Похідне аденозину як антигіперліпідемічний та антигіперхолестеринемічний засіб, композиція для зменшення рівня ліпідів, тригліцеридів або холестерину у ссавців та спосіб лікування гіперліпідемії або гіперхолест

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 61876

Опубліковано: 15.12.2003

Автори: Спада Альфред П., Фінк Сінтіа А., Майєрс Майкл Р.

Є ще 19 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение производного аденозина общей формулы (I):

где

К представляет собой N, N®О или СН;

Q представляет собой СН2 или О;

Т представляет собой

или R3О-СН2;

X представляет собой алкилен с прямой или разветвленной цепью, циклоалкилен или циклоалкенилен, каждый из которых необязательно замещен, по меньшей мере, одним СН3, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О;

Y представляет собой NR4 или S;

а равно 0 или 1;

Z имеет формулу

или

где

Z1 представляет собой N, CR5, (CH)m-CR5 или (CH)m-N, где m равно 1 или 2;

Z2 представляет собой N, NR6, O или S;

n равно 0 или 1;

R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой Н, алкил, арил или гетероциклил;

Ra и Rb независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, алкилмеркаптил, тиоалкил, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил; и

R' и R" независимо представляют собой водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или R' и R" вместе могут образовывать

, , ,

где Rc представляет собой водород или алкил,

где Rd и Re независимо представляют собой водород, алкил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1-циклоалкильную группу;

при условии, что, когда X обозначает алкилен с прямой цепью и Q представляет собой кислород, тогда Z представляет собой гетероциклил, содержащий, по крайней мере, два гетероатома,

или его фармацевтически приемлемых солей в качестве антигиперлипидемических или антигиперхолестеринемических средств для уменьшения уровня липидов, триглицеридов или холестерина у млекопитающих.

2. Применение по п.1, где R' и R" представляют собой водород.

3. Применение по п. 2, где X обозначает низший алкилен, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним СН3, CH3CH2, Cl, F, CF3 или СН3О.

4. Применение по п. 2, где Z обозначает

или ,

где Z1, Z2 и Ra имеют значения, указанные выше.

5. Применение по п. 2, где Z представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу или замещенную или незамещенную бензтиазолильную группу.

6. Применение по п. 4, где X представляет собой алкиленовый радикал -CR9H-CH2-, где R9 представляет собой водород, низший алкил, галоген, галоген низший алкил или низший алкокси.

7. Применение по п. 6, где атом углерода алкиленовой группы, к которому присоединен R9, является хиральным центром.

8. Применение по п. 7, где R9 представляет собой метил или этил.

9. Применение по п. 7, где указанный хиральный центр имеет, по существу, исключительно R-конфигурацию.

10. Применение по п. 1, где К представляет собой N, Q представляет собой СН2 и Т представляет собой R1R2N-C=О.

11. Применение по п. 1, где К представляет собой СН, Q представляет собой СН2 и Т представляет собой R1R2N-C=О.

12. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой

N6-[транс-2-(тиофен-2-ил)циклогекс-4-ен-1-ил]аденозин,

N6-[транс-2-(тиофен-3-ил)циклогекс-4-ен-1-ил]аденозин,

N6-[2-(2'-аминобензтиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(2'-тиобензтиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(6'-этокси-2'-тиобензтиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(4'-метилтиазол-5'-ил)этил]аденозин,

N6-[2-(2'-тиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(4'-фенил-2'-тиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(4'-фенил-2'-тиазолил)метил]аденозин,

N6-[2-(4'-метил-2'-тиазолил)этил]аденозин,

N6-[2-(2'-метил-4'-тиазолил)этил]аденозин,

N6-[(R)-1-метил-2-(2'-бенз[b]тиофенил)этил]аденозин или

(-)-[2S-[2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(3-хлор-2-тиенил)-(1R)-этилэтил]амино]-9-аденил]циклопентан]-1-этилкарбоксамид,

или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой

N6-[транс-2-(тиофен-2-ил)циклогекс-4-ен-1-ил]аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[2-(2'-аминобензтиазолил)этил]аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[(R)-1-(5'-хлортиен-2'-ил)-2-пропил]аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[(R)-1-((тиазо-2-ил)проп-2-ил)]аденозин-5'-N-этилкарбоксамид или

