Похідні рапаміцину, що мають індукуючу імунодепресію активність, спосіб індукування імунодепресії, фармацевтична композиція

1 Производные рапамицина, обладающие индуцирующей иммунодепрессию активностью, общей формулы (1) где R1 является группой -C(O)NHR3 или —CO-N ) R является водородом, R представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(СгС4) алкил, диметиламино(Сі-С4)алкил, гидроксигруппу, пиридинил(СгС2)алкил, фу pa ни л (С 1-С2) ал кил, амино(С)-С4)алкокси(С,-С^)алкил, дигидрокси(С?С4)алкиламино(Сі-С4)алкил, группа представляет собой пиперазинил, М-(гидрокси(Сг С4)алкил)пиперазинил, Ы-(С-1-С4)алкилпиперазинил, морфолинил или их фармацевтически приемлемые соли 2. Соединение по п 1, где R1 является группой 3. Соединение по п 1, представляющее собой эфир рапамицина и 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль 4 Соединение по п 1, представляющее собой эфир рапамицина и 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Соединение по п.1, представляющее собой эфир рапамицина и 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 6 Соединение по п 1, представляющее собой эфир рапамицина и морфолин-4-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 7 Соединение по п 1, представляющее собой эфир рапамицина и пиперазин-1-карбоновой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Производные рапамицина, обладающие индуцирующей иммунодепрессию активностью, общей формулы (1): СМ О см 1 см 27752 /S\J где R1 является группой -C(O)NHR3, R является водородом, R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(СгС4)алкил, дигидрокси(СгС4) алкил, диметиламино(Сі-С4)алкил, гидроксигруппу, п и риди нил (С гСг) ал кил, фуранил(Сі-С2)алкил, амино(СгС4)алкокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(СіС4)алкиламино(Сі-С4)алкил или их фармацевтически приемлемые соли. 9. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-оксиэтил карбами новой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-(диметиламино)этилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и аминокарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Соединение по п 8, представляющее собой эфир рапамицина и оксикарбаминовои кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 14. Соединение по п. 8, представляющее собой гидрохлорид эфира рапамицина и 2-(пиридин-2ил)этилкарбаминовой кислоты по положению 42 15. Соединение по п. 8, представляющее собой соль метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина и 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислоты по положению 42. 16. Соединение по п. 8, представляющее собой соль малеиновой кислоты и эфира рапамицина и 2-(пиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислоты по положению 42. 17 Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Соединение по п. 8, представляющее собой гидрохлорид эфира рапамицина и 2-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42. 19. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 3-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 20. Соединение по п. 8, представляющее собой гидрохлорид эфира рапамицина и 3-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42. 21. Соединение по п 8, представляющее собой эфир рапамицина и 4-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 22. Соединение по п. 8, представляющее собой гидрохлорид эфира рапамицина и 4-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42. 23. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-фурилметилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 24. Соединение по п. 8, представляющее собой соль метансульфоновой кислоты и эфира рапамицина и 2-пиридинилметилкарбаминовой кислоты по положению 42. 25. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 4-оксибутилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 26. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и (5)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 27. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и ^)-1-метил-2-оксиэтилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 28. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 2-(2-аминоэтокси)этилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 29. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и диокси-изопропилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль. 30. Соединение по п. 8, представляющее собой эфир рапамицина и 3-(бис(2-оксиэтил)амино)пропилкарбаминовой кислоты по положению 42 или его фармацевтически приемлемую соль 31. Способ индуцирования иммунодепрессии путем введения эффективного количества активного агента, отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят производное рапамицина общей формулы (1): .OR1 где R1 является группой -C(O)NHR3 или 27752 —co-N ; Ч J R2 является водородом, R представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сі-С4) алкил, диметиламино(Сі-С4)алкил, гидроксигруппу, пиридинил(Сі-С2)алкил,фуранил(Сі-С2)алкил, амино(Сі-С4)алкокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(СіС4)алкиламино(СгС4)алкил, группа N представляет собой пиперазинил, М(гидрокси(Сг С4)алкил)пиперазинил, М-(Сі-С4)алкилпиперазинил, морфолинил или его фармацевтически приемлемые соли. 32. Способ по п. 31, для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с отторжением при трансплантации или реакцией "трансплантат против хозяина". 33. Способ по п. 31, для лечения аутоиммунных болезней, воспалительных процессов или гиперпролиферативных заболеваний сосудов. 34. Способ индуцирования иммунодепрессии путем введения эффективного количества активного агента, отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят производное рапамицина общей формулы (1): YY ^ где R1 является группой -C{O)NHR3, R является водородом, R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сі-С4> алкил, диметиламино(Сі-С4)алкил, гидроксигруппу, пиридинил(Сі-С2)алкил, фуранил(Сі-Сг) алкил, амино(Сі-С4)алкокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(СіС4)алкиламино(СгС4)алкил, или его фармацевтически приемлемые соли. 35. