Поліморфна форма 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти (варіанти) та її застосування

Реферат: Описані кристалічні поліморфні форми 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти. Крім того, представлені фармацевтичні композиції і застосування таких сполук, форм сполук і композицій для лікування широкого кола захворювань і станів. UA 109172 C2 (12) UA 109172 C2 UA 109172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Перехресне посилання Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/428,660, поданої 30 грудня 2010 року, яку включено сюди за посиланням у всій її повноті. Галузь техніки В цьому документі описані поліморфні форми 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які, як відомо, знижують рівень сечової кислоти. Рівень техніки Подагра асоціюється з підвищеним рівнем сечової кислоти, яка кристалізується і відкладається в суглобах, сухожиллях і оточуючих тканинах. Подагра характеризується періодичними нападами, що супроводжуються почервонінням, болісністю, жаром та/або опухлими суглобами. Суть винаходу Описаними тут є кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти: . У відповідності до одного аспекту даного винаходу, тут описані кристалічні поліморфи 2-(5бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які характеризуються піками при 10,32; 18,84 і 20,75°2θ±0,1°2θ. В інших варіантах здійснення такий кристалічний поліморф додатково характеризується, щонайменше, двома додатковими піками при 6,80; 21,54; 24,97; 25,53; 27,28 і 27,60°2θ ± 0,1°2θ. В ще інших варіантах здійснення кристалічний поліморф дає картину порошкової рентгенівської дифракції, суттєво аналогічну картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 1. В ще інших варіантах здійснення кристалічний поліморф дає картину порошкової рентгенівської дифракції, суттєво аналогічну картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 2. В близькому аспекті в даному документі описані кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які характеризуються температурою початку ендотермічного ефекту близько 151 °C, що визначається методом диференційної скануючої калориметрії. В одному подальшому варіанті здійснення кристалічний поліморф характеризується картиною диференційної скануючої калориметрії, що суттєво аналогічна картині диференційної скануючої калориметрії, представленій на Фіг. 3. В іншому близькому аспекті тут описана кристалічна поліморфна форма 1 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти. Також, тут описані кристалічні поліморфні форми 2-(5бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, одержані способом, який включає етап кристалізації аморфної 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти з суміші води і оцтової кислоти. В близькому аспекті, описаному тут, пропонуються тверді фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективну кількість кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективну кількість кристалічної поліморфної форми 1 в якості активного інгредієнту; і, щонайменше, одну допоміжну речовину або носій. Також, в цьому документі є описаними способи лікування або попередження гіперурікемії або захворювання, викликаного підвищеними рівнями сечової кислоти, які включають введення ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективної кількості кристалічної поліморфної форми 1. Також, в цьому документі є описаними способи лікування або попередження подагри, які включають введення ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективної кількості кристалічної поліморфної форми 1. В іншому аспекті в цьому документі є описаними кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які характеризуються 1 UA 109172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піками при 10,46; 18,76 і 19,83°2θ±0,1°2θ. В подальших варіантах здійснення такий кристалічний поліморф додатково характеризується, щонайменше, одним додатковим піком при 18,21 або 23,08°2θ ± 0,1°2θ. В ще інших варіантах здійснення кристалічний поліморф дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 5. В ще інших варіантах здійснення кристалічний поліморф дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 6. В близькому аспекті описаними тут є кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)оцтової кислоти, що характеризуються температурою початку ендотермічного ефекту близько 175 °C, визначеною методом диференційної скануючої калориметрії. В подальшому варіанті здійснення кристалічний поліморф характеризується картиною диференційної скануючої калориметрії, що є суттєво аналогічною картині диференційної скануючої калориметрії, представленій на Фіг. 8. В іншому близькому аспекті в цьому документі є описаною кристалічна поліморфна форма 2 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти. Також, в цьому документі є описаними кристалічні поліморфні форми 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, одержані способом, який включає етап кристалізації аморфної 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти з суміші води і етилацетату. В близькому аспекті в цьому документі є описаними тверді фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективну кількість кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективну кількість кристалічної поліморфної форми 2 в якості активного інгредієнту; і, щонайменше, одну допоміжну речовину або носій. Також, в даному документі є описаними способи лікування або попередження гіперурікемії або захворювання, викликаного підвищеним рівнем сечової кислоти, які включають введення ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективної кількості кристалічної поліморфної форми 2. Також, в даному документі є описаними способи лікування або попередження подагри, які включають введення ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими дифракційними картинами, ефективної кількості кристалічного поліморфу, що характеризується вищезгаданими картинами