Інгібітори проліферації і активації переносника сигналу й активатора транскрипції (stats)

Реферат: Винахід стосується піридинової сполуки, ефективної в модуляції активації STAT3 і/або STAT5. Ця сполука прийнятна щодо застосування для профілактики і лікування проліферативних захворювань і станів, включаючи рак, запалення і проліферативні хвороби шкіри. UA 103492 C2 (12) UA 103492 C2 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 ОПИС Перехресні посилання на споріднені заявки За даною заявкою запитується пріоритет на підставі попередньої заявки U.S. Provisional Application Serial No. 60/079002, зареєстрованої 8 липня 2008 року. Заявка включена шляхом посилання в цей документ у всій повноті. Галузь техніки винаходу Піридинові сполуки і композиції і їхнє застосування як лікарських препаратів при лікуванні захворювань пропонуються в цьому документі. Способи інгібування активації STAT3 і/або STAT5 в організмі людини або тварини також пропонуються для лікування захворювань, таких як рак. Рівень техніки винаходу Відомо, що сигнальний шлях Jak/STAT активується в ряді онкологічних і запальних захворювань. У випадку активації за допомогою фосфорилування одного тирозинового залишку STAT3 димеризується, переміщається в ядро і виконує роль фактора транскрипції, що керує підвищенням експресії ряду проліферативних і генів, що сприяють виживаності, включаючи гени сурвивіну, VEGF, Bcl-2 і Bcl-xL. Відомо, що продукти цих генів сприяють росту і метастазуванню більше ніж 20 видів пухлин і також пов'язані з активацією ряду проліферативних шкірних захворювань, включаючи псоріаз, Т-клітинну лімфому й атопічний дерматит. Інгібування фосфорилування STAT3 у тварин, що мають пухлину, приводить до індукції загибелі апоптозних клітин і в доклінічних ортотопічних моделях ряду захворювань приводить до істотного зменшення розміру пухлини. Аналогічним чином при запальних шкірних захворюваннях інгібування фосфорилування STAT3 приводить до припинення запалення плям висипу, до припинення лущення й інших пов'язаних із запальними шкірними захворюваннями ушкоджень. Поряд з тим, що розробка інгібіторів цього метаболічного шляху вважається доцільною, дослідження різноманітних підходів до інгібування (такі як малі молекули, антисмислові послідовності, інтерференція РНК) привели до незадовільних результатів. Суть винаходу Винахід належить до нових піридинових сполук і фармацевтичних композицій, які інгібують рак, а також до способів синтезу і застосування сполук, включаючи способи лікування STAT3опосередкованих захворювань і станів у пацієнта за допомогою введення сполук. Сполуки також можуть застосовуватися при лікуванні STAT5-опосередкованих захворювань і станів. Цей клас сполук визначається структурною Формулою I, як вказано нижче: або відповідними фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2 або 3; R0 являє собою R1, або R0 являє собою R1-Z1-, де Z1 являє собою алкіл і, зокрема, може бути нижчим алкілом, таким як -(CH2)m3-, де m3=0, 1, 2, 3 або 4; R1 являє собою 40 1 UA 103492 C2 5 10 15 , де X1, X2, X3 і X4, являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, OH, тригалогенметил або NO2, і Y1 являє собою OH, галоген, включаючи, зокрема, Br і Cl, або O2N; R2 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, галоген, водень, OH, NO 2, тіоефір, амін, SH або NH2; R3 являє собою , де m1 являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4, X5 і X6 являють собою, кожен незалежно, водень, алкіл, вищий алкіл, нижчий алкіл, арил, алкоксил, арилоксил, циклічний алкіл, циклоалкіл, циклоарилалкіл, аралкіл, алкіловий складний ефір, алкіловий складний ефір алкілу, алкілацетоксил, гідроксил, гідроксилалкіл, циклопропіл, циклобутил, -CH3, -CH2OH, циклопентил, -CH2OAc, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH2C6H5 або циклогексил, Z являє собою NH, S або O, і Z3 являє собою або алкіл нижчий алкіл; R4 являє собою CN, заміщений амін, CH2S-алкіл, алкіл або CH2N3; і 2 UA 103492 C2 R5 і R6, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з 5 10 15 20 25 30 35 моносахариду (наприклад, глюкоза, фруктоза, галактоза й ін.), полісахариду, похідного моносахариду (наприклад, ацетилований моносахарид, такий як ацетилована галактоза, 1,2,3,4-діізопропіліден-D-галактоза), заміщеного і незаміщеного арилу і заміщеного і незаміщеного алкіларилу. Сполуки, описані в цьому документі, мають корисну інгібуючу