Спосіб лікування ендометріозу із застосуванням інгібітора jnk, яким є похідне бензотіазолу

1. Спосіб лікування та/або попередження ендометріозу у людини, який включає введення в організм терапевтично ефективної кількості інгібітора JNK, яким є похідне бензотіазолу, що відповідає Формулі (І) H CN N R1 2 (19) 1 3 89242 4 кіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкільні, гетероциклоалкільні, арильні або гетеn роарильні групи можуть бути конденсовані з 1-2 R5 N O додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними групаH ми), C1-С6-алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2(e) С6-алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, С2-С6R5 алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, C1-C6N n алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2H , (f) С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6де n - 1-10, за варіантом, якому віддається переваалкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, га, 1-6, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл, або 5 5 3 4 кожний із R та R ' незалежно від іншого вибраний R та R спільно з азотом, до якого вони приєднані, з групи, яку складають Н, С1-С10-алкіл, арил або можуть утворювати цикл. гетероарил, С1-С6-алкіларил та С1-С67. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняєть3 алкілгетероарил. ся тим, що R - водень або метил, або етил, або 4 10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де L вибраний з пропіл, та R вибраний з групи, яку складають (С1групи, яку складають: С6)-алкіл, С1-С6-алкіларил, C1-С6-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил та 4-8-членний насичений або ненасичений n циклоалкіл. R5 N N 8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, який відрізняєть3 4 ся тим, що R та R спільно з азотом, до якого вони H R5' (d) приєднані, утворюють факультативно заміщений піперазиновий або піперидиновий, або морфоліновий, або піролідиновий цикл, причому згаданий n факультативний замісник вибраний з групи, яку R5 N O складають С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл, C1-C6-алкоксигрупа, арил, гетероарил, H (e) насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані цик5 R лоалкільні, гетероциклоалкільні, арильні або гетеN n H роарильні групи можуть бути конденсовані з 1-2 , (f) додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкіде n - 1-10, за варіантом, якому віддається перевальними, арильними або гетероарильними групага, 1-6; та ми), С1-С6-алкіларил, C1-С6-алкілгетероарил, С2кожний із R5 та R5' незалежно від іншого вибраний С6-алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, С2-С6з групи, яку складають Н, C1-С10-алкіл, арил або алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, С1-С6гетероарил, С1-С6-алкіларил та С1-С6алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2алкілгетероарил. С6-алкенілциклоалкіл, С2-С611. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, інгібітор JNK являє собою 1,3-бензотіазол-2-іл(2С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. {[4-(морфолін-4-ілметил)бензил]окси}піримідин-49. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняєтьіл)ацетонітрил. ся тим, що L вибраний з групи, яку складають: 12. Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор JNK, який являє собою похідне бензотіазолу Формули (І), визначене у пп. 1-11, гормональний n супресор та фармацевтично прийнятний наповню5 R O O (а) вач. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що згаданий гормональний супресор n вибраний з групи, яку складають антагоніст GnRH, R5 O N агоніст GnRH, інгібітор ароматази, модулятор рецептора прогестерону та модулятор рецептора R5' естрогену. (b) 14. Фармацевтична композиція за п. 12 або 13, яка R5 відрізняється тим, що згадане похідне бензазолу O n являє собою 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(морфолін(c) 4-ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил. n N N H R5' R5 (d) 5 Ендометріоз є одним із найчастіших захворювань жінок у репродуктивному періоді життя. Він характеризується присутністю ззовні порожнини матки внутрішньоматкової тканини, яка з гістологічної точки зору складається із залоз та строми. Анатомічними ділянками, які найчастіше уражаються цим захворюванням, є яєчники, матковокрижові зв'язки, тазова очеревина, ректовагінальна перегородка, шийка матки, вапна, фаллопієві труби та вульва. Ендометріоз розглядається як доброякісне захворювання, однак ендометріозні ураження іноді перероджуються у злоякісні. Як і в інших випадках злоякісних утворень, розвиток індукованих ендометріозом новоутворень спричиняється супутніми процесами, які включають зміни у факторах росту та/або регуляції онкогенів (Кіяма та ін. - Kyama et al. 2003). Крім того, ендометріоз вважається однією з головних причин неплідності (Цжудіс та ін. Giudice et al. 2004). Сучасні способи лікування ендометріозу включають гормональну терапію та/або хірургію. Схеми гормональної терапії включають застосування великих доз прогестогенів, прогестинів, пероральних контрацептивів (комбінації естрогену та прогестерону), даналозу (Danazol; андрогенне похідне етистерону), а також останнім часом агоністів GnRH. Ці способи гормональної терапії є ефективними при тазових болях та можуть спричиняти об'єктивну регресію уражень, але при їх застосуванні слід брати до уваги певні застереження. Естроген може стимулювати та спричиняти проліферацію ендометріозної тканини, оскільки вона може бути нездатною реагувати на прогестерон (Дейвуд та ін. - Dawood et al, 1993). Засоби, що сприяють настанню або збереженню вагітності, можуть провокувати нерегулярні кровотечі, а також депресію, збільшення маси тіла та затримання рідини. Даназол може полегшити симптоми захворювання у приблизно 66-100% хворих, що страждають від болів, але частота рецидивів за період до 4 років становить приблизно 40-50%. Іншими вадами лікування даназолом є збільшення маси тіла та андрогенні побічні ефекти. Аналоги GnRH є більш ефективними та діють довше, ніж природний GnRH; їхній вплив грунтується на видаленні естрогенних збудників росту усіх чутливих до естрогену тканин. Побічними ефектами аналогів GnRH є, головним чином, вторинні наслідки глибокої гіпоестрогенемії, наприклад, збільшення густини кісток, а частота рецидивів через 5 років досягає 50% (Уоллер та ін. - Waller et al., 1993). Подальше ускладнення при лікуванні полягає в тому, що ендометріозні ураження у багатьох хворих є резистентними до впливу прогестерону та/або прогестинів або набувають такої резистентності (Бьюлан та ін. - Bulun et al. 2006). Хірургічне втручання може бути консервативним, якщо бажаним є збереження фертильності, або ж, у випадках тяжкого захворювання, може полягати у видаленні матки, труб та яєчників. У будь-якому разі навіть обмежене хірургічне лікування спричиняє значне зниження фертильності. 89242 6 Незважаючи на те, що ендометріоз належить до найбільш детально досліджених гінекологічних розладів, сучасні уявлення про патофізіологію цього захворювання залишаються неясними. Згідно з теорією, якій віддається перевага, ендометріозні ураження розвиваються внаслідок того, що еутопічні клітини ендометрія залишають свої початкові місця, можливо, внаслідок ретроградної менструації, та імплантуються на віддалених ділянках із подальшою інвазією та проліферацією у тканиніматриці. Крім того, ендометріоз можна розглядати як інвазивне та метастазуюче захворювання. Незважаючи на те, що ендометріозні клітини до певної міри проліферують, вони не є неопластичними клітинами, наприклад, такими, як ті, що виявляються у карциномах. Очевидно, ендометріозні клітини зазнають старіння, апоптозу та некрозу. Запальні реакції, що індукуються або супроводжуються утворенням уражень, у кінцевому підсумку спричиняють фіброз та утворення рубців. Існує дискусійне припущення щодо зв'язку між ендометріозом та генами, які пригнічують пухлини або метастази (наприклад, Е-кадгерин). Екадгерин є сполукою, що пригнічує метастази, його пригнічення або функційна деактивація є передуморою інвазії та метастазу (Фріксен та ін. - Frixen et al., 1991). Цайтфогель та ін. (Zeitvogel et al. (2001)) показали, що в ендометріозних клітинах відсутній Е-кадгерин та присутній N-кадгерин. Припускається, що N-кадгерин є сполукою-зондом, який забезпечує інвазивність та міграційну здатність клітин при нормальному розвитку та при патологічних процесах. Останнім часом показано, що рекомбінантний людський протеїн зв'язування TNF (rh-TBP-1) ефективно зменшує розміри та тяжкість ендометріозних ушкоджень в експериментальній моделі ендометріозу (Дуг та ін. - D'Hooghe et al. 2001). Ці результати вперше продемонстрували, що протизапальна сполука (r-hТВР-1), дія якої спрямована на сигнальний ланцюг, який включає TNF , може забезпечити ефективне лікування хворих на ендометріоз, при якому не пригнічується овуляція. Йосіно та ін. (Yoshino et al. (2004)) показали, що мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK), які є внутрішньоклітинними передавачами сигналу, опосередковують деякі ефекти прозапальних цитокінів. Крім того, Йосіно та ін. показали присутність MAPK (наприклад, ERK, JNK та р38) у ендометріозних клітинах та їх фосфорилування під впливом запальної стимуляції IL-1 , TNF та Н2О2. MAPK являють собою серин/треонінкінази, які активуються шляхом подвійного фосфорилування треонінових та тирозинових ланок. У клітинах ссавців існують щонайменше три окремі паралельні сигнальні ланцюги, які передають інформацію, що генерується позаклітинними подразниками, на MAPK. Згадані сигнальні ланцюги складаються з каскадів кіназ, які спричиняють активацію ERK (кіназ позаклітинногорегулювання), JNK (c-Jun Nкінцевих кіназ) та р38/CSBP-кіназ (Цент та ін. Dent et al. 2003). 7 89242 8 c-Jun являє собою протеїн, який утворює гомодимери та гетеродимери (наприклад, із c-Fos) з утворенням трансактивувального комплексу АР-1, який потрібен для активування численних генів (наприклад, матричних металопротеаз), що беруть участь у запальній реакції. Винахід, описаний у цій заявці, ясно демонструє неочікуваний результат, який полягає в тому, що інгібування JNK за допомогою інгібітора Похідні тетрагідропіримідину Формули (D) буJNK зменшує кількість осередків ендометріозного ли описані, як інгібітори JNK, корисні для лікування типу в експериментальних моделях у пацюків та широкого різноманіття захворювань, в тому числі безволосих мишей. На моделі захворювання у нейродегенеративних захворювань, запальних та пацюків показано також, що такий ефект спричиаутоімунних розладів, серцевих патологій та деняється інгібуванням активності природних клітинструктивних патологій кісток (WO 00/75118). кілерів, пов'язаної із захворюванням, а також зниженням рівня кількох цитокінів, підвищення якого виявлено при ендометріозі. До цих цитокінів належать, поряд з іншими, IL-6 та IL-8, роль яких вважається вирішальною (Барч та ін. - Barcz et al., 2000). Інгібітори JNK, описані в цій заявці, відновлюють чутливість клітин ендометрія та уражень до прогестерону. Крім того, інгібітори JNK, описані в цій заявці, при застосуванні у комбінації з SPRM Інші гетероциклічні сполуки Формули (Е) заабо прогестином, здатні попереджати рецидиви пропоновані для інгібування протеїнкіназ та особендометріозу. Зменшення кількості ендометріозливо c-Jun-N-кінцевих кіназ (WO 01/12621) для них уражень шляхом застосування інгібіторів JNK лікування "опосередкованих JNK хворобливих може також сприяти підвищенню коефіцієнта ферстанів", в тому числі проліферативних захворютильності, оскільки нормалізація структури геніталій позитивно впливає на коефіцієнт імплантації. вань, нейродегенеративних розладів, запальних Як модулятори провідного шляху JNK запропонота аутоімунних розладів. вано кілька низькомолекулярних сполук. Розроблено похідні арил-оксііндолу загальної формули (A) (WO 00/35909; WO 00/35906; WO 00/35920) та формули (В) (WO 00/64872) для лікування нейродегенеративних захворювань, запалень та твердих пухлин (формула (А)) та для лікування широкого діапазону розладів, в тому числі нейродегенеративних захворювань, запальних та аутоімунних захворювань, серцево-судинних та кісткових розладів (формула (В)). Похідні бензазолів, наприклад, представлені Формулою (F) (WO 01/47920) описані як модулятори провідного шляху JNK для лікування розладів нейронних систем, аутоімунних захворювань, різних типів раку та серцево-судинних захворювань. Похідні піразолоантронів Формули (С) описано як інгібітори JNK для лікування неврологічних дегенеративних захворювань, запальних та аутоімунних розладів, а також серцево-судинних патологій (WO 01/12609). Декілька похідних сульфонаміду Формули (G) (WO 01/23378), похідних сульфоніламінокислоти Формули (Н) (WO 01/23379) та похідних сульфонілгідразиду Формули (J) (WO 01/23382), були розроблені з метою інгібування JNK для лікування нейродегенеративних захворювань, аутоімунних розладів, різних типів раку та серцево-судинних захворювань. 9 Цей винахід стосується способів лікування та/або попередження ендометріозу у людини, який включає введення в організм хворого терапевтично ефективної кількості інгібітора JNK. Винахід додатково стосується способів лікування та/або попередження ендометріозу шляхом комбінованого лікування гормональними супресорами (наприклад, антагоністами GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, модуляторами рецептора прогестерону, модуляторами рецептора естрогену) спільно з інгібітором JNK. Винахід також стосується способів лікування пов'язаної з ендометріозом неплідності у жінок, який включає введення в організм хворої терапевтично ефективної кількості інгібітора JNK, окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, що підвищують фертильність. Нарешті, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор JNK, гормональний супресор та фармацевтично прийнятний наповнювач. Фіг.1: Експресія N-кадгерину та цитокератину у ендометріозних клітинах (12Z). Клітини, оброблені інгібітором JNK, фіксували параформальдегідом та забарвлювали для візуалізації N-кадгерину та цитокератину. Клітини спостерігали під флуоресцентним мікроскопом (фазоконтрастні та флуоресцентні зображення). Обробка клітин інгібітором JNK знижувала експресію N-кадгерину. Експресія цитокератину не змінюваласяпісля лікування інгібітором JNK. Фіг.2: Вплив інгібітора JNK на ріст осередку ендометріозного типу при експериментально індукованому ендометріозі у пацюків. Вплив інгібітора JNK, застосовуваного у дозі 10мг/кг, не відрізнявся від впливу носія. Дози 30мг/кг та 60мг/кг демонстрували значну регресію встановлених ендометріозних ушкоджень. Фіг.3: Вплив інгібітора JNK на цитокіни в осередку ендометріозного типу у моделі ендометріозу пацюка. Інгібітор JNK знижував рівні запальних цитокінів, IL-12, -INF, IL-10 та МСР-1 у ендометріозному осередку. Фіг.4: Вплив інгібітора JNK на цитокіни у контралатеральному розі при експериментально індукованому ендометріозі у пацюків. Жодного впливу інгібітора JNK на експресію цитокіну не спостерігалося. Фігура 5: Вплив інгібітора JNK на активність NK-клітин у моделі ендометріозу пацюка. Лікування інгібітором JNK підвищувало активність клітин NK у порівнянні з групою, якій вводили носій. 