Похідні індолін-2-ону, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 Соединение формулы (І) O-T-Z R в которой Ri и F?2, каждый, независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, галоген, алкил с 1-7 атомами углерода, полифторалкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-7 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-7 атомами углерода, полифторалкоксил с 1-7 атомами углерода, циклоалкилоксигруппу с 3-7 атомами углерода, циклоалкилтиогруппу с 3-7 атомами углерода, циклоалкилметоксигруппу или циклоалкилметилтиогруппу, в которых циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода, феноксигруппу, бензилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, R3 и F?4, каждый, независимо друг от друга, являются однократными или повторяющимися несколько раз заместителями фенильной группы и означают водород, галоген, алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, полигалогеналкил с 1-7 атомами углерода, фенил или беНЗИЛ, ЦИаНОГруППу, НИТрОГруППу, Группу -NR5R6, гидроксиламиногруппу, гидроксил, группу OR7, группу SR7, группу -COORs, группу -CONRgRio, группу-CSNR9R10, причем, по крайней мере, один из радикалов R3 и R4 отличается от водорода, Rs и F?6, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, фенил, бензил, алкилкарбонил с 1-7 атомами углерода в алкильной части, алкилтиокарбонил с 1-7 атомами углерода в алкильной части, циклоалкилкарбонил с 37 атомами углерода в циклоалкильной части, циклоалкилтиокарбонил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, бензоил, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, алкилоксикарбонил с 1-7 атомами углерода в алкильной части, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил или тиокарбамоил, незамещенный или замещенный с помощью Rg и R-іо, или еще Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу, выбираемую среди пирролидиновой, пирролиновой, пиррольной, индолиновой, индольной, пиперидиновой групп, R7 означает алкил с 1 -7 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, фенил, бензил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полифторалкил с 1-7 атомами углерода, формил, алкилкарбонил с 1-7 атомами углерода в алкильной части, бензоил, бензилкарбонил, Rs означает водород, алкил с 1-7 атомами углерода, фенил, бензил, Rg и R-іо, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, полифторалкил с 1 -7 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть замещен гидроксиалкильной группой с 1-4 атомами углерода, пиридил, фенил, тиенил, фурил, или еще Rg и R-іо вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу, выбираемую из пирролидиновой, пиперидиновой и пиперазиновой групп, которые незамещены или замещены алкильными группами с 1-4 атомами углерода или азациклоалкильными группами с 4-7 атомами углерода, W означает группу -СНг- или -SO2-, Су вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический углеводородный цикл с 3-12 атомами углерода, насыщенный или О ю ^ГО ю ненасыщенный, который может быть конденсирован или замещен одной или несколькими алкильными группами с 1-7 атомами углерода, причем вышеуказанные группы могут замещать однократно или многократно один и тот же атом углерода, или спироциклоалкильной группой с 3-6 атомами углерода, Т означает алкилен с 1-4 атомами углерода, который может прерываться циклоалкиленом с 3-6 атомами углерода, причем вышеуказанные алкиленовые группы могут быть замещены однократно или многократно у одного и того же атома углерода алкилом с 1-3 атомами углерода, или еще Т означает простую связь, Z означает группу -NR11R12, -N+RnRi2Ci-C4anKHn (А), где (А) означает анион, -N(O)RnRi2, группу COORn, группу NR11COR12, бензилоксикарбониламиногруппу, группу CONR11R12, при условии, что, когда Т означает метилен или простую связь, Z не может означать -NR11R12, -N + RnRi2Cr С4алкил, -N(O)RnRi2, -NR11COR12, бензилоксикарбониламиногруппу, Rn и R-I2, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, алкиленциклоалкил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части и 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы незамещены или могут быть одно- или многократно замещены с помощью R-із, или еще Rn и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, пиперазинового, пиперазинонового, морфолинового, морфолинонового, тиоморфолинового, гексагидроазепинового