STAT3 активність і можуть застосовуватися при лікуванні або профілактиці захворювання або стану, у якому STAT3 відіграє активну роль. Таким чином, у даному документі описані в широкому аспекті фармацевтичні композиції, що включають одну або декілька сполук даного винаходу разом з фармацевтично прийнятним носієм, а також способи одержання і застосування сполук і композицій. У даному описі також запропоновані способи інгібування активації STAT3 або STAT5. Способи лікування STAT3-опосередкованого або STAT5-опосередкованого захворювання в пацієнта, що потребує такого лікування, включають уведення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаних у цьому документі. Крім того, сполуки, представлені в даному описі, можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або стану, який може бути полегшений шляхом модулювання активації STAT3 або STAT5. Короткий опис креслень Попередній опис суті винаходу, а також нижчеподаний докладний опис переважного прикладу здійснення винаходу будуть краще зрозумілі в поєднанні з прикладеними кресленнями. Однак, варто розуміти, що винахід не обмежується визначеними схемами і засобами, показаними в цьому документі. Для більш повного розуміння даного винаходу і його переваг тепер робиться посилання на нижченаведений опис, узятий у сукупності із супроводжуючими кресленнями, на яких: на Фіг. 1 представлені результати експерименту, які показують інгібування фосфорилування STAT3 сполукою Прикладу 1 у лінії пухлинних клітин Colo357FG. На Фіг. 2 наданий графік, що показує недолік виживаності клітин пухлини мозку U87 після введення сполук Прикладу 2 і Прикладу 4. На Фіг. 3 представлені результати, що показують інгібування росту клітин рака яєчника SCOVE3 після введення сполук Прикладу 2 і Приклади 4. На Фіг. 4 представлені результати, отримані для сполуки Прикладу 9, істотно інгібуючої IL-2 фосфорилування STAT-3 у лінії клітин пухлини мозку D54. На Фіг. 5 представлене схематичне зображення сигнальних метаболічних шляхів, що приводять до активації STAT і до STAT-опосередкованої генної експресії. Докладний опис винаходу Сполуки, представлені в цьому документі, мають загальну Формулу I: 3 UA 103492 C2 5 10 або являють собою відповідну фармацевтично прийнятну сіль або сольват, де n являє собою ціле число, вибране з 1, 2 або 3; R0 являє собою R1, або R0 являє собою R1-Z1-, де Z1 являє собою алкіл і, зокрема, може бути нижчим алкілом, таким як -(CH2)m3-, де m3=0, 1, 2, 3 або 4; R1 являє собою , де X1, X2, X3 і X4 являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, OH, тригалогенметил, або NO2, і Y1 являє собою OH, галоген, включаючи, зокрема, Br і Cl, або O 2N; R2 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, галоген, водень, OH, NO 2, тіоефір, амін, SH або NH2; R3 являє собою 15 4 UA 103492 C2 5 10 15 20 , де m1 являє собою ціле число, вибране з 1, 2, 3 або 4, X5 і X6 являють собою, кожен незалежно, водень, алкіл, вищий алкіл, нижчий алкіл, арил, алкоксил, арилоксил, циклічний алкіл, циклоалкіл, циклоарилалкіл, аралкіл, алкіловий складний ефір, алкіловий складний ефір алкілу, алкілацетоксил, гідроксил, гідроксилалкіл, циклопропіл, циклобутил, -CH3, -CH2OH, циклопентил, -CH2OAc, -CH2 °C(O)C(CH3)3, -CH2C6H5 або циклогексил, Z являє собою NH, S або O, і Z3 являє собою або алкіл нижчий алкіл; R4 являє собою CN, заміщений амін, CH2S-алкіл, алкіл, або CH2N3; і R5 і R6, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з моносахариду (наприклад, глюкоза, фруктоза, галактоза й ін.), полісахариду, похідного моносахариду (наприклад, ацетилований моносахарид, такий як ацетилована галактоза, 1,2,3,4-діізопропіліден-D-галактоза), заміщеного і незаміщеного арилу, і заміщеного і незаміщеного алкіларилу. А саме, R5 може бути алкіларилом, що має структуру , де m являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, X5 і X6 являють собою, кожен незалежно, водень, алкіл, вищий алкіл, нижчий алкіл, арил, алкоксил, арилоксил, циклічний алкіл, циклоалкіл, циклоарилалкіл, аралкіл, алкіловий складний 5 UA 103492 C2 5 ефір, алкіловий складний ефір алкілу, алкілацетоксил, гідроксил, гідроксилалкіл, циклопропіл, циклобутил, -CH3, -CH2OH, циклопентил, -CH2OAc, -CH2 °C(O)C(CH3)3, -CH2C6H5 або циклогексил, і R7, R8, R9, R10 і R11, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, алкоксигрупи, OH, тригалогенметилу і NO 2. Ще більш конкретно, R5 може бути будь-яким із приведених нижче: . Крім того, у Формулі I R1 може бути, зокрема: 10 , де X1 може бути галогеном, таким як Br або Cl, і X2, X3 і X4 являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, OH, тригалогенметил або NO2. Згідно із даним описом нижчеподані терміни мають визначені значення. 