89242 10 У нижченаведених абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Термін "С1-С6-алкіл" означає алкільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нбутил, н-пентил, н-гексил тощо. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арилів, яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6алкільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі бензил, фенетил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну, або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл,1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хінолін, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2(1Н-індол-3-іл)етил тощо. Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать - етеніл (-СH=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6алкенільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі 2-фенілвініл тощо. Термін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2С6-алкенільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки, до алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-С СН), пропаргіл (-СН2С СН) тощо. Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6алкінільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі фенілетиніл тощо. 11 89242 12 Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2Термін "алкоксикарбоніл" означає групу С6-алкінільні групи, що містять гетероарильний C(O)OR, де R охоплює "С1-С6-алкіл", "С2-С6замісник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетеТермін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що місалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6тить один цикл (наприклад, циклогексил) або декіалкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6лька конденсованих циклів (наприклад, норборалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6ніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". належать циклопентил, циклогексил, норборніл Термін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає тощо. С1-С6-алкільні групи, що містять алкоксикарбоніТермін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6льний замісник, в тому числі 2алкільні групи, що містять циклоажільний замісник, (бензилоксикарбоніл)етил тощо. в тому числі циклогексилметил, циклопентилпроТермін "амінокарбоніл" означає групу піл тощо. C(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно один від Термін "гетероциклоалкіл'' означає С3-С8одного охоплює водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6м циклоалкільну групу, яка відповідає наведеному алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл , "гетевище визначенню, в якій від 1 атому до 3 атомів роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6групи, яку складають О, S, NR, де R визначається алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6як водень або С1-С6-алкіл. До гетероциклоалкілів, алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6яким віддається перевага, належать піролідин, алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1тощо. С6-алкільні групи, що містять амінокарбонільний Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає замісник, в тому числі 2С1-С6-алкільні групи, що містять гетероциклоалкі(диметиламінокарбоніл)етил тощо. льний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, Термін "ациламіно(група)" означає групу 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил NRC(O)R', де кожний з R, R' незалежно один від тощо. одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", Термін "карбоксил" означає групу -С(О)ОН. "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаТермін "С1-С6-алкілкарбокси(група)" означає лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або С1-С6-адкільні групи, заміщені карбоксигрупою, в "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2тому числі 2-карбокеіетил тощо. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R охоалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1плює Н, "С1-С6-алил", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6С6-алкілгетероциклоалкіл". алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", ""гетероциклоалкіл", Термін "С1-С6-алкілациламіно(група)" означає "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6С1-С6-алкільні групи, що містять як замісник ациалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6ламіногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6тощо. алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Термін "уреїдо(група)" означає групу С6-алкілгетероциклоалкіл". NRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" незалежно Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкільні групи, що містять ацильний замісник, в алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гететому числі 2-ацетилетил тощо. роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6Термін "ацилокси(група)" означає групу алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6OC(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетеалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6та де R' та R", спільно з атомом азоту, до якого алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6вони приєднані, можуть факультативно утворюваалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6ти 3-8-членний гетероциклоалкіл. алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл''. Термін "С1-С6-алкілуреїдо(група)" означає С1Термін "С1-С6-алкілацилокси(група)" означає С6-алкільні групи, що містять як замісник уреїдогС1-С6-алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в рупу, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. тому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де кожний з R, R' незалежно один від одного є воR охоплює "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6"гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з Термін "С1-С6-алкілалкокси(група)" означає С1атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть С6-алкільні групи, що містять алкоксигрупу як заміфакультативно утворювати 3-8-членний гетероцисник, в тому числі 2-етоксіетил тощо. клоалкіл. 13 89242 14 Термін "С1-С6-алкіламіно(група)" означає С1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкільні групи, що містять як замісник аміногруС6-алкілгетероциклоалкіл". пу, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С1-С6Термін "циклічна аміно(група)" означає піпераалкільні групи, що містять сульфінільний замісник, зиніл, піперидиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. імідазоліл, індолініл, ізоіндолініл, піразолідиніл, Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R піролідиніл. Термін "ациклічна аміно(група)" ознаохоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений чає групу -NRR', де кожний з R, R' незалежно від галогенами, наприклад, групу -SO-CF3, "С2-С6іншого є водень або "С1-С6-алкіл", або "арил", або алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гете"гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6клоалкіл", та також означає амонієву групу алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6+ N RR'R", яка відповідає, наприклад, поданому ниалкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6жче визначенню. алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "амоній" означає позитивно заряджену До сульфанільних груп, яким віддається перевага, + групу -N RR'R", де кожний із R, R', R" незалежно належать метилсульфаніл, етилсульфаніл тощо. від інших є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С1-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", алкільні групи, що містять сульфанільний замісник, "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу "С2-С6-алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно від іншого С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6охоплює водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", алкілгетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаатомом азоту, до якого вони приєднані, можуть лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або факультативно утворювати 3-8-членний гетероци"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2клоалкіл. С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкільні групи, що містять як замісник амоній, в С6-аішлгетероциклоалкіл". тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно(група)" Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, означає С1-С6-алкільні групи, що містять сульфоброму та йоду. ніламіногрупу як замісник, в тому числі 2Термін "сульфонілокси(група)" означає групу (етилсульфоніламіно)етил тощо. OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2"С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, NRR1, де кожний з R, R' незалежно один від однонаприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2го охоплює водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоа"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл''. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфонілокси(група)" Термін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає означає С1-С6-алкільні групи, що містять як замісС1-С6-алкільні групи, які містять аміносульфонільник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2ний замісник, в тому числі 2(метилсульфонілоксі)етил тощо. (циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де Термін "заміщені або незаміщені": якщо знаR вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гечення терміну не обмежене інакше визначенням тероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений конкретного замісника, усі вищезазначені групи, галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С2-С6наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гете"гетероарил" тощо, можуть бути факультативно роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6складають "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл'', "С1-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С1-С6"аміногрупа", "амоній", "ацил", "ацилокси-", "ациалкільні групи, що містять сульфонільний замісник, ламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. "уреїдогрупа", "арил", "гетероарил", "сульфініл", Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоR вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6ген", "карбоксил", тригалогенметил, ціаногрупа, алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, нагідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Відповідно приклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6до альтернативних варіантів, таке визначення моалкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", же також охоплювати випадки, коли розташовані "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6поблизу один одного замісники включені у замнуалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6тий цикл, особливо коли таке замикання охоплює алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6віцинальні функціональні замісники з утворенням, 15 89242 16 наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідрирозташований на плазмовій мембрані гонадотродів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів топоцитів, в тому числі спричиняють швидке оборотщо, при замиканні циклу, наприклад, в разі прагне пригнічення секреції гонадотропіну. До антагонення до одержання групи захисту. ністів GnRH, яким віддається перевага, належать, Термін "фармацевтично прийнятні солі або наприклад, цетрорелікс (Cetrorelix), ганірелікс комплекси" означає солі або комплекси, які збері(Ganirelix). гають бажану біологічну активність визначених Термін "агоністи GnRH" означає декапептидні нижче сполук Формули І та спричиняють незначні модифікації природного гормону GnRH, які є лінесприятливі токсикологічні ефекти або взагалі не карськими засобами, що десенсибілізують рецепспричиняють таких ефектів. Приклади таких солей тори GnRH гіпофізу при безперервному впливі, що охоплюють, однак без обмеження поданим нижче викликає початкову стимуляцію осі гшофізпереліком, солі, утворені з неорганічними кислояечники, наслідком якої є зниження концентрації тами (наприклад, хлористоводневою кислотою, гонадотропіну у циркулюючій сироватці та пригнібромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, чення функції яєчників. До агоністів GnRH налефосфорною кислотою, азотною кислотою тощо), а жать, наприклад, бузерелін-ацетат (Buserelin), також солі, утворені з органічними кислотами, нанафарелін (Nafarelin), лейпротвд (Leuprolide), триприклад, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, пторелін (Triptorelin), госерелін (Goserelin). винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучТермін "JNK" означає протеїн або його ізофоною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою рму, яка експресується генами JNK 1, JNK 2 або кислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною киJNK 3 (Гупта та ін. - Gupta et al. 1996). слотою, дубильною кислотою, памовою кислотою, Термін " інгібітор JNK" означає сполуку, пептид альгіновою кислотою, поліглутаміновою кислотою, або протеїн, який інгібує фосфоритування c-junнафталінсульфоновою кислотою, нафталіндисуамінокінцевої кінази (JNK) фактора транскрипції, льфоновою кислотою та полігалактуроновою кисмішенню якого є JNK. Інгібітор JNK є засобом, здалотою. Згадані сполуки також можуть бути введені тним інгібувати активність JNK in vitro або in vivo. як фармацевтично прийнятні четвертинні солі, Така інгібувальна активність може бути визначена відомі фахівцю в галузі, які, зокрема, охоплюють добре відомими в галузі способами випробування або за допомогою тваринних моделей. четвертинні солі амонію формули -NR,R',R"+Z , де Вислів "модулятори рецептора прогестерону R, R', R" незалежно від інших є водень, алкіл, або (SPRM)": Рецептор прогестерону, член надгрупи бензил, та Ζ - протиіон, в тому числі хлорид, бронуклеарних рецепторів, є рецептором прогестеромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсуну, який відіграє головну роль у жіночій репродукльфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат тивній функції. Селективними модуляторами ре(наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, цептора прогестерону є лікарські засоби, які малеїнат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорможуть мати агоністичну, антагоністичну або частбат, циннамоат, манделоат та дифенілацетат). кову (мішану) агоністичну/антагоністичну активВислів "фармацевтично активне похідне" ність, залежно від місця дії. До SPRM, яким віддаозначає будь-яку сполуку, яка при введенні в орється перевага, належать, наприклад, азоприсніл ганізм реципієнта здатна прямо або непрямо ви(asoprisnil). являти активність, розкриту у цьому описі. За одним із варіантів здійснення даного вина"Таутомерами" сполук, що відповідають