диференційної скануючої калориметрії, або ефективної кількості кристалічної поліморфної форми 2. В подальшому аспекті цього винаходу пропонуються тверді фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість, щонайменше, двох з вищезгаданих кристалічних поліморфних форм 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти; і, щонайменше, одну допоміжну речовину або носій. В подальшому аспекті цього винаходу пропонуються способи лікування або попередження гіперурікемії або захворювання, викликаного підвищеними рівнями сечової кислоти, які включають введення ефективної кількості, щонайменше, двох з вищезгаданих кристалічних поліморфних форм 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти; і, щонайменше, однієї допоміжної речовини або носія. В ще іншому аспекті цього винаходу пропонуються способи лікування або попередження подагри, які включають введення ефективної кількості, щонайменше, двох з вищезгаданих кристалічних поліморфних форм 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)оцтової кислоти; і, щонайменше, однієї допоміжної речовини або носія. Включення за посиланням Всі публікації і патентні заявки, згадані в даному описі, є включеними в нього за посиланням в тому ж об'ємі, що й кожна окрема публікація або патентна заявка, які конкретно і індивідуально вказані як такі, що включені за посиланням. Короткий опис малюнків Нові ознаки цього винаходу є докладно викладеними у формулі винаходу, що додається. Краще розуміння ознак і переваг даного винаходу можна буде отримати з наступного докладного опису, який містить показові варіанти здійснення винаходу, в яких використані принципи, що лежать в основі винаходу, і супроводжуючі малюнки, на яких: Фіг. 1 представляє показову картину порошкової рентгенівської дифракції поліморфної форми 1 (необроблені дані). Фіг. 2 представляє показову картину порошкової рентгенівської дифракції поліморфної форми 1 (з видаленим фоном і вилученим Kα2). 2 UA 109172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 3 представляє показову картину диференційної скануючої калориметрії поліморфної форми 1. Фіг. 4 представляє показові криві термогравіметричних аналізів (а) Термограма 1 і (b) Термограма 2 поліморфної форми 1. Фіг. 5 представляє показову картину порошкової рентгенівської дифракції поліморфної форми 2 (необроблені дані). Фіг. 6 представляє показову картину порошкової рентгенівської дифракції поліморфної форми 2 (з видаленим фоном і вилученим Kα2). Фіг. 7 представляє показове накладання картин порошкової рентгенівської дифракції поліморфної форми 1 (нижня) і форми 2 (верхня). Фіг. 8 представляє показову картину диференційної скануючої калориметрії поліморфної форми 2. 1 Фіг. 9 представляє показовий H ЯМР-спектр (DMSO-d6) поліморфної форми 2. Фіг. 10 представляє показову криву ВЕРХ поліморфної форми 2. Фіг. 11 представляє показову криву термогравіметричного аналізу поліморфної форми 2. Фіг. 12 представляє показове гравіметричне дослідження поліморфної форми 1 і форми 2 методом сорбції пари. Докладний опис винаходу Хоча тут показані і описані певні варіанти здійснення даного винаходу, для спеціалістів в цій галузі буде очевидним, що ці варіанти наведені тільки в якості прикладів. Спеціаліст в цій галузі зможе запропонувати численні варіації, зміни і заміни, які не виходять за рамки даного винаходу. Має бути зрозумілим, що в практичній реалізації цього винаходу можливим є використання, в певних ситуаціях, різних альтернатив описаним тут варіантам його здійснення. Припускається, що представлена далі формула винаходу визначає його об'єм, причому цією формулою винаходу охоплюються не тільки описані способи і структури, але також їх еквіваленти. Використані в описі заголовки розділів слугують тільки для організаційних цілей, їх не слід сприймати як обмеження описаного тут предмету винаходу. Всі документи або частини документів, наведені в заявці, включаючи, без обмеження, патенти, патентні заявки, статті, книги, довідники і монографії, вважаються включеними за посиланням у всій їх повноті для будь-яких цілей. Даний винахід стосується поліморфних форм 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які, як відомо, знижують рівень сечової кислоти. Термін "поліморфна форма 1" стосується кристалічної форми 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, яка дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині, представленій на Фіг. 1 та/або Фіг. 2, та/або профіль диференційної скануючої калориметрії, що є суттєво аналогічним профілю, представленому на Фіг. 3. Термін "поліморфна форма 2" стосується кристалічної форми 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, яка дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині, представленій на Фіг. 5 та/або Фіг. 6, та/або профіль диференційної скануючої калориметрії, що є суттєво аналогічним профілю, представленому на Фіг. 8. Крім того, даний винахід стосується твердих фармацевтичних композицій, що містять в якості активного інгредієнту ефективну кількість 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти у вигляді кристалічної поліморфної форми 1, кристалічної поліморфної форми 2 або їх комбінації. Даний винахід стосується також способів лікування або попередження захворювань, які включають введення ефективної кількості 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти у вигляді кристалічної поліморфної форми 1, кристалічної поліморфної форми 2 або їх комбінації. Також описаними є способи приготування кристалічних поліморфних форм 1 і 2. 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтова кислота В даному документі описані поліморфні форми 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які, як відомо, знижують рівень сечової кислоти. 