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующей иммунодепрессию активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество производного рапамицина общей формулы (1): где R1 является группой -C{O)NHR3 или —СО—N ) Н2 является водородом, R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сі-С4) алкил, диметиламино(СгС4)алкил, гидроксигруппу, пири динил(СгС2)алкил, фуранил(Сі-Сг)алкил, амино(Сі-С4)алкокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сг С4)алкиламино(Сі-С4)алкил, группа представляет собой пиперазинил, М-(гидрокси(СіС4)алкил)пиперазинил, М-(Сі-С4)алкилпиперазинил, морфолинил, или его фармацевтически приемлемые соли. 36. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующей иммунодепрессию активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество производного рапамицина общей формулы (1): .OR1 OR2 где R1 является группой -C(O)NHR3, R является водородом, R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сг С4)алкил, диметиламино(Сі-С4)алшл, гидроксигруппу, пиридинил(Сі-С2)алкил, фуранил(Сі-С2) алшл, амино(Сі-С4)алкокси(Сі-С4)алкил, дигидрокси(Сі-С4)алкиламино(Сі-С4)алкил, или его фар 27752 мацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится к карбаматам рапамицина и способам их использования для стимулирования иммунодепрессии или терапии отторженний при трансплантации, гомологичной болезни (реакции "трансплантанта против хозяина"), аутоиммунных болезней, воспалительных процессов, плотных опухолей, грибковых инфекций, гиперпролифератинных расстройств сосудов. Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, вырабатываемым микроорганизмом Streptomyces hydroscopicus, и, как было обнаружено, проявляет антигрибковую активность, в частности, против Candida albicans, как in vitro, так и in vivo (С. Vezina et al., J. Antibiot., 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot., 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. ., 31, 533 (1973); па-тент США № 3929992 и патент США № 3993749). Как было показано, сам рапамицин (патент США № 4885171) или в сочетании с пицибанилом (патент США № 4401653) проявляет антиопухолевую активность. R.Martel et al. (Can. J. Physiol. Pharmacol, 55, 48 (1977)) обнаружили, что рапамицин эффективен в экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, модели рассеянного склероза, модели иммуностимулированного артрита, модели ревматоидного артрита и эффективно подавляет образование антител типа иммунноглобулина Е. Иммунодепрессивное воздействие рапамицина описаны в FASEB, 3, 3411 (1989). В качестве других макроциклических молекул, которые, как было показано, также являются эффективными иммунодепрессантами, а потому используются при подавлении реакций отторжения в процессе трансплантации (FASEB, 3, 3411 (1989); FASEB, 3, 5256 (1989); R.Y. Calne et al., Lancet, 1183 (1979); патент США № 5100899), можно назвать циклоспорин А и FK-506. Было также обнаружено, что рапамицин может быть использован для лечения системной красной волчанки (патент США № 507999), воспаления легких (патент США № 5080899), инсулинзависимого сахарного диабета (Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc, 121 (реферат), (1990)), разрастания клеток гладких мышц и утолщения интимы, вызванного травмами сосудов (R J. Morris, Heart Lung Transplant, II (pt. 2), 197 (1992)). Как было показано, моно- и диацилированные производные рапамицина (этерифицированные по положениям 28 и 43) полезны в качестве антигрибковых агентов (патент США № 4316885) и при получении водорастворимых предшественников рапамицина (патент США № 4650803). Недавно условная нумерация атомов для рапамицина была изменена, поэтому по номенклатуре, принятой Chemical Abstracts, указанные выше эфиры образованы у атомов в положениях 31 и 42. В патенте США № 5118678 приводятся карбаматы рапамицина, которые могут быть использованы в качестве иммунодепрессивных, анти воспалительных, антигрибковых и антиопухолевых агентов. В настоящем изобретении заявляются производные рапамицина, которые могут быть использованы в качестве иммунодепрессивных, антивоспалительных, антигрибковых, антипролиферативных и антиопухолевых агентов, имеющих следующую структуру: каждый R1 и R2 независимо являются атомом водорода, или группами -CONH-[(CR3R4)m(-A(CR5R6)n)p]q-B; СО—N »Ю ИЛИ —CO-N ; каждый из R3, R4, R5, R6 и В независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, алкинильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, со-держащей 212 атомов углерода, алкилтиоалкиль-ной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной груп-пой, содержащей 3-12 атомов углерода, арил-алкильной группой, содержащей 7-10 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, группами -OR7, -SR7, атомом галогена, группами -CN, -NO2, -CF3, -COR7, -CO2R7, 7 7 7 7 e CONHR , -SO2R , -OSO3R , -NR R , NHCOR7, -NHSO2R7 или Аг; каждый R7 или R8 независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 -6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7-Ю атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, алкинильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкилтиоалкиль 27752 ной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3-12 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3-8 атомов, или группой Аг; каждый R9 и R10 независимо является алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкенильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, алкинильной группой, содержащей 2-7 атомов