Форходу, запропоновано спосіб лікування та/або помулі І, є тільки ті, де R2 та/або R0 - водень та які передження ендометріозу у людини, який включає відображаються формулами (Іа) та (Іb). введення в організм терапевтично ефективної Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосукількості інгібітора JNK. ється продуктів, одержаних шляхом асиметричноІнший варіант здійснення даного винаходу го синтезу, тобто синтезу із застосуванням не растосується способів лікування та/або попередженцемічних вихідних матеріалів та/або реагентів, або ня ендометріозу шляхом послідовного або комбісинтезу, що включає щонайменше одну енантіонованого введення гормонального супресора (населективну стадію, в якому досягається надлишок приклад, антагоністів GnRH, агоністів GnRH, одного енантіомеру порядку щонайменше 52%. інгібіторів ароматази, модуляторів рецептора проТермін "інгібітори ароматази" означає лікарські гестерону, модуляторів рецептора естрогену) спізасоби, які інгібують фермент ароматазу та за дольно з інгібітором JNK. помогою яких знижують рівень естрадіолу. До інгіПри повторних та багаторазових режимах забіторів ароматази, яким віддається перевага, настосування терапевтично ефективних кількостей лежать, наприклад, анастрозол, летрозол, ворозол можна вживати ті самі, менші або більші дози у та екземестан. порівянні з початковою або попередньою дозою, Термін "модулятори рецептора естрогену введеною в організм пацієнта. Повторні або бага(SERM) "означає лікарські засоби, які блокують торазові застосування можна здійснювати під час вплив естрогену шляхом приєднання до рецептоабо до рецидиву ендометріозу або пов'язаних із рів естрогену на клітині. Термін SERM також охопним симптомів. Терміни «рецидив» або «повторлює бета-антагоністи рецепторів естрогену та бений прояв» охоплюють появу одного або кількох та-агоністи рецепторів естрогену. До SERM, яким симптомів ендометріозу. віддається перевага, належать, наприклад, тамокЗа іншим варіантом здійснення, даний винахід сифен (Tamoxifen), ралоксифен (Raloxifen). стосується способу лікування пов'язаної з ендомеТермін "антагоністи GnRH" означає синтетичні тріозом неплідності у жінок, який включає введенаналоги GnRH, які є лікарськими засобами, що ня в організм пацієнта терапевтично ефективної конкурентно блокують рецептор GnRH гіпофізу, 17 89242 18 кількості інгібітора JNK, окремо або у комбінації з Фармацевтичні композиції за цим винаходом іншими лікарськими засобами, що підвищують можуть бути введені різноманітними шляхами, в фертильність. тому числі пероральним, ректальним, черезшкірЗа додатковим варіантом здійснення, багатоним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньоразовий або комплексний режим лікування мінімім'язовим та інтраназальним. Композиції для перозує захворювання шляхом пригнічення ендокринрального введення можуть бути виготовлені у но-залежних клітин. формі недозованих рідких розчинів або суспензій За іншим варіантом здійснення даного винаабо недозованих порошків. Частіше, однак, компоходу, запропоновано фармацевтичну композицію, зиції застосовують у одиничних дозованих формах яка містить інгібітор JNK, гормональний супресор для полегшення точності дозування. Термін "оди(наприклад, антагоністи GnRH, агоністи GnRH, ничні дозовані форми" означає фізично дискретні інгібітори ароматази, модулятори рецептора проодиниці, придатні як одиничні дози для людей та гестерону, модулятори рецептора естрогену) та інших ссавців, причому кожна одиниця містить фармацевтично прийнятний наповнювач. заздалегідь визначену кількість активної речовини, За іншим варіантом здійснення даного винарозраховану на спричинення бажаного терапевтиходу, запропоновано застосування інгібітора JNK чного ефекту, у поєднанні з прийнятним фармацедля виготовлення лікарського засобу для лікуванвтичним наповнювачем. До типових одиничних ня та/або попередження ендометріозу. дозованих форм належать заповнені виміряною Термін "попередження" у значенні, вживаному кількістю рідких композицій ампули або шприци в цьому описі, слід розуміти як часткове або повне або гранули, таблетки, капсули тощо у разі тверпопередження, інгібування, полегшення або зміну дих композицій. У таких композиціях, інгібітор JNK, на зворотний напрямку розвитку одного або кільяк правило, є неосновним компонентом (від прибкох симптомів або причин ендометріозу. лизно 0,1% до приблизно 50% за масою або за Згідно із запропонованою моделлю розвитку варіантом, якому віддається перевага, від приблиендометріозного розладу, прогнозується розвиток зно 1% до приблизно 40% за масою), решту стауражень від доброякісних запальних уражень, які новлять різноманітні наповнювачі або носії та техреагують на ендокринне втручання, до уражень, нологічні допоміжні речовини, корисні для частково або повністю резистентних до гормонаутворення бажаної дозованої форми. льних впливів, які включають посилення провідних Рідкі форми, придатні для перорального ввешляхів виживання на додаток до запальних шлядення, можуть містити придатні водні або неводні хів. наповнювачі з буферами, супензаторами та дисТаким чином, за одним із варіантів здійснення пергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. винаходу, інгібітор JNK здатний протидіяти провідТверді форми можуть містити, наприклад, ним шляхам виживання при ендометріозі. будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук подібної природи: в'яжучі, наприклад, мікзастосування інгібітора JNK спільно з гормональрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або ними супресорами (наприклад, антагоністами желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, лактозу, розпушувальну речовину, наприклад, модуляторами рецептора прогестерону, модуляальгінову кислоту, примогель або кукурудзяний торами рецептора естрогену) та фармацевтично крохмаль; змащувальну речовину, стеарат магнію; прийнятним носієм для виготовлення лікарського ковзну речовину, наприклад, колоїдний діоксид засобу для лікування та/або попередження ендокремнію; підсолоджучач, наприклад, сахарозу або метріозу. сахарин; або ароматизатор, наприклад, перцеву Застосування інгібітора JNK спільно з гормом'яту, метилсалщилат або апельсиновий ароматинальними супресорами (наприклад, антагоністами затор. GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, Придатні для ін'єкцій композиції, як правило, модуляторами рецептора прогестерону, модулямають за основу придатний для ін'єкцій стерильторами рецептора естрогену) може бути послідовний сольовий розчин або сольовий розчин із фосним або комбінованим застосуванням інгібітора фатним буфером, або інші придатні для ін'єкцій JNK та гормонального супресора. носії, відомі в галузі. Як зазначалось вище, інгібіІнший варіант здійснення винаходу стосується тор JNK у таких композиціях як правило, є неоснозастосування інгібітора JNK, окремо або у комбівним компонентом, вміст якого часто лежить в нації з іншими лікарськими засобами, для виготовдіапазоні від 0,05% до 10% за масою, а решту сталення лікарського засобу для лікування пов'язаної новить придатний для ін'єкцій носій тощо. з ендометріозом неплідності. Описані вище компоненти для перорального Зокрема, з метою лікування або повного вилівведення або придатні для ін'єкцій композиції є кування пов'язаної з ендометріозом неплідності просто ілюстративними. Додаткові матеріали, а можна застосовувати біологічно активні людський також методики виготовлення тощо наведені в хоріонічний гонадотропін (hCG), лютеїнізувальний Частині 5 довідника Remington's Pharmaceutical гормон (LH) або фолікулостимулювальний гормон Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing (FSH), у природній формі високого ступеня чистоCompany, Easton, Pennsylvania, який включено до ти або у рекомбінантній формі. Такі сполуки та цього опису шляхом посилання. способи їх одержання описані у заявках на євроОписані вище компоненти для перорального пейські патенти ЕР 160,699, ЕР 211,894 та ЕР введення або придатні для ін'єкцій композиції є 322,438. просто ілюстративними. Додаткові матеріали, а також методики виготовлення тощо наведені в 19 89242 20 Частині 5 довідника Remington's Pharmaceutical раний з-посеред N, О, S (наприклад, піперазин, th Sciences, 20 Edition, 2000, Marck Publishing піперидин, морфолін, піролідин); 1 Company, Easton, Pennsylvania, який включено до R вибраний з групи, в яку входять або яку цього опису шляхом посилання. складають водень, сульфоніл, аміногрупа, незаВислів "фармацевтично прийнятний" охоплює міщений або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений будь-який носій, який не впливає негативно на або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений або ефективність біологічної дії активного інгредієнта заміщений С2-С6-алкініл або С1-С6-алкоксигрупа, та не є токсичним для реципієнта при його застонезаміщений або заміщений арил (наприклад, фесуванні. Наприклад, для парентерального застоніл), галоген, ціаногрупа та гідроксил. 1 сування інгібітор JNK може бути введений у дозоЗа варіантом, якому віддається перевага, R вані одиниці для ін'єкцій у носії, наприклад, у Η або С1-С3-алкіл (наприклад, метил або етил). сольовому розчині, розчині декстрози, сироваткоФормула (І) також охоплює таутомери, геомевого альбуміну та у розчині Рінгера. тричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, Для парентерального (наприклад, внутрішньоенантіомери, діастереомери, та рацематні форми, венного, підшкірного, внутрішньом'язового) ввеа також фармацевтично прийнятні солі відповідних дення інгібітори JNK можна виготовляти у лікарсьсполук. Перевага віддається фармацевтично приких формах розчинів, суспензій, емульсій або йнятним солям Формули (І), які є солями, утвореліофілізованих порошків у поєднанні із фармацевними із фармацевтично прийнятними кислотами, тично прийнятним парентеральним носієм (напринаприклад, таким солям, як гідрохлориди, гідробклад, водою, сольовим розчином, розчином декроміди, сульфати, або бісульфати, фосфати або стрози) та допоміжними речовинами, що гідрофосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фузабезпечують ізотонічність (наприклад, манітом) марати, малеати, лактати, цитрати, тартрати, глюабо хімічну стабільність (наприклад, консервантаконати, метансульфонати, бензолсульфонати та ми та буферами). Лікарські форми стерилізують пара-толуолсульфонати. загальновживаними способами. Більш конкретно, бензотіазолацетонітрили Терапевтично ефективні кількості інгібіторів Формули (І) охоплюють таутомерні форми, наприJNK є функціями численних змінних, в тому числі клад, наведені нижче: типу інгібітора, спорідненості інгібітора до JNK, залишкової цитотоксичної активності інгібітора JNK, шляху введення та клінічного стану пацієнта. "Терапевтично ефективною кількістю" є кількість інгібітора JNK, введення якої в організм спричиняє інгібування біологічної активності JNK. Кількості інгібітора, які вводяться в організм конкретного пацієнта у вигляді одиничної дози або Конкретний варіант здійснення даного винахокількох доз, варіюють залежно від різноманітних ду пропонує бензотіазолацетонітрили Формули (Іа) факторів, в тому числі від фармакокінетичних влау відповідних таутомерних формах, наприклад, стивостей інгібітора JNK, шляху введення, стану наведені нижче: та характеристик пацієнта (статі, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, параметрів тіла), поширеності та тяжкості симптомів, супутніх схем терапії, частоти лікувальних процедур та бажаного ефекту. Уточнення та регулювання встановлених діапазонів дозування знаходиться у межах компетентності досвідчених фахівців, а також у межах можливостей способів визначення інгібування JNK у людини in vitro та in vivo. Інгібітор JNK може мати Формулу (І) Згадані сполуки описані у заявці WO 01/47920 (Applied Research Systems ARS Holding NV), у якій описані похідні бензазолів Формули (А), придатні, зокрема, для лікування розладів нейронних систем, аутоімунних захворювань, раку та серцевосудинних захворювань: У сполуках, що відповідають Формулі (І): G - незаміщений або заміщений піримідиніл; L - незаміщена або заміщена С1-С6алкоксигрупа або аміногрупа, або незаміщений або заміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл, який містить щонайменше один гетероатом, виб R1 та L відповідають визначенням для Формули (І). Відповідно до конкретного варіанта здійснен3 4 ня, група L є аміногрупою формули -NR R , де 3 4 кожний з R та R незалежно від іншого є Н, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкініл, незаміщена або заміщена С1-С6-алкоксигрупа, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, незаміщений або заміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкілами, гетероциклоалкілами, 21 89242 22 арилами або гетероарилами), незаміщений або заміщений С1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніларил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкенілгетероарил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкініларил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкінілгетероарил, незаміщений або заміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, незаміщений або заміщений С1-С6алкілгетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкенілциклоалкіл, незаміщений або де n - 1-3, за варіантом, якому віддається пезаміщений С2-С6-алкеніл-гетероциклоалкіл, незаревага, 1 або 2. 