N6-[1-(тиофен-2-ил)-2-метил-2-пропил]аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой

N6-[2-(4"-метил-5"-тиазолил)этил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[2-(2'-аминобензтиазолил)этил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[2-(2"-тиазолил)этил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

(-)-[2S-[2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-1-метилэтил]амино]-9-аденил]циклопентан]-1-N-этилкарбоксамид,

N6-[1-тиофен-2"-ил)этан-2-ил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[1-(тиофен-3-ил)этан-2-ил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

N6-[(R)-1-((тиофен-2-ил)проп-2-ил)]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид или

N6-[(R)-1-(5"-хлортиен-2-ил)-2-бутил]карбоциклический аденозин-5'-N-этилкарбоксамид,

или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой (-)-[2S-[2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-1(R)-1-метилэтил]амино]-9-аденил]циклопентан]-1-N-этилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой

(+)-N6-[1-(тиофен-2-ил)этан-2-ил]-N'-деазааристеромицин-5'-N'-этилкарбоксамид,

[1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(5-хлор-2-тиенил)-1-метилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид,

[1S-[1,2,3,4]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид,

[1S-[1,2,3,4]]-4-[7-[[2-(2-тиенил)-1-изопропилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид,

[1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид,

[1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(2-тиенил)-1-метилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид или

[1S-[1,2,3,4]]-4-[7-[[2-(5-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид,

или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Применение по п. 2 производного аденозина, представляющего собой (2S)-2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамид-N1-оксид, или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Применение по п. 1 производного аденозина, представляющего собой

N6-[2-(3-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]-2'-О-метиладенозин,

N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]-2'-О-метиладенозин или

N6-[транс-5-(2-тиенил)циклогекс-1-ен-4-ил]-2'-О-метиладенозин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Применение по п.1 производного аденозина, представляющего собой

(2S)-2,3-бисметоксикарбонилокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамид,

(2S)-2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамидэтоксиметиленацеталь,

(2S)-2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамид-2,3-карбонат,

(2S)-2,3-бис-метилкарбамоилокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамид или

(2S)-2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-1-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1-N-этилкарбоксамид-2,3-тиокарбонат,

или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Применение по п. 16 производного аденозина, представляющего собой [1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Композиция для уменьшения уровня липидов, триглицеридов или холестерина у млекопитающих, содержащая соединение по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Композиция по п. 21, содержащая (-)-[2S-[2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан]-1-N-этилкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Композиция по п. 21, содержащая [1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Способ лечения пациента, страдающего гиперлипидемией или гиперхолестеринемией, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят эффективное количество соединения по п.1.

25. Способ по п. 24, где вводят соединение, представляющее собой (-)-[2S-[2,3-дигидрокси-4-[N6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1R)-метилэтил]амино-9-аденил]циклопентан]-1-N-этилкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Способ по п. 24, где вводят соединение, представляющее собой [[1S-[1,2,3,4(S*)]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1-этилэтил]амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Текст