углерода, оксиалкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкилтиоалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, алкиламиноалкильной группой, содержащей 2-12 атомов углерода, диалкиламиноалкильной группой, содержащей 3-12 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7-Ю атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3-8 атомов, группой -CF3, -COR7, -CO2R7, -CONHR7, -SO2R7, или Аг; А представляет собой группу -СН2-, NR7 -, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -PR7-, -CO~, -NHCO-, -NHSO- или -P(O)(R7)-; Аг - фенильная группа, нафтильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинооксалильная группа, тиенильная группа, тионафтильная группа, фурильная группа, бензофурильная группа, бензодиоксильная группа, бензоксазолильная группа, бензоизоксазолильная группа, индолильная группа, тиазолильная группа, изоксазолильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, имидазолильная группа, бензопиранильная группа, бенз(Ь)тиофенолильная группа, бензимидазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензодиоксолильная группа, пиперидинильная группа, морфолинильная группа, пиперазинильная группа, тетрагидрофуранильная группа или пирролидинильная группа; при этом группа Аг может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенной группами, выбранными из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7-10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-8 атомов углерода, циано-группы, гал ore но-группы, окси-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы, содержащей 2-7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, диалкиламиноалкильнои группы, содержащей 3-12 атомов углерода, оксиалкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группы, содержащей 2-12 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащей 1-8 атомов углерода, группы -SO3H, -РО3Н, и СО2Н; азотсодержащий гетероцикл, который может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным и может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенным группами, выбранными из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7-10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, окси-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы, содержащей 2-7 атомов водорода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, диалкиламиноалкильной группы, содержащей 3-12 атомов углерода, оксиалкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группы, содержащей 2-12 атомов углерода, алкилтио-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, группы -SO3H, -РОзН, и -СО2Н; при условии, что группы R1n R2 не являются одновременно атомами водорода; т=0-6; n=G-6; р=0-1; q=0-1; и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемыми солями являются производные таких неорганических катионов, как натрий, калий и т. п.; органических оснований, таких как моно-, ди- и триалшламины, содержащие 1-6 атомов углерода, в каждой алкильной группе, и моно-, ди- и триоксиал кил амины, содержащие 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, и т. п.; органические и неорганические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глюконовая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота и аналогичные известные приемлемые соли. Арильным фрагментом в алкиларильных заместителях преимущественно является фенильная, пиперазинильная, пиперидинильная или пиридильная группа, произвольно моно-, ди- и тризамещенная группой, выбранной из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7-10 атомов углерода, алкокси-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, нитрогруппы, карбалкоксильной группы, содержащей 27 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, алкилтио-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, группы -SO3H, -РОзН, и СОгН 4 \ \ 5 ' ч Фрагмент -_преимущественно является лиридильной, лиразинильной, пиперидильной, морфолинильной, пиперазинильной, пирролидинильной или имидазолильной группой, которая может быть произвольно замещена, как указано выше. Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, имеющие структуру 27752 каждый R1 и R2 независимо является атомом водорода, или группой -CONH-[CR3R4)m(-A-(CR5R6)n) Plq-B; каждый из R3, R4, R5, R6 и В независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7-Ю атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей 3-8 атомов углерода, группами -OR7, -SR7 , атомом галогена, группами -CN, -NO2, -CF3, -COR7, -C0NH 2 , -SO2R7, -OSO3R7, -NR7R8, NHCOR7, -NHSO2R8 или Аг; А представляет собой группу -СН2-, -NR7 -, -0-, -S-, -SO-, -S0 2 -, -PR7-, -CO-, -NHCO-, -NHSO- или -P(O)(R7)-; каждый R или R независимо является атомом водорода, алкильной группой, содержащей 1 -6 атомов углерода, арилалкильной группой, содержащей 7-10 атомов углерода, или группой Аг; Аг - фенильная группа, нафтильная группа, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинооксалильная группа, тиенильная группа, тионафтильная группа, фурильная группа, бензофурильная группа, бензодиоксильная группа, бензоксазолильная группа, бензоизоксазолильная группа, бензодиоксолильная группа; при этом группа Аг может быть произвольно моно-, ди- и тризамещенной группами, выбранными из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, арилалкильной группы, содержащей 7-10 атомов углерода, алкокси-группы, со RAP-OH RAP-ОС NH СН В альтернативном способе получения соединения по настоящему изобретению, замещенные карбамоильной группой по положению 42 или в обоих положениях 31 и 42, можно синтезировать взаимодействием рапамицина с подходящим изоцианатом в нейтральных условиях или в присутст держащей 1-6 атомов углерода, циано-группы, галогено-группы, нитро-группы, карбалкоксильной группы, содержащей 2-7 атомов углерода, трифторметильной группы, амино-группы, диалкиламино-группы, содержащей 