5 5 міщений або заміщений С2-С6-алкінілциклоалкіл, кожний з R та R ' незалежно від іншого вибнезаміщений або заміщений С2-С6раний з групи, яку складають Н, заміщений або апкшілгетероїциклоалкіл. незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незамі3 4 Альтернативно, R та R спільно з азотом, до щений арил або заміщений або незаміщений гетеякого вони приєднані, можуть утворювати цикл. роарил, заміщений або незаміщений С1-С63 За конкретним варіантом здійснення, R - воалкіларил та заміщений або незаміщений С1-С6день або метил або етил або пропіл, та R4 вибраалкілгетероарил. ний з групи, яку складають незаміщений або заміОсоблива перевага віддається сполукам, де L щений (С1-С6)-алкіл, незаміщений або заміщений - група (d). С1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений С1До конкретних прикладів сполук Формули (І) С6-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений належать наведені нижче: циклоалкіл, незаміщений або заміщений гетероци1,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-4клоалкіл, незаміщений або заміщений арил або піримідиніл)ацетонітрил; гетероарил та незаміщений або заміщений 4-81,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-імідазол-5членний насичений або ненасичений циклоалкіл. іл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; За додатковим конкретним варіантом здійс1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піперазиніл)-4нення, R3 та R4 спільно з азотом, до якого вони піримідиніл]ацетонітрил; приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-бензил-1піперазиновий або піперидиновий, або морфоліпіперидиніл)-4-піримідиніл]-ацетонітрил; новий, або піролідиновий цикл, причому згаданий 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-метил-1-піперазиніл)факультативний замісник вибраний з групи, яку 4-піримідиніл]-ацетонітрил; складають незаміщений або заміщений С1-С61,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-морфолініл)-4алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніл, піримідиніл]ацетонітрил; незаміщений або заміщений С2-С6-алкініл, неза1,3-бензотіазол-2-іл[2-(метиламіно)-4міщена або заміщена С1-С6-алкоксигрупа, незаміпіримідиніл]ацетонітрил; щений або заміщений арил, незаміщений або за1,3-бензотіазол-2-іл(2-{4-[2-(4міщений гетероарил, незаміщений або заміщений морфолініл)етил]-1-піперазиніл}-4насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалпіримідиніл)ацетонітрил; кіл, незаміщений або заміщений 3-8-членний гете1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(бензилокси)-1роциклоалкіл (де згадані циклоалкіли, гетероцикпіперидиніл]-4-піримідиніл}-ацетонітрил; лоалкіли, арили або гетероарили можуть бути 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-гідрокси-1конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкілами, піперидиніл)-4-піримідиніл]-ацетонітрил; гетероциклоалкілами, арилами або гетероарила1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2ми), незаміщений або заміщений С1-С6-алкіларил, (диметиламіно)етил]аміно}-4незаміщений або заміщений С1-С6піримідиніл)ацетонітрил; алкілгетероарил, незаміщений або заміщений С21,3-бензотіазол-2-іл[2-(диметиламіно)-4С6-алкеніларил, незаміщений або заміщений С2піримідиніл]ацетонітрил; С6-алкенілгетероарил, незаміщений або заміще1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-метоксіетил)аміно]-4ний С2-С6-алкініларил, незаміщений або заміщепіримідиніл}ацетонітрил; ний С2-С6-алкінілгетероарил, незаміщений або 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідроксіетил)аміно]-4заміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, незаміщений піримідиніл}ацетонітрил; або заміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, не1,3-бензотіазол-2-іл[2-(пропіламіно)-4заміщений або заміщений С2-С6піримідиніл]ацетонітрил; алкенілциклоалкіл, незаміщений або заміщений 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-імідазол-1С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, незаміщений або іл)пропіл]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; заміщений С2-С6-алкінілциклоалкіл, незаміщений 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піролідиніл)-4або заміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. піримідиніл]ацетонітрил; За конкретним варіантом здійснення, L вибра1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-фенілетил)аміно]-4ний з групи, яку складають: піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2піридиніл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2піридинілметил)аміно]-4-піримідиніл}-ацетонітрил; 23 89242 24 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(1Н-1,2,31,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3бензотриазол-1-іл)-1-піперидиніл]-4метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4піримідиніл}ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піразиніл)-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2піперазиніл]-4-піримідиніл}-ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піримідиніл)-11,3-бензотіазол-2-іл[2-({2-[3піперазиніл]-4-піримідиніл}-ацетонітрил; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3іл]ацетонітрил; піридиніл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідрокси-21,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-{[2фенілетил)аміно]піримідин-4-іл}-ацетонітрил; (диметиламіно)етил]аміно}-41,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{[3піримідиніл)ацетонітрил; (трифторметил)піридин-21,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-морфолін-4іл]аміно}етил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}-ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(31,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-{3хлорфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}-піперидин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,4іл)піримідин-4-іл]ацетонітрил; дихлорфеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(2-оксопіролідин-1іл)ацетонітрил; іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{метил[3метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4(метиламіно)пропіл]аміно}піримідин-4іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(4-метилпіперазин-1метилфеніл)етил]аміно}піримідин-4іл)пропіл]аміно}-піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3-морфолін-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3ілпропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Н1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4імідазол-4-іл)етил]аміно}-піримідин-4феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-4іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-індол-31,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4іл)ацетонітрил; гідроксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4іл)ацетонітрил; бромфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; трет-бутил({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)ацетат; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; {2-[(3-амінопропіл)аміно]піримідин-4-іл}(1,31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-[1,1'-біфеніл]-4бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}-ацетонітрил; {2-[(2-аміноетил)аміно]піримідин-4-іл}(1,31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{4бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; [гідрокси(оксидо)аміно]феніл}етил)аміно]1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3піримідин-4-іл}ацетонітрил; (диметиламіно)пропіл]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)ацетонітрил; іл)етал]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піперидин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-піразол-1ілетил)аміно]піримідин-4-іл}-ацетонітрил; іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Н4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2Імідазол-5-іл)етил]аміно}-піримідин-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)етил]іл)ацетонітрил; бензолсульфонамід; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензиламіно)піримідин{2-[(2-піридин-3-ілетил)аміно]піримідин-4-іл}[54-іл]ацетонітрил; (трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; ізопропіл-3-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1Н-тетразол-5іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)пропаноат; ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(31,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензилокси)піримідингідроксипропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-3ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; ілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-4ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; трет-бутил-4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-2іл(ціано)метил]піримідин-2ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; іл}аміно)етил]фенілкарбамат; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(3-піридин-2(2-{[2-(4-амінофеніл)етил]аміно}піримідин-4ілпропокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; іл)(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,4метоксибензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; диметоксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-3іл)ацетонітрил; ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 25 89242 26 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2-(4диметиламід 4-(4-{4-[(3H-бензотіазол-2метоксифеніл)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; іліден)ціанометил]піримідин-21,3-бензотіазол-2-іл[2-([1,1’-біфеніл]-3ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кисілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; лоти; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3,4,5(3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4триметоксибензил)окси]піримідин-4етилпіперазин-1-ілметил)бензилокси]-піримідин-4іл}ацетонітрил; іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3,4(3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2дихлорбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; гідроксіетил)піперазин-1-ілметил]1,3-бензотіазол-2-іл[2-({3бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил. [(диметиламіно)метил]бензил}окси)піримідин-4Сполуки Формули (І) можуть бути одержані за іл]ацетонітрил; способами, описаними у WO 01/47920. 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1-оксидопіридин-3За додатковим варіантом здійснення, сполуки іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; Формули (І), являють собою сполуку субструктури 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(морфолін-4(II) та її відповідні таутомери. ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-2ілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперидин-1ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4метоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; де R у Формулі (II) вибраний з групи, в яку 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4входять або яку складають водень, заміщений або бутоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незамі{2-[4-(4-ацетилпіперазин-1щений С1-С6-алкіларил, заміщений або незаміщеіл)фенокси]піримідин-4-іл}(1,3-бензотіазол-2ний гетероарил, заміщений або незаміщений С1іл)ацетонітрил; С6-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений [2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл][5С2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; алкеніларил, заміщений або незаміщений С2-С6N-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)етил]-4С2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений С2-С6хлорбензамід; алкініларил, заміщений або незаміщений С2-С61,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4алкінілгетероарил, заміщений або незаміщений піримідиніл)ацетонітрил; С3-С8-циклоалкіл, заміщений або незаміщений 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-метилпіперазингетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С11-іл)метил]бензил}окси)-піримідин-4С6-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений іл]ацетонітрил; С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, заміщена або неза1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-бензилпіперазинміщена С1-С6-алкілкарбоксигрупа, ацил, заміще1-іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; ний або незаміщений С1-С6-алкілацил, ацилоксиг1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперазин-1рупа, заміщена або незаміщена С1-С6ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С11,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-формілпіперазинС6-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, заміщений 1-іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; або незаміщений С1-С6-алкілалкоксикарбоніл, амі[2-({4-[(4-ацетилпіперазин-1нокарбоніл, заміщений або незаміщений С1-С6іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл](1,3алкіламінокарбоніл, ациламіногрупа, заміщена або бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; незаміщена С1-С6-алкілациламіногрупа, уреїдог(3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4рупа, заміщена або незаміщена С1-С6[1,2,4]оксадіазол-3-ілметилпіперазин-1алкілуреїдогрупа, аміногрупа, заміщена або незаілметил)бензилокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; міщена С1-С6-алкіламіногрупа, сульфонілоксигруметиловий складний ефір 4-(4-{4-[(3Hпа, заміщена або незаміщена С1-С6бензотіазол-2-іліден)ціанометил]піримідин-2алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, заміщений ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кисабо незаміщений С1-С6-алкілсульфоніл, сульфініл, лоти; заміщений або незаміщений С1-С6-алкілсульфініл, 2-[4-(4-{4-[(3H-бензотіазол-2сульфаніл, заміщений або незаміщений С1-С6іліден)ціанометил]піримідин-2алкілсульфаніл, сульфоніламіногрупа, заміщена ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]ацетамід; або незаміщена С1-С6-алкілсульфоніламіногрупа. (2-{4-[4-(2-аміноацетил)піперазин-11 R вибраний з групи, в яку входять або яку ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)-(3Hскладають Н, галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, амібензотіазол-2-іліден)ацетонітрил; ногрупа, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, метиловий складний ефір [4-(4-{4-[(3Hзокрема, С1-С3-алкіл, зокрема, метил, етил або бензотіазол-2-іліден)ціанометил]піримідин-2CF3, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, ілоксиметил}бензил)піперазин-1 -іл]оцтової кислозаміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, заміти; щений або незаміщений С1-С6-алкіларил, заміще(3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2ний або незаміщений арил або заміщений або метоксіетил)піперазин-1-ілметил]незаміщений гетероарил, заміщений або незамібензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 27 89242 28 2 2 щений С1-С6-алкілгетероарил, -C(O)-OR , -C(O)-R , 2 2' 2 -C(O)-NR R , -(SO2)R , де 2 2 R та R ' незалежно один від одного вибрані з групи, в яку входять або яку складають водень, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкініл, незаміщений або де Υ - незаміщений або заміщений 4-12заміщений арил, незаміщений або заміщений гечленний насичений циклічний або біциклічний алтероарил, незаміщений або заміщений С1-С6кільний цикл, що містить щонайменше один атом алкіларил, незаміщений або заміщений С1-С6азоту (гетероцикл), причому один атом азоту у алкілгетероарил. За варіантом, якому віддається згаданому циклі утворює зв'язок із сульфонільною перевага, R1 - Η, n - ціле число від 0 до 3, за варіагрупою Формули III, утворюючи таким чином сульнтом, якому віддається більша перевага, - 1. фонамід; 1 Конкретні піперазинові похідні бензотіазолів за R вибраний з групи, в яку входять або яку даним винаходом вибрані з нижченаведеної групи: складають водень, незаміщена або заміщена С11,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-метилпіперазинС6-алкоксигрупа, незаміщений або заміщений С11-іл)метил]бензил}окси)-піримідин-4С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6іл]ацетонітрил; алкеніл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкініл, 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-бензилпіперазинаміногрупа, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, су1-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-4льфонілоксигрупа, сульфонамід, ациламіногрупа, іл]ацетонітрил; амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С1-С61,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперазин-1алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; арил, незаміщений або заміщений гетероарил, 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-формілпіперазинкарбоксил, ціаногрупа, галоген, гідроксил, нітрог1-іл)метил]бензил}окси)-піримідин-4рупа, гідразид. 