1 Применение производного аденозина об щей формулы (I) HN—X—СО—Z (0 или где Zi представляет собой N, CR5, (CH)m-CRs или (CH)m-N, где m равно 1 или 2, Z2 представляет собой N, NR6, О или S, п равно 0 или 1, Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой Н, алкил, арил или гетероциклил, Ra и Rb независимо представляют собой Н, ОН, алкил, гидроксиалкил, алкилмеркаптил, тиоалкил, алкокси, алкоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, галоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или гетероциклил, и R' и R" независимо представляют собой водород, алкил, аралкил, карбамоил, ал кил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или R' и R" вместе могут образовывать с О с І где Rc представляет собой водород или алкил, RtT "OR" где К представляет собой N, Q представляет собой С Т представляет собой О (О 00 или СН, или О, или R3O-CH2, X представляет собой алкилен с прямой или разветвленной цепью, цикпоалкилен или циклоалкенилен, каждый из которых необязательно замещен, по меньшей мере, одним СНз, СН3СН2, Cl, F, CF3m-m CH3O, Y представляет собой NR4 или S, а равно 0 или 1, Z имеет формулу где Rd и Re независимо представляют собой водород, алкил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 1,1циклоалкильную группу, при условии, что, когда X обозначает алкилен с прямой цепью и Q представляет собой кислород, тогда Z представляет собой гетероциклил, содержащий, по крайней мере, два гетероатома, или его фармацевтически приемлемых солей в качестве антигиперлипидемических или антигиперхолестеринемических средств для уменьшения уровня липидов, триглицеридов или холестерина у млекопитающих 2 Применение по п 1, где R' и R" представляют собой водород 3 Применение по п 2, где X обозначает низший алкилен, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним СНз, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О (О 61876 Мб-[2-(4"-метил-5"тиазолил)этил]карбоциклический аденозин-5'-І\Іэтилкарбоксамид, N6-[2-(2'аминобензтиазолил)этил]карбоциклический адеИЛИ нозин-б'-Ы-этилкарбоксамид, где Z-i, Z2 и Ra имеют значения, указанные выше 5 Применение по п 2, где Z представляет собой 3-[2-(2"-тиазолил)этил]карбоциклический аденозамещенную или незамещенную тиазолильную зин-б'-Ы-этилкарбоксамид, группу или замещенную или незамещенную бен(-)-[2S-[2 а ,3 а -дигидрокси-4 р -[N6-[2-(5-xnop-2зтиазолильную группу тиенил)-1-метилэтил]амино]-96 Применение по п 4, где X представляет собой аденил]циклопентан]-1 p-N-этилкарбоксамид, алкиленовый радикал -CRgH-Cbb-, где Rg предМ6-[1-тиофен-2"-ил)этан-2-ил]карбоциклический ставляет собой водород, низший алкил, галоген, аденозин-б'-Ы-этилкарбоксамид, галоген низший алкил или низший алкокси М6-[1-(тиофен-3-ил)этан-2-ил]карбоциклический 7 Применение по п 6, где атом углерода алкилеаденозин-б'-Ы-этилкарбоксамид, новой группы, к которому присоединен Rg, являетN6-[(R)-1 -((тиофен-2-ил)проп-2ся хиральным центром ил)]карбоциклический аденозин-б'-Ы8 Применение по п 7, где Rg представляет собой этилкарбоксамид или метил или этил N6-[(R)-1 -(5"-хлортиен-2-ил)-29 Применение по п 7, где указанный хиральный бутил]карбоциклический аденозин-б'-Ыцентр имеет, по существу, исключительно Rэтилкарбоксамид, конфигурацию или его фармацевтически приемлемой соли 10 Применение по п 1, где К представляет собой 15 Применение по п 2 производного аденозина, N, Q представляет собой СН 2 и Т представляет представляющего собой (-)-[2S-[2a ,3 a собой RiR2N-C=O дигидрокси-4 р -[Ы6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-1 (R)-1 11 Применение по п 1, где К представляет собой метилэтил]амино]-9-аденил]циклопентан]-1 p-NСН, Q представляет собой СН 2 и Т представляет собой RiR2N-C=O этилкарбоксамид, или его фармацевтически при12 Применение по п 2 производного аденозина, емлемая соль представляющего собой 16 Применение по п 2 производного аденозина, М6-[транс-2-(тиофен-2-ил)циклогекс-4-ен-1представляющего собой ил]аденозин, (+)-М6-[1-(тиофен-2-ил)этан-2-ил]-1\ГМ6-[транс-2-(тиофен-3-ил)циклогекс-4-ен-1деазааристеромицин-5'-г\Г-этилкарбоксамид, ил]аденозин, [1S-[1 a ,2р,Зр,4а (3*)]]-4-[7-[[2-(5-хлор-2-тиенил)М6-[2-(2'-аминобензтиазолил)этил]аденозин, 1-метилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3М6-[2-(2'-тиобензтиазолил)этил]аденозин, ил]-Ы-этил-2,31 1 N 6- [2- (б -это кс и -2 дигидроксициклопентанкарбоксамид, тиобензтиазолил)этил]аденозин, [1 S-[1 a ,2 р ,3 р ,4 а ]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)-1 М6-[2-(4'-метилтиазол-5'-ил)этил]аденозин, этилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]М6-[2-(2'-тиазолил)этил]аденозин, М-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид, М6-[2-(4'-фенил-2'-тиазолил)этил]аденозин, [1 S-[1 a ,2 р ,3 р ,4 а ]]-4-[7-[[2-(2-тиенил)-1 М6-[2-(4'-фенил-2'-тиазолил)метил]аденозин, изопропилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридинМ6-[2-(4'-метил-2'-тиазолил)этил]аденозин, 3-ил]-М-этил-2,3М6-[2-(2'-метил-4'-тиазолил)этил]аденозин, дигидроксициклопентанкарбоксамид, N6-[(R)-1-MeTnn-2-(2'[1S-[1 a ,2р,Зр,4а (3*)]]-4-[7-[[2-(3-хлор-2-тиенил)бенз[Ь]тиофенил)этил]аденозин или 6 1-этилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3(-)-[2S-[2 а ,3 а -дигидрокси-4 р -[N -[2-(3-xnop-2ил]-1\1-этил-2,3тиенил)-(1 R)-3THn3Tnn]aMHHo]-9дигидроксициклопентанкарбоксамид, аденил]циклопентан]-1 р-этилкарбоксамид, [1S-[1 a ,2р,Зр,4а (3*)]]-4-[7-[[2-(2-тиенил)-1или его фармацевтически приемлемой соли метилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-313 Применение по п 2 производного аденозина, ил]-Ы-этил-2,3представляющего собой дигидроксициклопентанкарбоксамид или М6-[транс-2-(тиофен-2-ил)циклогекс-4-ен-1[1 S-[1 a ,2 р ,3 р ,4 а ]]-4-[7-[[2-(5-хлор-2-тиенил)-1 ил]аденозин-5'-1\1-этилкарбоксамид, М6-[2-(2'-аминобензтиазолил)этил]аденозин-5'-г\1этилэтил]амино]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]этилкарбоксамид, М-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид, N6-[(R)-1-(5'-xnopTHeH-2'-Hn)-2-nponHn]afleHO3HH-5'или его фармацевтически приемлемой соли N-этилкарбоксамид, 17 Применение по п 2 производного аденозина, N6-[(R)-1-((THa3o-2-Hn)npon-2-nn)]afleHO3HH-5'-Nпредставляющего собой (2S)-2a ,3 a -дигидроксиэтилкарбоксамид или 4 р -[Ы6-[2-(5-хлор-2-тиенил)-(1 R)М6-[1-(тиофен-2-ил)-2-метил-2-пропил]аденозинметилэтил]амино-9-аденил]циклопентан-1 р -Nб'-Ы-этилкарбоксамид, этилкарбоксамид-М1-оксид, или его фармацевтиили его фармацевтически приемлемой соли чески приемлемой соли 14 Применение по п 2 производного аденозина, 18 Применение по п 1 производного аденозина, представляющего собой представляющего собой 4 Применение по п 2, где Z обозначает • у