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, алкилтио-группы, содержащей 1-6 атомов углерода, группы -SOsH, -РО3Н, И-СО2Н; при условии, что группы R1n R2 не являются одновременно атомами водорода; т=0-6; п=0-6; р=0-1; q=0-1; и их фармакологически приемлемые соли Предпочтительными являются также соединения, в которых R2 является атомом водорода; такие, в которых р=0, а В является группой Аг, в которых р=0, В является группой Аг, a R2 является атомом водорода; такие, в которых р=0, В является группой Аг, a R2 является атомом водорода, а Аг является пиридильной группой, фурильной группой, пиперазинильной группой и пиперидинильной группой; такие, в которых т=0-3 и р=0; такие, в которых т=2, л=0, р=1, q=1, а А является группой -О- или NR 7 ; такие, в которых R1 является -N фрагментом a R является атомом S N водорода; а фрагмент является произвольно замещенной морфолинильной или пиперазинильной группой. Соединения по настоящему изобретению, замещенные карбамоильной группой по положению 42 или по обоим положениям 31 и 42, можно синтезировать, превращая спиртовые группы рапамицина по положению 42 и/или 31 в карбонатные с последующей реакцией с подходящим замещенным амином, получая требуемый карбамат. Это иллюстрируется далее схемой получения соединения по Примеру 2 NO, (2) вии основания, в частности, пиридина. Получение карбаматов рапамицина с использованием указанного метода, описано в патенте США № 5118678, который приводится здесь в виде справочного материала. Соединения по настоящему изобретению, со 27752 держащие карбамоильную группу в положений 31, можно получить, защищая окси-группу рапамицина в положении 42 защитной группой, такой как трет-бути л диметилсил ильная группа, с последую-щим карбамоилированием окси-группы в положении 31 описанным выше способом. Удалением защитной группы получают соединения, содержащие карбамоильные группы в положении 31. В случае использования защитной третбутилди-м етилен л ильной группы, удаление защиты может быть легко осуществлено в мягких кислых условиях. После введения карбамоильной группы в положение 31 и снятия защиты с окси-группы в положении 42, можно провести карбамоилирование по положению 42, используя амин (через стадию образования карбоната) или изоцианат, отличный от того, который был применен для введения карбамоильной группы в положение 31, и получить соединения, содержащие различные карбамоильные группы в положении 31 и 42. Аналогично соединения, содержащие карбамоильную группу в положении 42, полученные указанным выше способом, могут вступить во взаимодействие с другим амином (через стадию образования карбоната) или изоцианатом, образуя соединения, содержащие различные карбамоильные группы в положении 31 и 42 Амины и изоцианаты, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, доступны или могут быть приготовлены по способам, известным из литературы Под действие настоящего изобретения попадают аналогичные карбаматы рапамицина, в частности, (но не только) 29-де-метоксирапамицин (патент США № 34375464, 32-деметоксирапамицин по номенклатуре Chemical Abstracts); производные рапамицина, в которых восстановлены двойные связи в положении 1-, 3- и/или 5; 42оксорапа-мицин (патент США № 5093262), 29дезметилрапамицин (патент США № 5033339, 32дезметилрапамицин по номенклатуре С.А.); 7,29бисдезметилрапамицин (патент США № 5093338, 7-32-бис-дезметилрапамицин по номенклатуре С.А) и 15-окси- и 15,27-диоксирапамицин (патент США № 5102876). Описание этих патентов США приведены здесь в качестве ссылки. Иммунодепрессивная активность образцов соединений, по настоящему изобретению, оценивалась in vitro с помощью стандартной фармакологической методики путем определения уровня лимфоцитов (фактор, активирующий лимфоциты) и in vivo с помощью стандартной фармакологической методики путем оценки времени жизни кусочка трансплантанта кожи. Для оценки in vitro иммунодепрессивного эффекта образцов соединений была использована методика разрастания тимоцита, вызванная сомитогеном (фактор, активирующий лимфоциты). Если коротко, то клетки вилочковой железы мышей, имеющих нормальное значение BAL В /с, выращивают в течение 72 часов в присутствии фитогемаглютинина и IL - I и обрабатывают в течение последних шести часов тимидином, меченным тритием. Клетки выращивают в присутствии или отсутствии различных концентраций раламицина, циклоспорина А или испытываемого соединения. Клетки отделяют и определяют количество включенной радиоактивности. Ингибирование разрастания лимфы оценивают по изменению в процентах уровня импульсов в минуту от контрольных образцов, не подвергавшихся воздействию лекарств. Для сравнения в случае каждого соединения проводились аналогичные тесты для рапамицина. Для каждого испытываемого образца и для рапамицина определяют значение LCso. При использовании его в качестве компаратора для образцов соединений по настоящему изобретению, рапамицин показывает значение LCso в интервале 2,2-9,9 нМ. Результаты, полученные для образцов соединений по настоящему изобретению, были также выражены в виде отношения, в котором сравнивается их активность с результатами для рапамицина. Положительная величина этого отношения указывает на иммунодепрессивную активность. Если величина указанного отношения больше единицы, то это указывает на то, что тестируемые соединения ингибируют разрастание тимоцита в большей степени, чем рапамицин Ниже показано, как проводится вычисление по указанному отношению. З н -контрол. клетки тимуса-3|_[ - обраб. рапамицином клетки тимуса Зі. - контрол. клеткитимуса-3|_| обраб. тестир. соедин. клетки тимуса Образцы соединений по настоящему изобретению также испытывались in vivo в тесте по определению времени жизни кусочка трансплантата кожи от ВАВ/ с доноров мужского пола, пересаженного СзН(Н-2К) реципиентам мужского пола. Метод заимствован из