1 іл]ацетонітрил; Більш конкретно, R вибраний з групи, яку [2-({4-[(4-ацетилпіперазин-1складають водень, галоген (наприклад, хлор), С1іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл](1,3С6-алкіл (наприклад, метил або етил) або С1-С6бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; алкоксигрупа (наприклад, метокси- або етоксигру(3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4па). Більша перевага віддається галогену, зокре[1,2,4]оксадіазол-3-ілметилпіперазин-1ма, хлору. ілметил)бензилокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; R2 вибраний з групи, в яку входять або яку метиловий складний ефір 4-(4-{4-[(3Hскладають водень, COOR3, -CONR3R3’, ОН, С1-С4бензотіазол-2-іліден)ціанометил]піримідин-2алкіл, заміщений групою ОН або аміногрупою, гіділоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кисразидокарбоніл, сульфат, сульфонат, амін або лоти; амонієва сіль. Отже, кожний із R3, R3’ незалежно 2-[4-(4-{4-[(3H-бензотіазол-2від іншого вибраний з групи, яку складають Н, С1іліден)ціанометил]піримідин-2С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, арил, гетероарил, арилілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]ацетамід; С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл. (2-{4-[4-(2-аміноацетил)піперазин-1За одним із варіантів здійснення, циклічні аміілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)-(3Hни Υ мають одну з загальних формул (а)-(d): бензотіазол-2-іліден)ацетонітрил; метиловий складний ефір [4-(4-{4-[(3Hбензотіазол-2-іліден)ціанометил]піримідин-2ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]оцтової кислоти; (3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2метоксіетил)піперазин-1ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; диметиламід 4-(4-{4[(3H-бензотіазол-2іліден)ціанометил]піримідин-2ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кислоти; (3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4етилпіперазин-1-ілметил)бензилокси]-піримідин-4При цьому кожний із L1 та L2 незалежно від ініл}ацетонітрил; шого вибраний з групи, яку складають незаміще(3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2ний або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений або гідроксіетил)піперазин-1-ілметил]заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений або замібензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил. щений С2-С6-алкініл, незаміщений або заміщений Сполуки Формули (II) можуть бути одержані за С4-С8-циклоалкіл, що факультативно містять 1-3 способами, описаними у WO 03/091249. гетероатоми та факультативно конденсовані з За додатковим варіантом здійснення, інгібітор арилом або гетероарилом. JNK може мати формулу (III): 1 2 Альтернативно, кожний із L та L незалежно від іншого вибраний з групи, яку складають незаміщений або заміщений арил, незаміщений або 29 89242 30 заміщений гетероарил, незаміщений або заміще4-хлор-N-({5-[(4-{4-нітрофeнiл}піперазин-1ний арил-С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; 3 3 гетероарил-С1-С6-алкіл, -C(O)-OR , -C(O)-R , 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фуроїл)піперазин-1C(O)-NR3’R3, -NR3’R3, -NR3’C(O)R3, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; NR3’C(O)NR3’R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-13’ 3 SO2NR R . іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; Альтернативно, L1 та L2 спільно можуть утво4-хлор-N-[(5-{[4-(2-оксо-2-піролідин-1рювати 4-8-членний, незаміщений або заміщений ілетил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2насичений циклічний алкільний або гетероалкільіл)метил]бензамід; ний цикл. 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-морфолін-4-іл-2R3, R3’ незалежно один від одного вибрані з оксоетил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2групи, яку складають Н, незаміщений або заміщеіл)метил]бензамід; ний С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С24-хлор-N-[(5-{[4-(піридин-4-ілметил)піперазинС6-алкеніл, незаміщений або заміщений арил, не1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; заміщений або заміщений гетероарил, незаміще4-хлор-N-[(5-{[4-(2-тієн-2-ілетил)піперазин-1ний або заміщений арил-С1-С6-алкіл, незаміщений іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; або заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл. 4-хлор-N-[(5-{[4-(3,5R6 вибраний з групи, яку складають водень, диметоксифеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, С1-С6іл)метил]бензамід; алкоксигрупа, ОН, галоген, нітро-, ціаногрупа, су4-хлор-N-[(5-{[4-(циклогексилметил)піперазинльфоніл, оксогрупа (=О), та 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; n' - ціле число від 0 до 4, за варіантом, якому 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1віддається перевага, 1 або 2. За одним із варіантів іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; здійснення, R6 - водень. N-({5-[(4-бензилпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієнЗа додатковим конкретним варіантом здійс2-іл}метил)-4-хлорбензамід; нення, R6 - Н, L2 - Н, L1 - група -NR3'R3; де щонай4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперазин-1менше один із R3' та R3 є не воднем, а замісником, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; вибраним із групи, яку складають нерозгалужений 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторбензил)піперазин-1або розгалужений С4-С18-алкіл, арил-С1-С18-алкіл, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; гетероарил-С2-С18-алкіл, С1-С14-алкіл, заміщений 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-цiaнoфeнiл)піперазин-1С3-С12-циклоалкілом або -біциклочи iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; трициклоалкілом, причому згаданий алкільний 4-хлор-N-{[5-({4-[4-хлор-3ланцюг може містити 1-3 атоми О або S. (трифторметил)феніл]піперазин-1За більш конкретним варіантом здійснення, L1 іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; - група -NHR3; де R3 - нерозгалужений або розга4-хлор-N-[(5-{[4-(3-піперидин-1лужений С4-С12-алкіл, за варіантом, якому віддаілпропіл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2ється перевага, С6-С12-алкіл, факультативно замііл)метил]бензамід; щений циклогексилом або бензилом. 4-хлор-N-({5-[(4-{4-хлор-2За ще більш конкретним варіантом здійснення, нітрофеніл}піперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-2Υ - піперидин іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(6-метилпіридин-2іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл }метил)бензамід; N-({5-[(4-бензоїлпіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн1 3 3 де L - група -NHR , де R - нерозгалужений 2-іл}метил)-4-хлор-бензамід; або розгалужений С4-С12-алкіл, за варіантом, яко4-хлор-N-[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигідро-1Нму віддається перевага, C8-С12-алкіл, або бензил. бензимідазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2До конкретних прикладів сполук Формули (III) іл)метил]бензамід; належать наведені нижче: N-({5-[(4-бензилпіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн4-хлор-N-[5-(піперазин-1-сульфоніл)тіофен-22-іл}метил)-4-хлор-бензамід; іл-метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-оксо-1-феніл-1,3,84-хлор-N-{5-[4-(3триазаспіро[4.5]дец-8-іл)сульфоніл]-тієн-2трифторметансульфонілфеніламіно)піперидин-1іл}метил)бензамід; сульфоніл]тіофен-2-ілметил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[2-(метиланіліно)-24-хлор-N-({5-[(4-піридин-2-ілпіперазин-1оксоетил]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторбензоїл)піперидин-14-хлор-N-{[5-({4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; [гідрокси(дифеніл)метил]піперидин-14-хлор-Ν-{[5-({4[4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметил)феніл]піперазин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-ціанопіразин-2-іл)піперазиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітрофеніл}піперазин-14-xлop-N-({5-[(4-{5-нiтpoпipидин-2-iл}піперазиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; 31 89242 32 4-хлор-N-{[5-({4-[3-хлор-54-хлор-N-{[5-(піперидин-1-ілсульфоніл)тієн-2(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-1іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(1-нафтил)піперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[5-(трифторметил)піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[3-(трифторметил)піридин-24-хлор-N-{[5-({4-[3іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(трифторметил)феніл]піперазин-1іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин4-хлор-N-{[5-({3-гідрокси-4-[31-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)феніл]піперидин-1метил-5-{4-[(5-{[(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-метилфеніл)піперазин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-7іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-3-карбоксилат; N-[(5-{[(1R,4R)-5-бензил-2,5етил-2-{4-[(5-{[(4діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-іл]сульфоніл}тієн-2хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)метил]-4-хлорбензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-5-ціано-6N-[(5-{[4-(бензилокси)піперидин-1метилнікотинат; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[5-ціано-4,64-хлор-N-{(5-{[4-(2біс(диметиламіно)піридин-2-іл]піперазин-1хлордибензо[b,f][1,4]оксазепін-11-іл)піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[6-метил-2N-(4-хлорфеніл)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигідро(трифторметил)хінолін-4-іл]піперазин-11Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)ацетамід; трет-бутил-4-[(5-{[(44-хлор-N-({5-[(4-гідроксипіперидин-1хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат; Ν-[(5-{[4-(4-ацетилфеніл)піперазин-12-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-8-етил-5-оксо-5,84-хлор-N-[(5-{[4-(3,5-дихлорпіридин-4дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-карбонова кислоіл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2та; іл)метил]бензамід; 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-4-оксоіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кислота; N-({5-[(4-бeнзил-4-гідρoкcипіперидин-17-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-4-хлорбензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-4-оксоN-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-індол-51,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}4-хлор-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин4-хлорбензамід; 2-ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-xлop-N-{[5-({4іл)метил]бензамід; [(фeнiлaцeтил)aмiнo]піпepидин-14-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}бензамід; еніл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(тетрагідрофуран-2іл]метил}бензамід; ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин-1іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(6-хлорпіридин-2-іл)піперазин4-хлор-N-[(5-{[4-(3,4,51-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; триметоксифеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(4-трет-бутилбензил)піперазин-1N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил] -4-хлорбензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-44-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-xлop-N-[(5-{[4-(4-xлopбeнзoїл)піперидин-14-хлор-Ν-[(5-{[4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-феноксипіперидин-14-хлор-Ν-{[5-({4-[4-(трифторметил)піридин-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[бeнзил(мeтил)aмiнo]піперидин-1іл]метил}бензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(5-ціанопіридин-2-іл)піперазин4-хлор-N-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфеніл)-1Н1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; піразол-5-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2трет-бутил-1-[(5-{[(4іл]метил}бензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(5-тієн-2-іл-1Н-піразол-3іл)сульфоніл]піперидин-4-ілкарбамат; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-фенілпіперазин-1іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 33 89242 34 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,64-хлор-({5-[(4-{5-нітро-1Н-бензимідазол-1пентаметилбензоїл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієніл}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-22-іл)метил]бензамід; іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4-діазепам-14-хлор-N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[5-(4-метоксифеніл)-1Ніл)метил]бензамід; піразол-3-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-[(5-{[4-(1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн4-хлор-N-{[5-({4-[3-пропіланіліно]піперидин-12-іл}метил)-4-хлорбензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-феніл-1,2,4-тіадіазол-54-хлор-N-{[5-({4-[3іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (диметиламіно)аніліно]піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-гептилпіперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; метил-3-({1-[(5-{[(44-хлор-N-({5-[(4-октилпіперазин-1хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат; N-[(5-{[4-(1Н-1,23-бензотриазол-14-хлор-N-{[5-({4-[3іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1хлорбензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)піперидин4-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-N-(4-хлорфеніл)ацетамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; бензотриазол-5-карбонова кислота; 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,3іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід; бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[2іл)метил]бензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-1метил-1-{1-[(5-{[(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-{2-нітро-4іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1бензотриазол-5-карбоксилат; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; метил-1-{1-[(5-{[(44-хлор-Ν-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,34-хлор-N-{[5-({4-[4бензотриазол-6-карбоксилат; (трифторметил)аніліно]піперидин-1метил-2-{1-[(5-{[(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-{4іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1бензотриазол-5-карбоксилат; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(6-хлор-1Н-1,2,34-хлор-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1бензотриазол-1-іл)пілеридин-1-іл]сульфоніл}тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; бензотриазол-1-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2іл]метил}бензамід; іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-[(5-{[4-(7-аза-1Н-бензимідазол-1іл]метил}бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; бензотриазол-5-карбонова