2-(5-Бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтова кислота і споріднені сполуки є описаними в публікаціях заявок на патент США 2008-0176850, US 20090197825, US 2010-0056464, US 2010-0056465, US 2010-0069645 і US 2010-0081827. Поліморфна форма 1 3 UA 109172 C2 5 10 В одному варіанті здійснення поліморфна Форма 1 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату дає картину порошкової рентгенівської дифракції, яка характеризується дифракційною картиною, представленою в Таблиці 1А або Таблиці 1В. В певних варіантах здійснення, запропонованих тут, йдеться про поліморф 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат, що містить, щонайменше, 3 піки (±0,1°2θ) з Таблиці 1A або 1B. В певних варіантах здійснення, запропонованих тут, йдеться про поліморф 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат, що містить, щонайменше, 4 піки (±0,1°2θ) з Таблиці 1А або 1В, щонайменше 5 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А або 1В, щонайменше 6 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А або 1В, щонайменше 8 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А або 1В, щонайменше 10 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А, щонайменше 15 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А, щонайменше 20 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А, щонайменше 25 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А, щонайменше 30 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 1А. 15 20 25 30 35 В одному варіанті здійснення, представленому тут, поліморфна форма 1 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату характеризується піками на картині порошкової рентгенівської дифракції при 10,32; 18,84 і 20,75°2θ±0,1°2θ. В інших варіантах здійснення ця поліморфна форма 1 додатково характеризується, щонайменше, одним піком, що з'являється при 6,80; 21,54; 24,97; 25,53; 27,28 і 27,60°2θ±0,1°2θ. В інших варіантах здійснення поліморфна форма 1 додатково характеризується, щонайменше, двома піками, що з'являються при 6,80; 21,54; 24,97; 25,53; 27,28 і 27,60°2θ±0,1°2θ. В ще інших варіантах здійснення цей поліморф дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 1. Поліморфна форма 2 В одному варіанті здійснення поліморфна Форма 2 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що характеризується дифракційною картиною, представленою в Таблиці 2А або Таблиці 2В. В певних варіантах здійснення, запропонованих тут, йдеться про поліморф 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату, який містить, щонайменше, 3 піки (±0,1°2θ) з Таблиці 2A або 2B. В певних варіантах здійснення, запропонованих тут, йдеться про поліморф 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату, який містить, щонайменше, 4 піки (±0,1°2θ) з Таблиці 2А або 2В, щонайменше 5 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А або 2В, щонайменше 6 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А або 2В, щонайменше 8 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А або 2В, щонайменше 10 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А, щонайменше 15 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А, щонайменше 20 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А, щонайменше 25 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А, щонайменше 30 піків (±0,1°2θ) з Таблиці 2А. 4 UA 109172 C2 5 10 15 20 25 30 35 В одному варіанті здійснення, представленому тут, поліморфна форма 2 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при 10,46; 18,76 і 19,83°2θ±0,1°2θ. В інших варіантах здійснення поліморфна форма 2 додатково характеризується, щонайменше, одним піком, що з'являється при 18,21 або 23,08°2θ±0,1°2θ. В інших варіантах здійснення поліморфна форма 2 додатково характеризується двома піками, що з'являються при 18,21 або 23,08°2θ±0,1°2θ. В ще інших варіантах здійснення поліморфна форма 2 дає картину порошкової рентгенівської дифракції, що є суттєво аналогічною картині порошкової рентгенівської дифракції, представленій на Фіг. 5. Було встановлено, що в певних випадках кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату проявляють підвищену стабільність у порівнянні з аморфними твердими формами карбонової кислоти. В певних випадках поліпшена стабільність кристалічних поліморфів 2-(5-бром-4-(4-циклопропілнафталін-1-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату дозволяє одержувати фармацевтичні лікарські форми, що демонструють зменшену варіабельність дози, присутньої в даній лікарській формі, зменшення присутності домішок в кінцевому фармацевтичному продукті і поліпшення терміну зберігання готових лікарських форм у порівнянні з фармацевтичними лікарськими формами, приготовленими з використанням аморфної твердої формами карбонової кислоти. В певних варіантах здійснення описаний тут поліморф (наприклад, Форма 1 або Форма 2) демонструє відсутність розкладання (наприклад, менше ніж 0,01 %, менше ніж 0,1 %, менше ніж 0,5 % за масою) впродовж щонайменше 3 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ), впродовж щонайменше 4 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ), впродовж щонайменше 5 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ), впродовж щонайменше 6 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ), впродовж щонайменше 9 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ), впродовж щонайменше 12 місяців в умовах прискореного старіння (наприклад, 40 °C75 % ВВ) та/або (ii) впродовж щонайменше 12 місяців в умовах тривалого зберігання (наприклад, 25 °C-60 % ВВ), впродовж щонайменше 18 місяців в умовах тривалого зберігання (наприклад, 25 °C-60 % ВВ), впродовж щонайменше 24 місяців в умовах тривалого зберігання (наприклад, 25 °C-60 % ВВ). До того ж, було встановлено, що в певних випадках кристалічні поліморфи 2-(5-бром-4-(4циклопропілнафталін-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату проявляють знижену гігроскопічність у порівнянні з іншими твердими формами, що визначається гравіметричним методом сорбції пари (GVS). Фіг. 12 ілюструє дослідження методом GVS форми 1 і форми 2. Було встановлено, 5 UA 109172 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що Форма 1 адсорбує