R.E. Rillingam, P.B Medowar, J.Etp. BioL, 28, 385-402, 1951. Если коротко, то кусочек трансплантата кожи от донора пересаживают на спину реципиента в виде аллотрансплантата, а изотрансплантат был использован в качестве контрольного. Реципиентам интраперитонально или орально вводили различные концентрации испытываемых соединений. В качестве контрольного образца применяют рапамицин Контроль отторжения проводят на реципиентах, которые не получали лекарств. Внешний вид трансплантата контролируют ежедневно и наблюдения фиксируют до тех пор, пока трансплантат не вы сохнет и не обратится в почерневший струп. Этот момент принимается за день отторжения. Среднее время жизни трансплантата (количество дней +S.D.) из группы, подвергнутой воздействию лекарств, сравнивают с контрольной группой. Полученные результаты приведены в таблице. Они выражены в виде среднего времени жизни в днях. Не подвергшиеся воздействию лекарств (контрольные) образцы кусочков трансплантатов кожи отторгались в течение 6-7 дней Результаты, представленные в табл. 1, получены для концентраций 4 мг/кг испытываемых соединений. Время жизни при обработке рапамицином с дозой 4 мг/кг составляет 12,0+1,7 дней. В приводимой таблице суммируются результаты испытаний образцов соединений по настоящему изобретению, полученные в двух стандартных методиках испытаний. 27752 Таблица 1 Оценка величины иммунодепрессивнои активности* Соединение Фактор, активирующий лимфоциты Трансплантат кожи (дни + SD) ICso (нМ) 2 (отношение) 3 Пример 1 1,7 1,29 11,7±0,5 Пример 2 1,8 1,22 10,3±0,8 4,4 1,09 Пример 3 6,5 0,34 Пример 4 10,0 0,45 Пример 5 2,1 1,19 Примерб Пример 7 0,8 1,2 5,1 2,3 Пример 8 0,2 4,4 Пример 10 0,1 3,8 10,17±1,0 Пример 11 0,7 5,0 11,40±0,9 9,80±1,1 Пример 13 1,1 0,9 3,8 3,8 9,50±0,6 Пример 14 Пример 21 0,5 6,0 3,8 0,6 9,17+1,7 Пример 23 3,4 1,4 Пример 24 Пример 26 40,0 0,2 0,1 6,2 Пример 27 1,2 1,2 Пример 28 4,2 1,1 1 Пример 12 4 9,8±0,8 11,40±0,6 10,33±0,5 10,4±0,5 'Метод определения величины отношения пояснен выше Результаты стандартных фармакологических тестов указывают на иммунодепрессивную активность соединений по настоящему изобретению как in vitro, так и in vivo. Положительные величины отношения для определения фактора, активирующего лимфоциты, свидетельствует о подавлении разрастания Т-лимфоцитов, что указывает на иммунодепрессивную активность соединений по настоящему изобретению. В то время как пересаженные кусочки трансплантатов кожи без обработки иммунодепрессивным агентом отторгались в течение 6-7 дней, увеличенное время жизни кусочков трансплантата кожи, подвергнутых обработке соединениями по настоящему изобретению, свидетельствует об их пригодности в качестве иммунодепрессианых агентов. На основании этих стандартных фармакологических тестов можно заключить, что указанные соединения могут быть использованы при обработке или предотвращении отторжения таких органов как почка, сердце, легкое, костный мозг, поджелудочная железа (островковые клетки), роговица, тонкая кишка, а также аллотрансплантатов кожи и ксенотрансплантатов клапанов сердца; при лечении аутоиммунных болезней, таких как волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет, миастения, рассеянный склероз; при лечении вос палительных заболеваний, таких как чешуйчатый лишай, дерматит, экзема, себорея, воспаление кишечника, воспаление легких, астма и воспаление сосудистой оболочки глазного яблока Поскольку соединения по настоящему изобретению структурно подобны рапамицину и карбаматам рапамицина, описанным в патенте США № 5118678 и обладают похожим показателем активности, что и карбаматы по патенту США № 5118678, следует отметить, что соединения по настоящему изобретению обладают, как предполагается, антигрибковой и антипролиферативной активностью. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении плотных опухолей, грибковых инфекций, болезней, связанных с разрастанием сосудов, таких как рестеноз и атеросклероз Предполагается, что в случае использования соединений по настоящему изобретению в качестве иммунодепрессивных и антивоспалительных агентов, они назначаются вместе с одним или большим количеством других иммуно регул ирущих агентов. Такие иммунорегуляторы включают, в частности, азатиоприн, кортикостероиды, такие как преднизон или метилпреднизолон, цидпофосфамиды, рапамицин, циклоспорин A, FK506, ОКТ-3 и антитимоцитарный глобулин. Комбинируя соединения по настоящему 27752 единения по настоящему изобретению с другими подобными лекарствами или агентами, стимулирующими иммунодепрессию или применяющимися для лечения воспалительных процессов, можно для получения желаемого эффекта использовать меньшие количества каждого из агентов. Основы подобной комбинированной терапии были заложены Степковским, исследования которого показали, что совместное использование рапамицина и циклоспорина А в субтерапевтических дозах позволяет значительно увеличить время жизни аллотрансплантата сердца. (Transplantation Ргос , 23,507, 1991). Составы для назначения млекопитающим можно готовить как с использованием только соединений по настоящему изобретению, так и совместно с фармацевтическими носителями. Твердые носители могут включать одно или более соединений, которые могут также играть роль ароматизирующих веществ, смазывающих веществ, сол юбил и заторов, диспергаторов, наполнителей, смачивателей, вспомогательных материалов при прессовании, связующих или разрыхлителей, это может быть также материал, используемый для инкапсулирования. Используемый в составе порошков носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активные ингредиенты смешивают в нужной пропорции с носителем, который обладает необходимыми для прессования свойствами, и спрессовывают в таблетки нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99 % активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы. Жидкие носители применяют для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и аэрозольных композиций. Активные ингредиенты можно растворить или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смеси или фармакологически приемлемых маслах или жирах. Жидкий носитель может содержать другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферные добавки, консерванты, подслащиаатели, ароматизирующие вещества, суспендирующие агенты, загустители, краски, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы осмотического давления. Подходящими примерами жидких носителей для орального или парентерального назначения являются вода (частично содержащая указанные выше добавки, в частности, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрий карбокси метил целлюлозы), спирты (включая как одноатомные, так и многоатомные спирты, в частности, гликоли) и их производные, масла (в частности, перегнанное кокосовое масло и арахисовое масло) Для парентерального назначения носитель также может быть жирным эфиром, таким как этилолеат или изо-пролилмиристат. Для паренте рального назначения используются стерильные жидкие носители в стерильной жидкой форме. Жидким носителем для аэрозольных композиций может служить галоидированныи углеводород или другой фармацевтически приемлемый газ-вытеснитель. Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, в виде внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы можно также назначать внутривенно. Соединения в виде жидких или твердых композиций можно также назначать для орального применения. Соединения по настоящему изобретению можно назначать ректально в виде обычных суппозиторий. Для использования в виде носовых или внутрибронхиальных ингаляций, а также для вдувания порошков лекарства в верхние дыхательные пути соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде водных или содержащих воду растворов, которые затем можно применять в виде аэрозоля. Соединения по настоящему изобретению можно назначать для использования через кожные покровы в виде бляшки, содержащей активное соединение и носитель, который должен быть инертным по отношению к активному соединению, нетоксичным для кожи и обеспечивать доставку агента в кровяной поток путем системной адсорбции через кожу. Носитель может принимать самые разнообразные формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные приспособления (ooclusive devices). Кремы и мази могут быть в виде вязких жидкостей или полужидких эмульсий как типа "масло в воде", так и типа "вода в масле". Можно использовать пасты, которые состоят из абсорбируемых порошков активных ингредиентов, диспергированных в смеси углеводородов или гидрофильных углеводородов. Разнообразные окклюзивные приспособления, такие как полупрозрачные мембраны, покрывающие контейнер, содержащий активный ингредиент с носителем или без носителя, или матрице, содержащие активный ингредиент, используются для облегчения введения активных ингредиентов в кровяной поток. Другие окклюзивные приспособления известны из литературы. Далее, соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде растворов, кремов или лосьонов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, содержащим 0,1-5%, предпочтительно 2%, активного вещества, которыми обрабатывают поверхность, зараженную грибком. Требования по дозировке меняются в зависимости от вида используемой композиции, степени тяжести проявляемых симптомов болезни и конкретного субъекта, лечение которого проводят На основании результатов, полученных при проведении стандартных фармакологических испытаний, рекомендуемая доза активного соединения составляет 0,1 мкг/кг-100 мг/кг, предпочтительно в интервале 0,001-25 мг/кг и еще более предпочтительно в интервале 0,01-5 мг/кг. Лечение обычно начинают с использования небольших доз, меньших, чем оптимальная доза данного соединения. Далее дозировку увеличивают до тех пор, пока не 27752 будет достигнут оптимальный в данных условиях эффект; точная доза определяется лечащим врачом на основании его опыта по лечению индивидуального субъекта. Фармацевтические композиции предпочтительно должны быть составлены в виде единичных дозировок, в частности, в виде таблеток или капсул. В этом виде композиции можно разделить на единичные дозы, содержащие необходимое количество активного ингредиента; единичная дозировка может быть также приготовлена в фасованной форме, например, в виде упаковок порошков, флаконов, ампул, наполненных шприцев, содержащих жидкость Формой единичной дозы может быть, например, сама капсула или таблетка или это может быть упаковка, содержащая необходимое количество таких композиций. ИК спектр (КВг ): 3430 (ОН и NH), 1720 (лактонная и кето-группа С=О), 1640 (амидная группа С=О), 1520, 1450, 1240, 1080, 985, 760 см' 1 . Спектр 1 Н-ЯМР (СДСІз, 400 МГц): v 3,70 (мультиплет, 2Н, -СН2-ОН), 3,65 (мультиплет, 2Н, -NH-CH2), 3,38, 3,33, 3,14 (все синглеты, ЗН, -ОСНз) м.