кислота; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-11-{1-[(5-{[(4-морбензоїл)аміно]метто}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,34-хлор-N-{[5-({4-[3бензотриазол-6-карбонова кислота; (метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1N-[(5-{[4-(2-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; N-({5-[(4-{34-хлор-N-[(5-{[4-(9Н-пурин-9-іл)піперидин-1[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід; N-[(5-{[4-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-{3-[(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-{6-нітро-1Н-бензимідазол-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 35 89242 36 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-гідроксіаніліно)піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; еноїл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{4-нітробензоїл}піперазин-14-хлор-N-({5-[(4-{3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-({5-[(4-бензоїлпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 2-іл}метил)-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-толуїдино)піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)бензоїл]піперазин-14-хлор-N-({5-[(4-{[3-хлор-5іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметил)піридин-2-іл]аміно}піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; (диметиламіно)бензоїл]піперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-фторбензоїл)піперазин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2,6-дифторбензоїл)піперазиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-фторбензоїл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-нафтоїл)пілеразин-1бензотієн-5-іл)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-{2-нітробензоїл}піперазин-1іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(піридин-3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід;ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2іл)метил]бензамід; іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфаніл}тієн-2N-[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадіазол-5іл)метил]бензамід; ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидиніл)метил]-4-хлорбензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперазинN-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,4,6N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1трифторбензоїл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(піримідин-24-хлор-N-[(5-{[4-(2,6-дихлорбензоїл)піперазиніламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-21-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-гептаноїлпіперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[4-(морфолін-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн4-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-82-іл]метил}бензамід; ілсульфоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідиніл)метил]бензамід; 2-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-24-нітро-N-({5-[(4-{3іл}метил)бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-циклогексил-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; гідроксіаніліно)піперидин-1-іл] сульфоніл}тієн-2N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл)метил]бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3N-({5-[(4-{3нітробензамід; [(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-14-нiтpo-N-({5-[(4-{3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід; [(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]аніліно}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-14-хлор-Ν-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; іламіно)пілеридин-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл)метил]бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4Ν-{[5-({4[3нітробензамід; (аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-34-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-5-іламіно)піперидин-1нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{34-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-8-іламіно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидин-1N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 37 89242 38 N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-14-нітро-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; нітробензамід; 4-нітро-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-13-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[23-нітро-N-{[5-({4-[3(трифторметил)аніліно]піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-нітро-Ν-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-13-нітро-N-{[5-({4-[3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; (метилсульфоніл)аніліно]піперидин-14-нітро-N-{[5-({4-[4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-13-нітро-N-{[5-({4-[3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (метилсульфаніл)аніліно]піперидин-14-нітро-N-({5-[(4-{4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; Ν-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1метил-3-{[1-({5-[({3-нітробензоїл}аміно)метил]іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; тієн-2-іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензоат; Ν-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2N-{[5-({4-[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; іл]метил}-4-нітробензамід; 3-нітро-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1N-({5-[(4-{3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; [аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-13-нітро-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-({5-[(4-{3-[(23-нiтpo-N-{[5-({4-[2гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1(тpифтopметил)aнiлiнo]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн3-нітро-Ν-(-{5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-12-іл}меігал)-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; Ν-({5-[(4-{3-[(2Ν-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід; 3-нітро-N-{[5-({4-[4N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн(трифторметил)аніліно]піперидин-12-іл}метил)-4-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-({5-[(4-{33-нітро-N-({5-[(4-{4[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-нітро-N-({5-[(4-{3N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-14-нітро-N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-24-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[3N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2-бензотієн(трифторметил)аніліно]піперидин-15-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метия}бензамід; іл]метил}-3-нітробензамід; N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5іл}сульфоніл)тієн-2-ілІметил}-4-нітробензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]4-нітро-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-13-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-14-нітро-N-{[5-({4-[3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (метилсульфоніл)аніліно]піперидин-13-нітро-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-Ν-{[5-({4-[3N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 3-нітро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидиніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-21-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; іл]метил}бензамід; 3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-23-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-2іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензамід; 39 89242 40 N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 3-нітробензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1N-[(5-{[4-([1,1’-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-14-Нітро-Ν-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-нітро-Ν-{[5-({4-[3-(морфолін-4N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 2-іл]метил}бензамід; Ν-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-13-нітро-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-гідрокси-N-({5-[(4-{34-нітро-Ν-[(5-{[4-(піримідин-2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)метил]бензамід; Ν-[(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-iл)аміно]піперидиніл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-31-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; метоксибензамід; 4-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2Ν-[(5-{[4-(1Η-1,2,3-бензотриазол-1іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2іл)метил]бензамід; гідроксибензамід; N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-нітробензамід; іл]метил}-3-нітробензамід; 4-нітро-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-(3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; метоксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-нітро-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензаміді іл]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин4-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфрніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3Ν-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-нітробензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3N-[(5-{[4-([1,1’-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-1(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1N-{[5-({4-[3-(аміноcyльфoнiл)аніліно]піперидиніл}сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[3-(морфолін-4метил-3-({1-[(5-{[(3ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнметоксибензоїл)аміно]метил}тієн-22-іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат; N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1N-{[5-({4-[3-(амінокapбoнiл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-(піримідин-23-метокси-N-[(5-{[4-(2іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2метоксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід; іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидинN-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-{2-нітро-43-метокси-N-{[5-({4-[2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин-1N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 3-нітро-Ν-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідинN-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-12-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл}метил)бензамід;' N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2N-[(5-{[4-(3-циклoгeкcил-4іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2гідpoкciаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід; іл)метил]-3-нітробензамід; N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; [(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 41 89242 42 3-метокси-N-({5-[(4-{43-метокси-N-({5-[(4-{[4[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1(трифторметил)піримідин-2-іл]аміно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-({5-[(4-{3N-[(5-{[4-(3-циклогексил-4[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл)метил]-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-{3-[(2N-({5-[(4-{3гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{3N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(5,6,7,8N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієнтетрагідронафталін-1-іламіно)піперидин-12-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{3N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-5іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; нітро-1Н-піразол-3-карбоксамід; N-[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-23-нітро-N-({5-[(4-{3оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-24-нітро-N-({5-[(4-{3тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3,4N-[(5-{[4-(2-гiдpoкciаніліно)піперидин-1дигідроксибензамід; iл]cyльфoнiл}тієн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-13-метокси-N-[(5-{[4-(піримідин-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]піридин-2-карбоксамід; іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(гексилокси)піперидин-1N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-гептадоноїлперидин-1N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2-іл}аміно)піперидиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1N-{[5-({4-[(2,2-дioкcидo-1,3-дигiдpo-2-бeнзoтiєніл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; 5-iл)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-54-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; 3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[33-метокси-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин(трифторметил)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-фурил]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин4-хлор-N-{[5-({4-[31-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (диметиламіно)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-12-фурил]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[3N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід; 3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[33-метокси-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[3-(aмінocyльфoнiл)aнiлiнo]піперидинN-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-11-iл}cyльфoнiл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; метил-3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}3-метокси-N-[(5-{[4-(32-фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат; пропілфенокси)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-23-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2іл)метил]бензамід; фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3-(морфолін-44-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; 2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[2N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-фурил]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; 43 89242 44 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[44-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперіадин-1-іл}сульфоніл)іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-фурил]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(24-хлор-N-({5-[(4-{4циклогексилетил)аміно]піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід 4-хлор-N-{[5-({4N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1[(циклогексилметил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-24-хлор-N-({5-[(4-{[(1R)-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)-2циклогексилетил]аміно}піперидин-1фурил]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-({5-[(4-{3N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамід; 4-хлорбензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{34-хлор-N-{[5-({4-[(2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; 