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Adenosine derivatives possessing activity against hyperlipidemia and hypercholesterolemia, compositions for decreasing lipid, triglyceride and cholesterol content in mammals, method for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia

Назва патенту російською

Производные аденозина как средство для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, композиции для снижения содержания липидов, триглицеридов или холестерина у млекопитающих, способ лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/435, A61P 3/06, A61K 31/70, A61K 31/7052, A61P 9/08, C07D 473/00, A61P 9/10, A61K 31/7076, A61K 31/7042, C07D 471/04, C07H 19/04, A61K 31/52, C07D 473/34, C07H 19/052, C07H 19/16, A61P 9/00

Мітки: спосіб, зменшення, похідне, лікування, ссавців, ліпідів, засіб, аденозину, гіперхолест, композиція, гіперліпідемії, антигіперліпідемічний, холестерину, тригліцеридів, антигіперхолестеринемічний, рівня

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/27-61876-pokhidne-adenozinu-yak-antigiperlipidemichnijj-ta-antigiperkholesterinemichnijj-zasib-kompoziciya-dlya-zmenshennya-rivnya-lipidiv-trigliceridiv-abo-kholesterinu-u-ssavciv-ta-sposib.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідне аденозину як антигіперліпідемічний та антигіперхолестеринемічний засіб, композиція для зменшення рівня ліпідів, тригліцеридів або холестерину у ссавців та спосіб лікування гіперліпідемії або гіперхолест</a>

Подібні патенти