д. Массспектр (FAB с отрицательными ионами): 1000 (М~), 590, 408, 297. Следующие образцы соединений могут быть получены из 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина (методика получения приведена в Примере 1) и подходящего амина, применяя способ, описанный для получения целевого продукта в Примере 2. Эфир рапамицина с цикло гексил карбам и новой кислотой в положений 42 Эфир рапамицина с нафтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-(2-нафтилэтил)карбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 3-цианопропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-оксигексафтор-изопропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-метоксикарбонил-2-(4оксифенил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-(2-оксиизоксазолил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-метокси-изо-пропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2,2-д и мето кси этил карбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-фосфоноксиэтипкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-сульфиноэтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 2-метоксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-карбокси-3-(метил-сульфинил)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-3-(метилтио)пропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1,3-(бис-этокси карбон ил) пропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-зтоксикарбонил-2-метилпропилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-бутокси карбон и л-2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(4оксифенил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-метоксикарбонил-2-(5имидазолил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-(феноксикарбонил)метилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-карбокси-2-метил-2фосфоноэтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-карбофенилметокси-2(фенилметокси)этилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-(4-бромфеноксиметил)этилкарбаминовой кислотой в положении Следующие примеры поясняют способы получения образцов соединений по настоящему изобретению. Пример 1 Эфир рапамицина с карбаминовой кислотой в положении 42 Раствор 2,0 г рапамицина в 10 мл дихлорметана и 2 мл сухого пиридина охлаждают до -78°С в атмосфере азота. К раствору прибавляют 662 мг 4-нитрофенилхлорформиата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 час. Разбавляют смесь водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт в дихлорметане промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируя 33%-ным раствором этилэцетата в н-гексане, получают 2,07 г 42-пнитрофенилкарбоната рапамицина в виде белой пенообразной массы Раствор 630 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 25 мл дихлорметана обрабатывают при 0°С газообразным аммиаком в течение 1 час Полученную суспензию желтого цвета отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируя 25%-ным раствором н-гексана в этилацетате, получают 430 мг целевого продукта в виде белой пенообразной массы ст. пл. 101-103°С ИК спектр (КВг): 3450 (ОН и NH), 1720 (лактонная и кето-группа С=О), 1645 (амидная группа С О ) , 1460, 1190, 890, 760 см"1 Спектр 1Н-ЯМР (СДСІз, 400 МГц): v 4,6 (синглет, 2Н, NH2), 3,40, 3,33, 3,14 (все синглеты, ЗН, -ОСНз) м.д Массспектр (FAB с отрицательными ионами)1 956 (М"), 590, 364. Пример 2 Эфир рапамицина с 2-оксиэтилкарбаминовой кислотой в положении 42 Раствор 270 мг 42-и-нитрофенилкарбоната рапамицина в 8 мл дихлорметана обрабатывают при - Ю С в атмосфере азота раствором 61 мг этаноламина в 0,5 мл дихлорметана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают при 0°С в течение 45 минут. Разбавляют смесь 120 мл дихлорметана, промывают 1N раствором соляной кислоты, водой, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток хроматографируют через силикагель, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1), и получают 85 мг целевого продукта в виде белой пенообразной массы ст. пл. 100-105°С 10 27752 42 Эфир рапамицина с 2-(Г\|-фенилметил-М-({3этил-5-метил)-4-изоксазолилметил)этилкарбаминовой кислотой в положении 42 Эфир рапамицина с 1-3, 1N раствором HCI и сушат над MgSO4. Растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/1), и получают 265 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 100-102°С ИК спектр (КВг) 3430 (ОН и NH), 1720 (лактонная и кето-группа С=О), 1650 (амидная группа С=О), 1520, 1455, 1100, 1020, 995 см"1. Спектр 1 НЯМР (СДСЬ. 400 МГц): v 3,74 (триплет, 2Н, -СН2ОН), 3,58 (мультиплет, 6Н, -СНгОСН2-СНг-О-), 3.38, 3,33, 3,14 (все синглеты, ЗН, -ОСН3), м.д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1044 (М"), 590, 452, 167. Пример 22 Эфир рапамицина с 4-(2-оксиэтил)пиперазин1-карбоновой кислотой в положении 42 Раствор 1-(2-оксиэтил)пиперазина (130 мг, 1,0 ммол ) в 1 мл сухого дихлорметана прибавляют при -8 С в атмосфере азота к раствору 330 мг (0,31 ммол ) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл сухого дихлорметана и перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли, сушат над MgSQ* и упаривают, получая белое пенообразное вещество После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент -2% раствор метанола в дихлорметане) получают 140 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т . пл. 112-120°С ИК спектр (КВг): 3450, 2950, 1725. 1650, 1460, 1250, 995 см' 1 . Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ, 400 МГц): v 3,64 (триплет, т=5,2 Гц, 2Н, Hd), 3,51 (широкий мультиплет, 4Н, На), 3,39 (синглет, ЗН, ОМе), 3,33 (синглет, ЗН, ОМе), 3,14 (синглет, ЗН, ОМе), 2, 57 (триплет т=5,2 Гц, 2Н, Нс), 2, 49 (широкий мультиплет, 4Н, Нь) м д. Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами). 1069 (М"), 590. О Пример 23 Эфир рапамицина с 4-(3-оксипропил)пиперазин-1-карбоновой кислотой в положении 42 Раствор 130 мг (0,90 ммол) 1-(3-оксипропил)пиперазина в 2 мл сухого дихлорметана прибавляют при -5°С в атмосфере азота к раствору 320 мг (0,30 ммол) 42-п-нитрофенил-карбоната рапамицина в 6 мл дихлорметана и дают смеси нагреться при перемешивании до температуры 20°С. Через 4 часа реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент 2-3% раствор метанола в дихлорметане), получая 115 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т. пл 104-113°С. ИК спектр (КВг): 3430, 2930, 1715, 1640, 1450, 1240, 985 см"1. Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ, 400 МГц): v 3,81 (триплет, т=5,2 Гц, 2Н, Hd), 3,49 (широкий мультиплет, 4Н, На), 3,38 (синглет, ЗН, ОМе), 3,33 (синглет, ЗН, ОМе), 3,13 (синглет, ЗН, ОМе), 2, 62 (триплет т=5,2 Гц, 2Н, Нс), 2,48 (широкий мультиплет, 4Н, Нь) м.д Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами): 1083 (М), 590. О Пример 24 Эфир рапамицина с (3-(бис(2-оксиэтил)амино)пропил)-карбаминовой кислотой в положении 42 Раствор 130 мг М-(3-аминопропил)-диэтаноламина (0,80 ммол ) в 2 мл сухого дихлорметана прибавляют при 0°С в атмосфере азота к раствору 330 мг (0,31 ммол) 42-п-нитрофенил-карбоната рапамицина в 3 мл дихлорметана и перемешивают при этой температуре в течение часа. Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органический слой моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 5% раствор метанола в дихлорметане), получая 150 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 93-107°С. ИК спектр (КВг): 3420, 2935, 1715, 1640, 1450, 995 см"1. Спектр 1Н-ЯМР (СДСІ3, 400 МГц): v 5,69 (широкий мультиплет, 1Н, Hj), 3,67 (мультиплет, 27752 морфолин), 3,37 (синглет, ЗН, ОМе) 3,32 (синглет, ЗН, ОМе), 3,12 (синглет, ЗН, ОМе) м д Массспектр (FAB с отрицательными ионами). 1026 (М ), 590 Пример 27 Эфир рапамицина с 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислотой в положении 42 Раствор 95 мг (0,35 ммол) 1-метилпиперазина в 2 мл дихлорметана прибавляют при О°С в атмосфере азота к раствору 310 мг (0,29 ммол) 42-пнитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мл дихпорметана, перемешивание продолжают при 0 С в течение 2 часов, а затем 2 часа при температуре 20°С Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - от 2,0 до 3,0% раствор метанола в дихлорметане), получая 120 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цветаст пл 108-116°С 6H, Н е и Hh), 3,36 (синглет, ЗН, ОМе), 3,33 (синглет, ЗН, ОМе), 3,14 (синглет, ЗН, ОМе), 2,68 (мультиплет, 6Н, Hf и Hg) м д Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами) 1101 (М), 590 Не Hf Hg О Пример 25 Эфир рапамицина с диокси-иэо-пропилкарбаминовой кислотой в положении 42 К раствору 600 мг серинола в 3 мл этанола при -10°С в атмосфере азота прибавляют 250 мг 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 1 мл хлороформа Полученный раствор перемешивают при -10°С в атмосфере азота в течение 2 часов, разбавляют 120 мл хлороформе, моют водой (3x20 мл) и сушат над MgSO4 Растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (4/1), и получают 90 мг целевого продукте в виде твердого вещества белого цвета с т пп 108-113 С ИК спектр (КВг) 3450 (ОН и NH), 1730 (лактонная и кето-группа С=О), 1655 (амидная группа С=О), 1520, 1460,1100, 1000 с м 1 Спектр Н-ЯМР (СДСІз, 400 МГц) v 4,69 (мультиплет, 1Н, протон С-42), 3,75-3,84 (мультиплет, 4Н, -СН2-) м д Массспектр (FAB с отрицательными ионами) 1030 (М ), 590, 438 ИК спектр (КВг) 3450, 2945, 1710, 1650, 1460, 1240, 1110, 990 с м 1 Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ, 400 МГц) v 3,50 (широкий мультиплет, 4Н, 2-пиперазин), 3,39 (синглет, ЗН, ОМе), 3,33 (сингпет ЗН, ОМе), 3,14 (синглет, ЗН, ОМе) 2,36 (широкий мультиплет, 4Н, 3-пиперазин), 2,30 (синглет, ЗН, NMe) м д Масс-спектр (FAB с отрицательными ионами) 1039 (М), 590 Пример 28 Эфир рапамицина с пиперазин-1-карболовой кислотой в положении 42 Раствор 190 мг (2,3 ммол) пиперазина в 4 мл дихлорметана прибавляют при 0°С в атмосфере азота к раствору 550 мг (0,51 ммол) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 12 мл дихлорметана и перемешивают в течение 45 минут Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором, соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - 5% раствор метанола в дихлорметане), получая 350 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т пл 120-131 С ИК спектр (КВг) 3460, 2950, 1705 1650, 1460, 1245,990 с м 1 Спектр 1Н-ЯМР (СДСІ 3 , 400 МГц) v 4,8 (широкий мультиплет, 1Н, NH), 3,46 (широкий мультиплет, 4Н, 2-пиперазин), 3,39 (синглет, ЗН, ОМе), 3,33 (синглет, ЗН, ОМе), 3,14 (синглет, ЗН, ОМе), 2,36 (широкий мультиплет, 4Н, 3-пиперазин), 2,83 (широкий мультиплет, 4Н, 3-пиперазин) м д Масс-спектр (FAB с отрицательными нонами) 1025 (М), 590, Пример 26 Эфир рапамицина с морфолин-4-карбоновой кислотой в положении 42 Раствор 95 мг (1,1 ммол) морфолина в 1 мл сухого дихлорметана прибавляют при -5 С в атмосфере азота к перемешиваемому раствору 330 мг (0,31 ммол) 42-п-нитрофенилкарбоната рапамицина в 6 мп дихпорметана, перемешивание продолжают при -5°С в течение 4,5 часов, а затем 2 часа при температуре 20°С Реакционную смесь выливают в смесь дихлорметана и насыщенного водного раствора соли, органическую фазу моют насыщенным раствором соли и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент 1-1,6% раствор метанола в дихлорметане), получая 70 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета с т пл 105-115 С ИК спектр (КВг) 3450, 2950, 1710, 1650, 1250, 993 с м 1 Спектр 'Н-ЯМР (СДСЬ, 400 МГц) v 3,64 (4Н, 3-морфолин), 3,46 (триплет, т=4,9 Гц, 4Н, 2 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку Обсяг обл.-вид арк 2001 р Формат 60x84 1/8 Тираж 50 прим Зам УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вул Горького, 180 (044) 268-25-22 16 УКРАЇНА UA (ID 27752 (із) С2 (51) 6 C07D487/18, A61K31/35, 31/435 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ РАПАМІЦИНУ, ЩО МАЮТЬ ІНДУКУЮЧУ ІМУНОДЕПРЕСІЮ АКТИВНІСТЬ, СПОСІБ ІНДУКУВАННЯ ІМУНОДЕПРЕСІЇ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (21)93003270 (22)11.10.1993 (24)16.10.2000 (31) 07/960.597, 07/054.655 (32)13.10.1992,23.04.1993 (33) US (46) 16.10.2000, Бюл. № 5, 2000 р. (72) Као Венлінг, US, Абоу-Ґхарбіа Мапд A., US, Вогел Роберт Л., US (73) АМЕРІКАН ХОУМ ПРОДАКТС КОРПОРЕЙШН, US (56) 1. US 5118678 А, 02.06.1992. 2. US 1664796 А1, 1991. 3. US 1671665A1, 1991. (57) 1. Производные рапамицина, обладающие индуцирующей иммунодепрессию активностью, общей формулы (1): .OR1 ' где R1 является группой -C{O)NHR3 или —со—N \ R является водородом, R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидрокси(Сі-С