гетероциклов, который незамещен или может быть однократно или многократно замещен с помощью R-із, или тиоморфолин-1,1диоксид или тиоморфолин-1-оксид, или еще R-I2 означает пирролидоновую или пиперидоновую группу, R-із означает гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, меркаптогруппу, алкилтиогруппу с 1-4 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, бензилоксиИЛИ ГИДрОКСИЭЛКИЛОКСИГруППу, Группу 59345 4 да, алкоксилом с 1 -7 атомами углерода или галогеном, также, как его соли 2 Соединение по п 1 формулы (I 1) O-T-Z ,(11) в которой R-і, R3, R4, W, Т и Z имеют указанные для формулы (І) в п 1 значения, или одна (один) из его солей, сольватов или гидратов 3 Соединение по п 1 формулы (I 2) Jb-T-Z а ,(12) в которой R-i, R3, R4, T и Z имеют указанные для формулы (1) в п 1 значения, или одна (один) из его солей, сольватов или гидратов 4 Соединение по п 1 формулы (I 3) -NRHR-15, где R-I4 и R-I5, каждый, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильнои части или бензилоксикарбонил, карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильнои части, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, амидиногруппу, гуанидиногруппу, имидазолил, тиенил, пиридил, индол ил, тетрагидроизохинолил, причем фенильная группа, входящая в состав заместителей Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9 R10, R11 и R-I2, незамещена, моно- или дизамещена алкилом с 1-7 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, трифторметилом, галогеном или тризамещена алкилом с 1 -7 атомами углеро R)2Г 1Н2О \ 10 -ОС2Н5 О SO2 -CONHqCH^ 170 83 1ДН 2 О фумарат 160 2Н 2 О 11 -ОС2Н5 so2 -СОЖС(СНз) 3 12 -ос2н5 so2 13 фумарат °С -СОННС(СНз)з х р \ о 80 (3) фумарат 2НаО 170 52 59345 51 Таблица I ( продолжение 1) т R 4 W Z m _ос 2 н 5 so, -СОЫНС{СНз53 Соль,соль Т.ШІ. ваты (1) Пример °С —32— -N(CH3)2 CTJ ( 2 150 1Н 2 О 14 -оси, сн2 -CONHCECH^ -op* so2 -СОЫНС(СНз)3 о н Ч 18 -ос 2 н 5 so2 -CONHCCHjCH, 17 -ОС2Н 5 soa "^2)2 18 -OC.HS • e e i c p * 19 -ОС2Н5 S2 O ъ \ О \ so, - ^ о фумарат 110 фумарат \ 15 20 фумарат 165 1Н20 сн, 65 фумарат 190 1,5 Н 2 0 фумарат 203 4Н2О фумарат 1 Н 2 О (2) 104 53 54 59345 Таблица 1 ( продолжение 2 ) W Пример R4 т Z Соль,соль Т.плваты ( ] } -ос 2 н 5 ысснррсн. 21 -ОС2Н5 фума^пг so 2 -СОЖС(СНз)з -ЮН2) Г SO2 -CONHC(CH3)3 -ICHgJa- \ °с 10 0 1 ' 5 Н 2° диоксолат 224 1Н 2 О 22 фумарат 1Н?О 98 23 -ocaHs SO2 -CONHCfCH^ НСНЙ2 24 и so 2 -CONHC{CH3)3 -(CH2J3 соон 13 8 25 GI -CONHC(CH3)3 -{СН^З соон 13 6 26 -ОС 2 Н 5 so 2 -О)ЫНС(СНз)3 -{0^2 н2о N H 14 1 на н2о (4) 10 5 Н2О 8 0 СООС^СНз), 27 -ОС 2 Н 5 so 2 -СХ^1НС(СНзї3 -ЇСН2Ї2 ф осл 28 -ос2н5 S0 2 ~соосн 2 с 6 н 5 с? он 55 59345 56 Таблица 1 ( продолжение 3 ) Пример R1 W R4 т г Соль,еоль Т.пл. ваты (1) Ж 29 -ОС2Н5 30 -осн^% s o 2 31 ~ОС2Н 5 SO2 -СОЫЩСНзЗз В вышеприведенной Таблице 1 используют следующие условные обозначения (1) наиболее полярные изомеры, если не указано ничего другого, (2) смесь изомеров, (3) наименее полярный изомер, (4) простые эфиры 4-гидроксипиперидина получают путем алкилирования N-трет бутилоксикарбонил-4-гидроксипиперидина и соответствующего галогенида в присутствии гидрида натрия, затем осуществляют кислотный гидролиз трет -бутилоксикарбонильной группы, (5) 2-(2-(1\1-бензиламино)этокси)этанол получают путем восстановительного аминирования, боргидридом натрия при температуре 0°С в метаноле, имина, получаемого из 2-(2аминоэтокси)этанола и бензальдегида Пример 32 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2гидроксиэтиламино)этилокси)циклогексан]-1-[4-(4N-трет -бутилкарбамоил)-2метоксибензолсульфонил] индол ин-2-он (полярный изомер) (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-ОСНз, W = SO2, R4 = 4-CONHC(CH3)3, T-Z CH2CH2NHCH2CH2OH, а) К охлажденному до температуры 5°С раствору 0,9г гидрохлорида амина из Примера 4 (полярный изомер) в 8мл тетрагидрофурана добавляют 0,33г бензилоксиацетальдегида, затем 0,46г триацетоксиборгидрида натрия Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при температуре 20°С, добавляют 10мл 1н соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении цснгїг ъ И) 55 62 (5Ї SO2 -COOCHgCeHs ЧСН2Ї2 -СОЫНС(СНз)3 Ф °С 69 Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 98 2) б) К