2-іл]метил}бензамід; N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]-2N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидинфурил}метил)-4-хлорбензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{34-хлор-N-{[5-({4-[(2-піридин-2[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)сульфоніл]2-фурил}метил)бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-({5-[(3-{34-хлор-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піролідин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{34-хлор-Ν-{[5-({4-[(2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}азепан-1етилгексил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]метил}бензамід; 5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{34-хлор-N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл)сульфоніл]тіофен-3-карбонова кислота; іл}метил)бензамід; 5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-{[44-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1(октиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тіофен-3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; карбонова кислота; N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1N-(2-гідроксіетил)-5-{[(3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{33-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1 іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1N-({4-(гідразинокарбоніл)-5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}-піперидин-1Ν-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{3N-[(5-{[4-(дoдeциламіно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]-аніліно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; N-{[5-({4-[(2-циклогeкcилeтил)аміно]піперидинN-[2-(диметиламіно)етил]-5-{[(31-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{3Ν-({5-[(4-{[(1R)-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1циклогексилетил]аміно}піперидин-1іл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; N-({4-(гідроксиметил)-5-[(4-{3N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}-піперидин-1іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 3-метоксибензамід; 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-13-Метокси-N-{[5-({4-[(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн3-метокси-N-{[5-({4-[(42-іл]метил}бензамід; трифторметилбензил)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(1,3-тіазол-2N-{[5-({4-[(3,3-діетоксипропіл)аміно]піперидиніламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-21-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-44-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1ілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; 45 89242 46 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]азепанілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-21-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-1N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2N-[(5-{[4-(гeкcиламіно)aзeпaн-1іл}метил)-3-метоксибензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-{гексил[аміно)піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-({2-[3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)піперидин-1N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[2-(43-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1метилфеніл)етил]аміно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-13-метокси-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; фенілциклопропіл]аміно}піперидин-1N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 3-метокеи-N-{[5-({4-[(1N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1нафтилметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]азепан-13-метокси-N-{[5-({4-[(2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-({5-[(4-{[(1R)-12-іл]метил}бензамід; циклогексилетил]аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієнN-({5-[(4-{[2-(42-іл}метил)-3-метоксибензамід; гідроксифеніл)етил]аміно}піперидин-1N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-33-метокси-N-{[5-({4-[(3метоксибензамід; фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн3-метокси-N-{[5-({4-[(22-іл]метил}бензамід; пропоксіетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[(2,3іл]метил}бензамід; дигідроксипропіл)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(циклогeкcилмeтил)аміно]aзeпaн-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}- 3 -метоксибензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[(2-гідроксіетил)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]азепан-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(ноніламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; ілпропіл)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-[(5-{[4-(дециламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-23-метокси-N-[(5-{[4-(етиламіно)піперидин-1ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(2-[1,1'-біфеніл]-43-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[([1,1'-біфеніл]-3N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]метил}-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-тієн-2іл)прогііл]аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієн-2ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}метил)-3-метоксибензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-13-метокси-N-[(5-{[4-({4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]бензил}аміно)4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(хінолін-44-xлop-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1N-{[5-({4-[([1,1'-біфеніл]-4-ілметил)аміно]-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-34-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(24-хлор-N-{[5-({4-[(2{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}етил)аміно]-1циклогексилетил)аміно)азепан-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(пропіламіно)-1N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; іламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-44-хлор-N-[(5-{[4-({4хлорбензамід; [(трифторметил)сульфоніл]бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; 47 89242 48 4-хлор-N-{[5-({4-[(3,4-дигідроксибензил)аміно]N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідин1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-{[5-({3-[(3-морфолін-4тієніл)сульфоніл]-4ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат; іл]метил}бензамід; трет-бутил-[{1-[(5-{[(44-хлор-N-{[5-({3-[(2-піридин-2хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат; іл]метил}бензамід; [{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1тієніл)сульфоніл]-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]оцтова кислота; іл]метил}бензамід; N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-14-хлор-N-{[5-({3-[(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; етилгексил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-13-метокси-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; метил-(2S)-1-[(5-{[(4N-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-1хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; (гексиламіно)-2-піролідинкарбоксилат; N-[(5-{[3-(додециламіно)піролідин-13-метокси-N-{[5-({4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; [(пентиламіно)метил]піперидин-1N-{[5-({3-[(2-циклогексилетил)аміно]піролідиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[2-(бутиламіно)етил]піперидин-1N-({5-[(3-{[(1R)-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; циклогексилетил]аміно}піролідин-1N-{[5-({4-[(4-бутиланіліно)метил]-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3N-[5-({3-(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2метоксибензамід; іламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}4-хлор-Ν-{[5-({43-метоксибензамід; [гексил(метил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн3-метокси-N-{[5-({3-[(22-іл]метил}бензамід; пропоксіетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн4-хлор-Ν-{[5-({42-іл]метил}бензамід; [(циклогексилметил)(гексил)аміно]піперидин-1N-{[5-({3-[(циклогексилмeтил)аміно]пipoлiдиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; Ν-{[5-({4-[бензил(гексил)аміно]піперидин-1N-{[5-({3-[(1-aдaмaнтилметил)aмiнo]пipoлiдиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-33-метокси-N-{[5-({3-[(3-морфолін-4ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-43-метокси-N-{[5-({3-[(2-піридин-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-23-метокси-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[бутил(гексил)аміно]піперидин-1N-{[5-({3-[(2-етилгексил)аміно]піролідин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(3N-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-1фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)мсгал]бензамід; фенілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[[(5-бром-24-хлор-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1фурил)метил](гексил)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; N-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-13-метокси-N-({5-[(4-{метил[4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; (трифторметил)бензил]аміно}-14-хлор-N-{[5-({3-[(2піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; циклогексилетил)аміно]піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[(3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; хлорбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-бiциклo[2.2.1]гeпт-2іл]метил}бензамід; iламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}3-метокси-N-({5-[(4-{[44-хлорбензамід; (трифторметил)бензил]аміно}піперидин-14-хлор-N-({5-[(3-{[(1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; гідроксициклогексил)метил]аміно}піролідин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 49 89242 50 3-метокси-Ν-ί[5-({4-[(3N-({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5метилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-22-іл]метил}бензамід; тієніл}метил)-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(4N-{[5-({4-[(4-йодбензил)аміно]-1пропілбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнпіперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-32-іл]метил}бензамід; метоксибензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[3N-({5-[(4-{[4-(бeнзилoкcи)бeнзил]аміно}-1(трифторметил)бензил]аіміо}піперидин-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід;3метоксибензамід; метокси-N-({5-[(4-{[4N-{[5-({4-[(мезитилметил)аміно]-1(трифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; метоксибензамід; N-({5-[(4-{[4N-{[5-({4-[(4-хлорбензил)аміно]-1(дифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6N-{[5-({4-[(4-етилбензил)аміно]-1пентаметилбензил)аміно]піперидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пентилбензил)аміно]-13-метокси-N-{[5-({4-[(4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; пропоксибензил)аміно]піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(4-бyтoкcибeнзил)aмiнo]піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(4-метилбензил)аміно]-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(4-бутилбензил)аміно]-13-метокси-N-{[5-({4-[(4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензил)аміно]піперидин-1метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(4-ізопропілбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-33-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-4метоксибензамід; ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[(4-iзoбyтилбeнзил)аміно]-1іл]метил}бензамід; піперидинiл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}-33-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-2метоксибензамід; ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-({5-[(4-{[(1-гідрокси-1 5-піридин-4іл]метил}бензамід; іл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-23-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-3тієніл}метил)-3-метоксибензамід; ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл]метил}бензамід; ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2N-{[5-({4-[(4-треттієніл]метил}-3-метоксибензамід; бутилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-{[5-({4-[(2,3-дигiдpo-1-бeнзoфypaн-52-іл]метил}-3-метоксибензамід; iлметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2N-{[5-({4-[(3-етоксибензил)аміно]піперидин-1тієніл]метил}-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропілбензил)аміно]-13-метокси-N-{[5-({4-[(4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; феноксибензил)аміно]піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-{[4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметокси)бензил]аміно}-13-метокси-N-[(5-{[4-({4піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; [(трифторме4-хлор-N-({5-[(4-{[4тил)сульфаніл]бензил}аміно)піперидин-1(дифторметокси)бензил]аміно}-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[44-хлор-Ν-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)аміно]-1(метилсульфоніл)бензил]аміно}-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]-1N-({5-[(4-{[3,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-41-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3хлорбензамід; метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-хінолінілметил)аміно]-1N-({5-[(4-{[2,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3N-{[5-({4-[(4-трет-бyтилбeнзил)аміно]-1метоксибензамід; піперидиніл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}-4N-({5-[(4-{[4-(етилсульфаніл)бензил]аміно}-1хлорбензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-34-хлор-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]-1метоксибензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-({34-хлор-N-[(5-{[4-({4[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; 51 89242 52 4-хлор-N-({5-[(4-{[4N-[(5-{[4-(бyтилaмiнo)-1(трифторметил)бензил]аміно}-1піперидинiл]сульфоніл}-2-тiєнiл)мeтил]-2-oкco-1,2піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; дигідро-3-піридинкарбоксамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[2N-({5-[(4-{етил[4(трифторметил)бензил]аміно}-1(трифторметил)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-33-метокси-N-[(5-{[4-({[6-(трифторметил)-3метоксибензамід; піридиніл]метил}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}4-хлор-N-[(5-{[4-({іміно[42-тієніл)метил]бензамід; (трифторметил)феніл]метил}аміно)-1N-[(5-{[4-(бензиламіно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієнк)метил]бензамід; піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-31-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2метоксибензамід; тієніл)сульфоніл]-4-(гексиламіно)пролін; 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4етил-2-{[4-(гексиламіно)піперидин-1(трифторметил)феніл]пропіл}аміно)-1іл]сульфоніл}-5-{[(3піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; метоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-33-метокси-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4карбоксилат; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1N-{[5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; іл]cyльфoнiл}-4-(тpимeтилcилiл)тiєн-2-іл]метил}-34-хлор-N-[(5-{[4-({1-[4метоксибензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1N-({5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}-4-[гідрокси(феніл)-метил]тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4іл}метил)-3-метоксибензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1етиловий