують з одержанням енантіомера 2 сполуки 53 Приклад 56 Дослідження внутрішньоклітинної акумуляції ІР3 Клітини НЕК293 трансфікують в 15см стерильні кювети з або без (контроль) 19мкг кДНК людського рецептора 5НТ2С із застосуванням 25мкл ліпофектаміну. Потім клітини інкубують протягом 3-4 годин при температурі 37°С/5% СО2 і потім середовище трансфекції видаляють і заміняють 100мкл DMEM. Потім клітини наносять на 100см стерильні тарілки, на наступний день клітини переносять в 96-ямкові титрувальні мікропланшети PDL при щільності 55К/0,2мл. Через 6 годин середовище замінюють на [3Н]інозитол (0,25мкКІ/ямка) у DMEM, що не містить інозитол, і планшети інкубрують при температурі 37°С/5% СО2 протягом ночі. На наступний день ямки аспірують і у відповідні ямки додають 200мкл DMEM, що містить тестовану сполуку, 10мкМ паргіліну і 10мМ LiCl. Потім планшети інкубують при 37°С/5% СО2 протягом трьох годин з подальшою аспірацією і додаванням свіжого крижаного зупиняючого розчину (1М КОН, 19мМ Na-борату, 3,8мМ ЕДТО) в кожну ямку. Планшети витримують на льоду протягом 5-10 хвилин, і ямки нейтралізують додаванням 200мкл свіжого крижаного нейтралізуючого розчину (7,5% НСl). Планшети заморожують до подальшої обробки, за бажанням. Лізат потім переносять в 1,5мл пробірки Еппендорфа і додають 1мл хлороформу/метанолу (1:2) в кожну пробірку. Розчин струшують протягом 15 секунд і верхню фазу наносять на іонообмінну смолу Biorad AG1-Х8™ (100200меш). Спочатку смолу промивають водою при 1:1,25мас./об., і 0,9мл верхньої фази завантажують в колонку. Потім колонку промивають 10мл 5мМ міо-інозитолом і 10мл 5мМ Na-боратом/60мМ Na-форміатом. Інозитолтрисфосфат елююють у сцинтиляційні флакони, що містять 10мл сцинтиляційної суміші з 2мл 0,1Μ мурашиної кислоти/1Μ форміату амонію. Колонки регенерують промиванням 10мл 0,1Μ мурашиної кислоти/3Μ форміатуамонію і двічі обполіскують додаванням Н 2О і зберігають при температурі 4°С у воді. Біологічна активність деяких характерних сполук в дослідженні акумулювання IP показана в таблиці 2 нижче. Таблиця 2 Сполука (номер прикладу) 1 2 3 4 5 12 19 26 32 5НТ2C (ІС50)* Дослідження акумуляції IP (нМ) 4,2 4,5 1,4 2,1 12,1 6,3 18 5,8 2,1 * представ лені значення є середніми з, принаймні, дв ох дослідів . Основна частинаінших сполук з прикладів була протестована, принаймні, один раз, і сполуки показали активність в дослідженні акумуляції IP в інтервалі від »1,4нМ до 5нМ. Приклад 57 Інгібування споживання їжі у позбавлених їжі щурів Самців щурів Sprague-Dawley (250-350г) позбавляють їжі протягом ночі до тестування. Перед 59 77788 60 позбавленням їжі тварин зважують і розділяють на години після подачі їжі. Деякі сполуки (Фіг.1А, 1С і групи для балансування груп за масою тіла. У 1E) зберігають інгібуючу дію на споживання їжі день тестування тварин вміщують в окремі клітки відносно контрольних груп, оброблених тільки но(без основи) о 9:00 ранку, при цьому дають вільсієм навіть через 6 годин після подачі їжі. Сполуки ний доступ до води. О 10:00 ранку тваринам ввотакож є ефективними при всіх способах введення, дять тестовану сполуку (п.о., в.ч. або п.ш.) і потім включаючи п.о. їм дають заздалегідь зважену кількість їжі в тарілці Мається на увазі, що кожний патент, заявка, через 60хв. (п.о.) або 30хв. (в.ч. і п.ш.) після введрукована публікація, та інші опубліковані докумедення ліків, споживання їжі в різні моменти часу нти, згадані або відмічені в описі, включені сюди за потім визначають шляхом зважування тарілки з допомогою посилань повністю. їжею через 1, 2, 4 і 6 годин після подачі їжі. Таким Фахівці в даній галузі розпізнають множину чином споживання їжі вимірюють через 2, 3, 5 і 7 змін і модифікацій, які можуть бути зроблені в пегодин після введення при п.о. введенні, і через 1,5, реважних варіантах даного винаходу, і що такі 2,5, 4,5 і 6,5 годин після введення при в.ч. і п.ш. зміни і модифікації не вийдуть за об'єм даного введенні. винаходу. Тому вважають, що представлена форНа Фіг.1А-G показана дія семи різних сполук мула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіна споживання їжі у позбавлених їжі щурів. Всі анти, що відповідають суті і попадають в об'єм сполуки інгібують споживання їжі в залежності від даного винаходу. дози. Ця дія визначена більш виразно протягом 1