полученному выше простому бензиловому эфиру, растворенному в 5мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 0,4мл 1,4-циклогексадиена, 0,Зг 10%-ного палладия-на-угле и нагревают в течение 16 часов при температуре 60°С при пропускании путем барботирования азота, согласно способу, описанному в J Org Chem , 43, 21 (1978) Катализатор отфильтровывают, к реакционной среде добавляют 10мл воды, нейтрализуют ее с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 98 2) Целевой продукт выделяют в виде гидрохлорид-гидрата путем хлоргидратации с помощью раствора хлороводорода в изопропаноле и кристаллизации из диэтилового эфира, т пл = 130°С Пример 33 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(2-гидроксиэтилокси) этиламино) этилокси) циклогексан]-1-[4-(4-1\1-трет бугилкарбамоил)-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он Путем дебензилирования соединения Примера 31 по методике, описанной в Примере 32 б), в этаноле и хлоргидратации в диэтиловом эфире получают целевое соединение в виде гидрохлорида с 3/2 Н2О, т пл = 159°С Пример 34 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(4бензилоксипиперидино) этилокси) циклогексан]-1 57 59345 58 [4-карбокси-2-метоксибензолсульфонил] индолинванного основания после хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорме2-он тана с метанолом (в объемном соотношении 92 8), (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = Н, R3 = 2-ОСН3, W = т п л = 109°С S0 2 , Пример 37 5-этокси-3-спиро-[4-(2R 4 * 4 - 0 C 0 0 H ; T-Z."С e , ^ ^ (бензилоксикарбонилметиламино) этилокси) цик(получают путем селективного дебензилирологексан]^ -[4-(4-ІЧ-трет -бутилкарбамоил)-2вания согласно Tetrah Letters, 3753 (1986)) метоксибензолсульфонил] индол ин-2-он (смесь 0,62мл трет -бутилдиметилсилана и 0,06мл изомеров) триэтиламина добавляют к раствору 0,03г ацетата (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-ОСНз, W = палладия в 4мл дихлорметана и реакционную SO2, смесь перемешивают в течение 15 минут при темR4 = 4-CONHC(CH3)3, T-Z пературе 20°С Медленно добавляют раствор 1г CH2CH2NHCH2COOCH2C6H5 соединения, описанного в Примере 29, в 2,6мл Следуя описанной в Примере 5 методике и дихлорметана и перемешивают в течение 4-х чаисходя из соединения (II В 2) и 2-метокси-4-(ІЧсов при температуре 20°С Добавляют 1мл уксустрет -бутилкарбамоил) бензолсульфонилхлорида, ной кислоты, отфильтровывают, промывают дивыделяют остаток, который перемешивают в техлорметаном и фильтрат промывают водным чение двух часов при температуре 20°С в Змл раствором хлорида аммония, затем водой Целенасыщенного газообразным хлороводородом вой продукт выделяют после выпаривания расэтилацетата Целевой продукт получают после творителя, кристаллизации из пентана и высушиподщелачивания и хроматографии на силикагеле, вания при температуре 50°С в вакууме в течение элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (в 5 часов, т пл = 120°С объемном соотношении 8 2), гидрохлоридмоногидрат плавится при 160°С Пример 35 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(4Пример 38 бензилоксипиперидино)этилокси)циклогексан]-15-этокси-3-спиро-[4-(2-(карбоксиметиламино) [4-(N-1 -гидроксиметил) циклопентилкарбамоил)-2этилокси) циклогексан]-1-[4-(4-1\1-трет метоксибензолсульфонил] индолин-2-он бутил карбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] (I) R4 = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-OCH3, W = индолин-2-он (смесь изомеров) SO2, (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-ОСНз, W = SO2, R4 = 4-CONH R4 = 4-CONHC(CH3)3, T-Z T_Z=~CH2CH2N CHjOH CH2CH2NHCH2COOH В течение полутора часов кипятят с обратным К суспензии 0,7г соединения, полученного в холодильником смесь 0,6г соединения, полученПримере 34, в 7мл толуола и 2,5мл дихлорметана ного в Примере 37,6г циклогексана, 0,05г 10%-ного добавляют 1,27г оксалилхлорида и реакционную палладия-на-угле в 10мл этанола, катализатор смесь перемешивают в течение 6 часов при темотфильтровывают и растворитель выпаривают пературе 20°С Растворители выпаривают, остапри пониженном давлении Целевое соединение ток высушивают в течение двух часов при темпевыделяют в виде дигидрата после хроматографии ратуре 20°С в вакууме и растворяют его в 20мл на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с