складний ефір 5-[(3піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; метоксибензоїламіно)метил]-2-[4-(44-хлор-Ν-[(5-{[2-({[4трифторметилбензиламіно)піперидин-1(трифторметил)бензил]аміно}метил)-1сульфоніл]тіофен-3-карбонової кислоти; піролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; N-[(4-хлор-5-{[4-(гексиламіно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[(3R)-3-({[4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід. (трифторметил)бензил]аміно}метил)Сполуки Формули (III) можуть бути одержані за піролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; способами, описаними у будь-якій із заявок WO 4-хлор-N-({5-[(3-{[401/23378, WO 02/28856 та WO 02/26733. (трифторметил)бензил]аміно}-1За додатковим варіантом здійснення інгібітор піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; JNK може бути похідним піразолоантрону, що від4-хлор-N-{[5-({3-[(гексиламіно)метил]-1повідає Формулі (С) (WO 01/12609): піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; За додатковим варіантом здійснення, інгібітор 4-xлop-N-({5-[(3-{[4JNK може мати формулу (IV) (WO 03/018022): (тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}-1піролідиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; 4-хлор-N-{[5-({(3R)-3[(гексиламіно)метил]піролідиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід; 4-хлор-Ν-[(5-{[3-({[4(трифторметил)бензил]аміно}метил)-1Цей винахід ілюстровано нижче прикладами, піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; які не призначені для обмеження будь-яким чином 2-оксо-N-({5-[(4-{[4обсягу винаходу. (трифторметил)бензил]аміно}-1Приклади піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2Приклад 1. Моделі ендометріозу дигідро-3-піридинкарбоксамід; Вплив інгібітора JNK кількісно визначали на N-[(5-{[4-(гексиламіно)-1моделях ендометріозу як in vitro, так і in vivo. Ефепіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2-оксо-1,2ктивність інгібування ендометріозу при лікуванні дигідро-3-піридинкарбоксамід; досліджуваними сполуками випробовували на Ν-[(5-{[4-(гексиламіно)-1двох моделях in vivo: (і) на безволосих мишах та піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2(іі) на пацюках, а також in vitro на моделі проліфегідроксибензамід; ративної культури органа. 2-гідрокси-N-({5-[(4-{[4Приклад 1.1. Експресія N-кадгерину (трифторметил)бензил]аміно}-1Для досліджень in vitro застосовували ендомепіперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; тріозні клітини людини (12Z). (Цайтфогель та ін. N-[(5-{[4-(гексиламіно)-1Zeitvogel et al., 2001). Ці клітини є інвазивними та піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2-тіоксоекспресують N-кадгерин, причому менш інвазивні 1,2-дигідро-3-піридинкарбоксамід; клітини виявляють нижчі рівні N-кадгерину. Ці клі2-тіоксо-N-({5-[(4-{[4тини обробляли інгібітором JNK та фіксували клі(трифторметил)бензил]аміно}-1тини параформальдегідом. Фіксовані клітини запіперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2барвлювали для виявлення N-кадгерину та дигідро-3-піридинкарбоксамід; цитокератину, застосовуючи антитіла, специфічні стосовно до згаданих протеїнів, а потім другим 53 89242 54 антитілом, спряженим з Alexafluor (флуорохролу. Протягом 2-4 діб після впорскування у тварин мом). Клітини спостерігали під флуоресцентним розвивалися ектопічні ендометріозні ураження. мікроскопом та фотографували флуоресцентні Через 10-12 діб після впорскування починали лікузображення. На Фіг.1 показано картини експресії вання або прогестероном, або інгібітором JNK. цитокератину та N-кадгерину у вищезгаданих кліВказані сполуки застосовували у дозах 10мг/кг та тинах. Обробка клітин інгібітором JNK знижує екс30мг/кг для кожної тварини протягом 30 діб. У попресію N-кадгерину (Фіг.1), посвідчуючи, що цей передніх дослідженнях із застосуванням цієї мопровідний шлях бере участь у регулюванні експределі було встановлено, що лікування прогестеросії N-кадгерину та інвазивної активності ендометном попереджає розвиток захворювання, тому ріозу. З іншого боку, після обробки випробовуватаке лікування було використано як контроль. Пісною сполукою експресія цитокератину - маркера ля завершення лікування тварин умертвляли та епітеліальних клітин - не змінювалася (Фіг.1). Це визначали розміри та кількість уражень, що розвивказує, що інгібітор JNK впливає тільки на ендомевалися з трансплантованої тканини, виявлених у тріозні клітини, тоді як вплив на епітеліальні клітиділянках підшкірного та внутрішньоочеревинного ни не спостерігається. Таким чином, шляхом бловведення. кування провідного шляху JNK можна специфічно Подана нижче Таблиця ілюструє результати інгібувати інвазивні властивості, пов'язані з ендодосліджень, виконаних, як описано вище. Інгібітор метріозом, що є корисним для лікування ендометJNK у дозі 30мг/кг ефективно спричиняв регресію ріозу. встановленого захворювання у 50% тварин у поріПриклад 1.2. Модель на безволосих мишах внянні з лікуванням прогестероном. Середній розДля ініціювання захворювання тканину ендомір уражень під впливом лікування також зменшуметрія людини впорскували безволосим мишам вався на 20%. В іншому експерименті, виконаному після оваріектомії (Брунер-Тран та ін. - Bruner-Tran із застосуванням ТВР, спостерігалося зменшення et al. 2002). Біопсії ендометрія, одержані від здокількості хворих тварин приблизно на 60% у поріврових добровольців та від паієнтів, хворих на еннянні з позитивним контролем - прогестероном, дометріоз, розрізали на дрібні фрагменти та кульоднак без впливу на розмір уражень. Ці результативували у присутності естрадіолу протягом 24год. ти є значущими, оскільки у цій моделі визначалися Оброблені таким чином тканини впорскували підпоказники росту/регресії тканини людського ендошкірно вбо внутршшьоочеревинно безволосим метрія, і, отже, вони мають пряме відношення до мишам після оваріектомії з імплантатом естрадіолікування захворювання у людей. Таблиця Вплив інгібіторів JNK (інгібітора JNK Формули І) та протеїнових імуномодуляторних засобів на регресію ендометріозних уражень у моделі ксенотрансплантатів на безволосих мишах Лікування Інгібітор JNK 30мг/кг 30 діб ТВР-1 (контроль) 5мг/кг 30 діб Ураження (% прогестерону) у порівнянні до груРозмір уражень пи, що одержувала прогестерон Зменшення на 50% Зменшення на 20% Зменшення на 60% Без змін В іншому експерименті на безволосих мишах тканину ендометрія людини одержували від хворих на ендометріоз та культивували у присутності тільки естрадіолу, естрадіолу в суміші з ацетатом медроксипрогестерону (МРА) або інгібітора JNK протягом 24год. Потім оброблені тканини впорскували підшкірно вбо внутрішньоочеревинно безволосим мишам після оваріектомії з імплантатом естрадіолу. Протягом 2-4 діб після впорскування у тварин розвивалися ектопічні ендометріозні ураження. Через 10-12 діб після впорскування тканини починали лікування, застосовуючи тільки МРА, тільки інгібітор JNK або МРА плюс інгібітор JNK. Інгібітор JNK вводили у дозах 30мг/кг кожній тварині протягом 30 діб. Після завершення лікування тварин умертвляли та визначали розміри та кількість уражень, що розвивалися з трансплантованої тканини, виявлених у ділянках підшкірного та внутрішньоочеревинного введення. Лікування комбінацією МРА та інгібітора JNK Формули 1 спричиняло зменшення кількості уражень приблизно на 50% при зменшенні розмірів уражень приблизно на 15-30% у порівнянні з калькістю та розмірами уражень у тварин, яких лікували тільки естрадіолом. Ці результати свідчать, що комбінація інгібі тора JNK Формули 1 із прогестином може бути ефективною при лікуванні та/або профілактиці ендометріозу. Приклад 1.3. Модель на пацюках Ендометріоз у пацюків спричинювали, як описано раніше (Д'Антоніо та ін. - D'Antonio et al. 2000). Фрагмент аутологічного рогу матки трансплантували на внутрішню поверхню черевинної порожнини пацюка. Через три тижні після трансплантації визначали розмір та життєздатність трансплантованої тканини. Через тиждень після засвідчення приєднання тканини починали лікування. Контрольна група тварин одержувала тільки носій. Інгібітор JNK вводили перорально (р.о.) у дозах 10мг/кг та 30мг/кг на добу. Лікування інгібітором JNK виконували протягом 9 діб, після чого тварин анестезували через 2год після останнього введення лікарського засобу та відбирали проби крові. Поверхню осередків ендометріозного типу промивали PBS, та промивну рідину з контралатерального боку матки також збирали для визначення цитокінів. Осередки ендометріозного типу та селезінку видаляли відповідно для гістологічного дослідження та визначення активності клітин ΝΚ. У цій моделі вплив інгібітора JNK у дозі 10мг/кг не відрі 55 89242 56 знявся від впливу носія, але при дозах 30мг/кг та дини (Committee for the Protection of Human 60мг/кг спостерігалася значна регресія виявлених Subjects). ендометріозних ушкоджень (Фіг.2). Лікування анПроби ендометрія розрізали на дрібні фрагме3 тидом (для порівняння) спричиняло приблизно нти кубічної форми (приблизно 1 1мм ), і 8-10 85% регресії (дані не показані). фрагментів тканини з кожної піддослідної групи Приклад 1.4. Модель на пацюках. Визначення суспендували у посудинах для культивування ткарівнів цитокінів нин. Культури органів витримували протягом 72год Додаткове значення при цих останніх досліпри 37°С у середовищі DME/F-12 з домішкою сидженнях мають зміни рівнів цитокінів, вимірювані роватки. Засоби для оброблення тканин включали або у ендометріозних осередках, або у контрала17 -естрадіол (Ε), Ε плюс прогестерон (Р), та Ε теральному розі матки, вільному від уражень. плюс медроксипрогестерон-ацетат (МРА) з домішВплив інгібітора JNK на рівні цитокінів визначали у кою або без домішки інгібітора JNK. Культури вимоделі на пацюках (дивись Приклад 1.3). Одержані тримували протягом 24год тільки у середовищі Ε результати показують, що лікування інгібітором до ініціювання експериментальних умов. Інгібітор JNK знижує рівні запальних цитокінів IL-12, INF- , JNK застосовували у концентраціях 5мкМ або IL-10 та МСР-1 у ендометріозному осередку 15мкМ, а МРА - у концентраціях 50мкМ, 100мкМ (Фіг.3). Раніше було показано, що рівень цих цитоабо 250мкМ. кінів у очеревинній рідині хворих жінок є підвищеКультивувальні середовища збирали з культур ним. У контралатеральному розі інгібітор JNK не органів та кількісно визначали секретовані протеївпливав на експресію цитокінів (Фіг.4). Крім того, ни, застосовуючи комплект для проб на протеїни лікування інгібітором підвищує активність клітин Coomassie Plus Protein Assay (Pierce) та 20мг суNK у порівнянні з групою, якій вводили носій купності протеїнів, підданих обробленню електро(Фіг.5). У жінок, хворих на ендометріоз, спостерігафорезом на поліакриламідному гелі з 10% SDS. лося зниження цитолітичної активності лімфоцитів. Протеїни переносили на мембрану PVDF та блоОтже, ці результати дозволяють припустити, що кували у PBS із 10% нежирного молока та 0,05% підвищення цитолітичної активності NK-клітин, яке Tween-20. Проби інкубували протягом ночі при 4°С є результатом лікування інгібітором JNK, може у середовищі РВ8/молоко/Тwееn із первинним ансприяти видаленню ектопічного ендометрія. Крім титілом, що розпізнає людську ММР-3, яка є мартого, результати, одержані при дослідженні інгібікером для тканини ендометрія, промивали та- інторів JNK, дозволяють припустити, що дія інгібітокубували з вторинним антитілом протягом 1год. рів може сприяти вилікуванню хворої тканини без Протеїни візуалізували методами хемілюмінесцевпливу на частини матки або очеревинної порожнції (Amersham) та ауторадіографії. Як негативний нини, не уражені захворюванням. контроль використовували ідентичні проби, інкуІмунна система пацюків у цій моделі не є побовані у відсутності первинного антитіла. рушеною, що дозволяє припустити, що якщо перОдержані результати свідчать, що нормальні винним механізмом дії сполук є вплив лише на тканини людського ендометрія є чутливими до імуномодульований провідний шлях організмуоброблення МРА, на відміну від культур ендометхазяїна, то цей вплив досліджуваних сполук у цій рія, одержаних від хворих на ендометріоз, які не моделі має бути сильнішим, ніж той, що спостерізазнавали регресії під впливом тільки МРА. При гається на безволосих мишах. Дійсно, ці результаобробленні комбінацією інгібітора JNK Формули 1 ти, одержані в моделях на пацюках та безволосих з МРА чутливість до МРА у культурах, одержаних мишах, вказують на значний вплив досліджуваних від хворих на ендометріоз, відновлювалася, а в сполук безпосередньо на ендометріозну тканину культурах, одержаних від здорових добровольців, або на популяцію імунних клітин, що залишаються зберігалася. в організмах безволосих мишей. Інша важлива Ці результати свідчать, що прогестин у комбівідмінність досліджень на пацюках полягає в тому, нації з інгібітором JNK Формули 1 можна застосущо здорові тканини міометрію та ендометрія ввовати для лікування та попередження рецидивів дяться в організми експериментальних тварин ендометріозу. хірургічним шляхом. Сукупність результатів, одерПосилання жаних на цих двох модельних системах, свідчить, 1. Barcz et al., (2000) Med. Sci. Monit 6, 1042-46. що інгібітори кіназ, які цілеспрямовано впливають 2. Bruner-Tran et al., Ann NY Acad Sci., 955:328-339 на провідний шлях JNK, впливають на розвиток (2002). ендометріозу та можуть бути ефективними засо3. Bulun et al., Mol. And Cell Endocrinol., 248:94-103 бами лікування цього захворювання. (2006). Приклад 1.5. Модель проліферативної культу4. D'Antonio et al., J. Reprod. Immunol. 48:81-98 ри органу (2000). У групи донорів (без ендометріозу в анамнезі) 5. D'Hooghe et al., ASRM (2001). та у жінок із хірургічно підтвердженим діагнозом 6. Dawood M.Y. et al., (1993) Int. J. Gynaecol. ендометріозу брали проби нормальних ендометріObstet. 40 (Suppl.), 29-42. альних тканин шляхом біопсії безпосередньо пе7. Dent et al., (2003) Oncogene, 22, 5885-96. ред овуляцією. Перед біопсією було одержано 8. Gupta S. et al., (1996) EMBO J. 15:2760-2770. згоду учасників, і застосування людських тканин 9. Frixen et al., J. Сеll Biology (1991) 113, 173-85. було дозволено Відділом інституційного нагляду 10. Giudice et al., (2004) Lancet 364, 1789-99. Університету Вандербільта (Vanderbilt Uniersity's 11. Kyama et al., (2003) Reprod. Biol. Endocrinol.1, Institutional Review Board) та Комісією захисту лю123. 12. Waller et al., (1993) Fertil. Steril. 59, 511-515. 57 89242 13. Yoshino et al., (2004) Am. J. Reprod. Immunol. 22. WO 00/35920. 52, 306-11. 23. WO 00/64872. 14. Zeitvogel et al., (2001) Am. J. Pathol. 159, 183924. WO 01/47920. 52. 25. WO 01/12621. 15. EP 160,699. 26. WO 01/12609. 16. EP 211,894. 27. WO 01/23378. 17. ЕР 322,438. 28. WO 01/23379. 18. WO 92/13095. 29. WO 01/23382. 19. WO 00/35909. 30. WO 02/28856. 20. WO 00/75118. 31. WO 02/26733. 21. WO 00/35906. 32. WO 03/018022. 58 59 89242 60