толуола, затем этот раствор добавляют к охлажметанолом (в объемном соотношении 90 10), т пл денному до температуры -40°С раствору 1,16г 1=199°С амино-1-циклопентанметанола в 30мл толуола Перемешивают в течение двух часов при темпеПример 39 ратуре 20°С, добавляют 30мл воды и 100мл этил5-гидрокси-1 -[4-(ІЧ-трет -бутилкарбамоил)-2ацетата Органическую фазу сушат над сульфаметоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2том натрия и выпаривают при пониженном морфолиноэтилокси) циклогексан] индолин-2-он давлении Целевой продукт выделяют после хро(смесь изомеров) матографии на силикагеле, элюируя смесью ди(I) Ri = 5-ОН, R2 = Н, R3 = 2-ОСН3, W = SO2, хлорметана с метанолом (в объемном соотношении 95 5),тпл = 103°С О R4 = 4-СОШС(СНз)31 T-Z = -СН2СН2 N Пример 36 Следуя описанной в Примере 38 методике и 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(4-гидроксипиперидино) исходя из соединения, полученного в Примере 30, этилокси) циклогексан]-1-[4-(1\1-(1 -гидроксиметил) выделяют целевой продукт в гидратированной циклопентилкарбамоил)-2форме, т пл = 125°С метоксибензолсульфонил] индолин-2-он Пример 40 (I) R4 = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-OCH3, W = 5-этокси-1 -[4-(ІЧ-трет -бутилкарбамоил)SO2, метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-І\Іоксидморфолиноэтилокси) циклогексан] индолинT~Z= -СН,СН ОН 2-он сн 2 он (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-OCH3, W = Следуя описанной в Примере 32 б) методике SO2, и исходя из соединения, полученного в Примере 35, целевой продукт выделяют в виде гидратиро ГУ о 59 59345 N = 4-CONHC{CH3)3; О О 0,8мл 30%-ного пероксида водорода добавляют к 0,5г описанного в Примере 2 соединения, растворенного в 10мл метанола, и реакционную смесь нагревают в течение 16 часов при температуре 45°С Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 85 15) Целевой продукт выделяют в форме полугидрата после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом (в объемном соотношении 40 60), т п л = 189°С Пример 41 Метил сульфат 5-этокси-1 -[4-(ІЧ-трет бутил карбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3спиро-[4-(2-І\І-метилморфолинийметилокси) циклогексан] индолин-2-она (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-ОСНз, W = SO2, R4=4~CONHC(CH3)3; Т-7 1 ©/ = —N /\ \ О / с н 0,05мл диметилсульфата добавляют к 0,25г описанного в Примере 2 соединения, растворенного в 2,5мл ацетонитрила, и реакционную смесь нагревают в течение 24-х часов при температуре 60°С Растворитель выпаривают и целевой продукт выделяют в форме полугидрата после кристаллизации из диэтилового эфира и высушивания при температуре 40°С в вакууме в течение 5 часов, т пл = 190°С Пример 42 5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(1\1-трет бутоксикарбонилглицил) амино) этилокси) циклогексан]-1 -[4-(4-ІЧ-трет -бутилкарбамоил)-2метоксибензолсульфонил] индолин-2-он (I) Ri = 5-ОС2Н5, R2 = H, R3 = 2-ОСНз, W = 60 SO2, R4 = 4-CONHC(CH3)3, T-Z = -CH2CH2NHCOCH2NHCOOC(CH3)3 К раствору 0,11 г N-a-трет бутилоксикарбонилглицина в 2мл ацетонитрила при температуре 5°С добавляют 0,28г бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата и 0,24мл триэтиламина, затем 0,35г гидрохлорида полученного в Примере 4 соединения (полярный изомер) и перемешивают в течение 4-х часов при температуре около 20°С Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом и органическую фазу промывают последовательно буферным раствором KHSO4/K2SO4, рН = 2, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, после чего ее сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 99 1) Выделяют целевой продукт Тпл = 158°С Пример 43 5-хлор-3-спиро[4-(ІЧ-(3диметиламинопропиол)карбамоилметокси)циклогексан]-1-[4-(4-1\1-трет бутил карбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он (I) Ri = 5-CI, R2 = Н, R3 = 2-ОСН3, W = SO2, R4 = 4-CONHC(CH3)3, T-Z CH2CONH(CH2)3N(CH3)2 Следуя методике, описанной в Примере 42, и исходя из полученной в Примере 25 карбоновой кислоты и 3-диметиламинопропана, получают целевое соединение в форме гидрохлоридамоногидрата, т пл = 135°С Следуя описанным в Примерах 42 и 43 методикам, путем взаимодействия надлежащим образом выбранных аминов или кислот получают соединения Примеров 44 - 50, представленные в нижеприводимой Таблице 2