6 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно із даним описом термін "аміно" являє собою -NH2; термін "нітро" являє собою -NO2; термін "галоген" являє собою -F, -Cl, -Br або -I; термін "меркапто" являє собою -SH; термін "ціано" являє собою -CN; термін "силіл" являє собою -SiН3, і термін "гідрокси" являє собою -OH. "Амід" належить до -C(O)-NH-R, де R являє собою або алкіл, арил, алкіларил, або водень. "Тіоамід" належить до -C(S)-NH-R, де R являє собою або алкіл, арил, алкіларил, або водень. 1 "Складний ефір" належить до -C(O)-OR', де R являє собою або алкіл, арил, або алкіларил. "Амін" належить до -N(R")R"', де R" і R"' являє собою кожен, незалежно один від одного або водень, алкіл, арил, або алкіларил, за умови, що R" і R"' не є обидва воднем. "Тіоефір" належить до -S-R, де R являє собою або алкіл, арил, або алкіларил. "Сульфоніл" належить до -S(O)2-R, де R являє собою арил, C(CN)=C-арил, CH2-CN, алкіларил, NH-алкіл, NH-алкіларил або NH-арил. "Алкан" належить до ациклічного розгалуженого або нерозгалуженого вуглеводню, що у багатьох випадках має загальну формулу C nН2n+2. "Алкіл" належить до одновалентної групи, отриманої з алкану шляхом видалення атома водню від будь-якого атома вуглецю, що у такий спосіб у багатьох випадках має формулу CnH2n+1. Алкільні групи включають або прямі, або розгалужені ланцюги і/або групи, що можуть бути заміщені додатковими aциклічним алкілом, циклоалкілом, або циклічні алкільні групи. Алкільна група може бути гетероатом-заміщеною або гетероатом-незаміщеною, див. нижче. Переважно, щоб алкільна група мала 1-12 атомів вуглецю, і може називатися нижчий алкіл, якщо має 1-7 атомів вуглецю, і/або вищий алкіл, якщо має 8 або більше атомів вуглецю. Алкіл, крім того, належить і вказує на "бівалентний алкіл", що належить до бівалентної групи, отриманої з алкану шляхом видалення двох атомів водню або від того самого атома вуглецю (наприклад метилен, етиліден, пропіліден), або від різних атомів вуглецю (наприклад, -C2H4-). "Циклоалкан" належить до насичених моноциклічних вуглеводнів, що містять або не містять бічні ланцюги. "Циклоалкіл", зокрема, належить до одновалентної групи, отриманої з циклоалкану шляхом видалення атома водню від кільцевого атома вуглецю. Циклічний алкіл і/або алкілциклічна або аліциклічна сполука належить до аліфатичної сполуки, що має карбоциклічну кільцеву структуру, що може бути насиченою або ненасиченою, але не бензоїдною або іншою ароматичною системою, і в який одновалентна група отримана шляхом видалення атома водню від будь-якого вуглецю алканового ланцюга. Термін "гетероатом-заміщений", у тому випадку, коли застосовується для визначення класу модифікованих органічних радикалів (наприклад алкілу, арилу, ацилу й ін.), позначає, що один або більше ніж один атом водню цього радикала заміщені гетероатомом або групою, що містить гетероатом. Приклади гетероатомів і груп, що містять гетеро атом, включають гідрокси, ціано, алкокси, =О, =S, -NO2, -N(CH3)2, аміно або -SH. Конкретні гетероатом-заміщені органічні радикали більш повно охарактеризовані нижче. Термін "гетероатом-незаміщений" у тому випадку, коли застосовується для визначення класу модифікованих органічних радикалів (наприклад, алкілу, арилу, ацилу й ін.), позначає, що жоден з атомів водню цього радикала не був замінений гетероатомом або групою, що містить гетероатом. Заміщення атома водню атомом вуглецю або групою, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, не є достатнім обґрунтуванням того, що групу перетворюють у гетероатом-заміщену. Наприклад, група -C6H4C≡CH являє собою приклад гетероатомнезаміщеної арильної групи, у той час як -C6H4F являє собою приклад гетероатом-заміщеної арильної групи. Конкретні гетероатом-незаміщені органічні радикали більш повно охарактеризовані нижче. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкіл" належить до алкілу, що додатково має сукупність, що містить n атомів вуглецю, кожний з який не є ароматичним, 3 або більше атомів водню, і не має гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C1-C10-алкіл має 1-10 атомів вуглецю. Групи -CH3, циклопропілметил, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3 і -CH2C(CH3)3, усі, являють собою приклади гетероатом-незаміщених алкільних груп. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкіл" належить до алкілу, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, кожний з який не є ароматичним, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C1-C10-алкіл має 1-10 атомів вуглецю. Усі нижчеподані групи являють собою приклади гетероатом-заміщених алкільних груп: трифторметил, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2OCH2CF3, -CH2OCOCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH3)CH2CH3, -CH2NHCH2CH2CH3, -CH2NHCH(CH3)2, 7 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH2OCH(CH2)2, -CH2NHCH(CH2)2, -CH2CH2NHCH(CH2)2, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2OH, CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2N(CH3)CH2CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 і -CH2Si(CH3)3. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-циклоалкіл" належить до циклоалкілу, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, кожний з який не є ароматичним, 3 або більше атомів водню, і не має гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C1-C10-циклоалкіл має 1-10 атомів вуглецю. Групи -CH(CH2)2(циклопропіл), циклобутил, циклопентил і циклогексил усі являють собою приклади гетероатом-незаміщених циклоалкільних груп. Термін "гетероатом-заміщений Cn-циклоалкіл" належить до циклоалкілу, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, кожний з який не є ароматичним, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C1-C10циклоалкіл має 1-10 атомів вуглецю. "Алкеніл" належить до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у прямому, розгалуженому ланцюзі і циклічній групі. Переважно, алкенільна група має 1-12 атомів вуглецю. Більш переважно, група являє собою нижчий алкеніл, що містить 1-7 атомів вуглецю, більш переважно, 1-4 атоми вуглецю. Алкенільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У випадку заміщеної, заміщена група(и) являє собою, переважно, гідроксил, ціано, алкокси, =О, =S, NO 2, N(CH3)2, галоген, аміно або SH. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкеніл" належить до радикала, що має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, що додатково має щонайменше один неароматичний вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, але не має вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку, що має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, три або більше атомів водню, і не має гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C2-C10-алкеніл має 2-10 атомів вуглецю. Гетероатом-незаміщені алкенільні групи включають -CH=CH2, -CH=CHCH3, CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH=CHCH(CH3)2, -CH=CHCH(CH2)2, -CH2CH=CH2, CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH(CH3)2, CH2CH=CHCH(CH2)2 і -CH=CH-C6H5. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкеніл" належить до радикала, що має один неароматичний атом вуглецю як точку приєднання і щонайменше один неароматичний вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, але не має вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню і щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C2-C10-алкеніл має 2-10 атомів вуглецю. Групи -CH=CHF, CH=CHCl і -CH=CHBr являють собою приклади гетероатом-заміщених алкенільних груп. Група "алкініл" належить до ненасиченої вуглеводневої групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, включаючи прямий, розгалужений ланцюги і циклічні групи. Переважно, алкінільна група має 1-12 атомів вуглецю. Більш переважно, являє собою нижчий алкініл, що містить 1-7 атомів вуглецю, більш переважно, 1-4 атоми вуглецю. Алкінільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У випадку заміщеної, заміщена група(и) являє собою, переважно, гідроксил, ціано, алкокси, =O, =S, NO2, N(CH3)2, аміно або SH. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкініл" належить до радикала, що має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, що додатково має щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок, сукупність, що містить n атомів вуглецю, щонайменше один атом водню, і не має гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C2-C10-алкініл має 2-10 атомів вуглецю. Групи -C≡CH, -C≡CCH3 і -C≡CC6H5 являють собою приклади гетероатомнезаміщених алкінільних груп. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкініл" належить до радикала, що містить один неароматичний атом вуглецю як точку приєднання і щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру і сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню і щонайменше один гетероатом, при цьому кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C2-C10-алкініл має 2-10 атомів вуглецю. Група -C≡CSi(CH3)3 являє собою приклад гетероатом-заміщеної алкінільної групи. "Арил" належить до ароматичної групи з щонайменше одним кільцем, що має кон'юговану пі-електронну систему, і включає карбоциклічну арильну, гетероциклічну арильну і біарильну групи, кожна з який може бути необов'язково заміщеною. Переважно, арил являє собою 8 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений або незаміщений феніл або піридил. Переважний в арилі замісник(и) являє собою галоген, тригалогенметил, гідроксил, SH, OH, NO 2, амін, тіоефір, ціано, алкокси, алкіл і аміногрупи. "Алкіларил" належить до алкілу (як описано вище), ковалентно приєднаного до арильної групи (як описано вище). Переважно, алкіл являє собою нижчий алкіл. "Карбоциклічний арил" являє собою групи, у яких усі кільцеві атоми ароматичного кільця являють собою атоми вуглецю. Атоми вуглецю необов'язково заміщені переважними групами, як описано для арильних груп вище. "Гетероциклічний арил" являє собою групи, що мають 1-3 гетероатома як кільцеві атоми в ароматичному кільці і кільцевих атомах, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. Прийнятні гетероатоми включають кисень, сірку й азот, і включені у фураніл, тіеніл, піридил, піроліл, N-нижчий алкіл-пірол, піримідил, піразиніл, імідазоіл і подібні, кожен з який необов'язково заміщений. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-арил" належить до радикала, що має один атом вуглецю як точку приєднання, у якому атом вуглецю являє собою частину ароматичної кільцевої структури, що містить тільки атоми вуглецю, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, 5 або більше атомів водню, і не має ніяких гетероатомів. Наприклад, гетероатомнезаміщений C6-C10-арил має 6-10 атомів вуглецю. Приклади гетероатом-незаміщених арильних груп включають феніл, метилфеніл, (диметил)феніл, -C6H4CH2CH3, -C6H4CH2CH2CH3, C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3, -C6H4CH=CH2, -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C≡CH, C6H4C≡CCH3, нафтил, хіноліл, індоліл і радикал, отриманий з біфенілу. Термін "гетероатомнезаміщений арил" включає карбоциклічні арильні групи, біарильні групи і радикали, отримані з поліциклічних конденсованих вуглеводнів (PAH). Термін "гетероатом-заміщений Cn-арил" належить до радикала, що має або один ароматичний атом вуглецю, або один ароматичний гетероатом як точку приєднання, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, щонайменше один атом водню і щонайменше один гетероатом, більше того, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-незаміщений С1-С10гетероарил має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений арил" включає гетероарильні і гетероциклічні арильні групи. Він також включає такі групи, що отримані зі сполук: пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин, піримідин і подібні до них. Додаткові приклади гетероатомзаміщених арильних груп включають -C6H4F, -C6H4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C5H4OCH3, C6H4OCH2CH3, -C6H4OCOCH3, -C6H4OC6H5, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4NHCH2CH3, -C6H4CH2Cl, -C6H4CH2Br, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OCOCH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2CH2Cl, C6H4CH2CH2OH, -C6H4CH2CH2OCOCH3, -C6H4CH2CH2NH2, -C6H4CH2CH=CH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4C-CSi(CH3)3, -C6H4COH, -C6H4COCH3, -C6H4COCH2CH3, -C6H4COCH2CF3, -C6H4COC6H5, C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, -C6H4CON(CH3)2, фураніл, тіеніл, піридил, піроліл, піримідил, піразиніл і імідазоіл. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-аралкіл" належить до радикала, що має один насичений атом вуглецю як точку приєднання, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, у якому щонайменше 6 атомів вуглецю утворюють ароматичну кільцеву структуру, що містить тільки атоми вуглецю, 7 або більше атомів водню, і не має гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C7-С10-аралкіл має 7-10 атомів вуглецю. "Аралкіл" включає алкіл, гетероатом-заміщений арильною групою. Приклади гетероатом-незаміщених аралкілів включають фенілметил (бензил) і фенілетил. Термін "гетероатом-заміщений Cn-аралкіл" належить до радикала, що має один насичений атом вуглецю як точку приєднання, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, і щонайменше один гетероатом, у якому щонайменше один з атомів вуглецю включений в ароматичну кільцеву структуру, більше того, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C2-C10-гетероаралкіл має 2-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-ацил" належить до радикала, що має один атом вуглецю карбонільної групи як точку приєднання, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 1 або більше атомів водню, одного кисневого атома і не містить інших додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C1-C10-ацил має 1-10 атомів вуглецю. Групи -COH, -COCH3, COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH(CH2)2, -COC6H5, -COC6H4CH3, COC6H4CH2CH3, -COC6H4CH2CH2CH3, -COC6H4CH(CH3)2, -COC6H4CH(CH2)2 і -COC6H3(CH3)2 являють собою приклади гетероатом-незаміщених ацильних груп. 9 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гетероатом-заміщений Cn-ацил" належить до радикала, що має один атом вуглецю як точку приєднання, при цьому вуглецевий атом є частиною карбонільної групи, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один додатковий гетероатом на додаток до кисню карбонільної групи, де кожен гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений С1-С10-ацил має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений ацил" включає карбамоїльні, тіокарбоксилатні і тіокарбоксильні кислотні групи. Групи -COCH2CF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)CH3, CON(CH2CH3)2 і -CONHCH2CF3 являють собою приклади гетероатом-заміщених ацильних груп. "Алкокси" належить до групи "-O-алкіл", де "алкіл" визначений вище. "Арил" належить до ароматичної групи, що має щонайменше одне кільце, яке має кон'юговану пі-електронну систему, і включає карбоциклічні арильні, гетероциклічні арильні і біарильні групи, кожна з який може бути необов'язково заміщеною. Переважно, арил являє собою заміщений або незаміщений феніл або піридил. Переважний для арилу замісник(и) являє собою галоген, тригалогенметил, гідроксил, SH, OH, NO 2, амін, тіоефір, ціано, алкокси, алкіл і аміногрупи. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкіл, визначений вище. Гетероатомнезаміщені алкоксигрупи включають -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 і -OCH(CH2)2. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкіл, визначений вище. Наприклад, -OCH2CF3 являє собою гетероатом-заміщену алкоксигрупу. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкенілокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкенілокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкінілокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкініл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкінілокси" належить до групи, що має структуру -OR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкініл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-арилокси" належить до групи, що має структуру -OAr, у якій Ar являє собою гетероатом-незаміщений Cn-арил, визначений вище. Приклад гетероатомнезаміщеної арилоксигрупи являє собою -OC6H5. Термін "гетероатом-заміщений Cn-арилокси" належить до групи, що має структуру -OAr, у якій Ar являє собою гетероатом-заміщений Cn-арил, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-аралкілокси" належить до групи, що має структуру -OAr, у якій Ar являє собою гетероатом-незаміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений Cn-аралкілокси" належить до групи, що має структуру -OAr, у якій Ar являє собою гетероатом-заміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-ацилокси" належить до групи, що має структуру -OAc, у якій Ac являє собою гетероатом-незаміщений Cn-ацил, визначений вище. Гетероатомнезаміщена ацилоксигрупа включає алкілкарбонілокси й арилкарбонілоксигрупи. Наприклад, OCOCH3 являє собою приклад гетероатом-незаміщеної ацилоксигрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-ацилокси" належить до групи, що має структуру -OAc, у якій Ac являє собою гетероатом-заміщений Cn-ацил, визначений вище. Гетероатом-заміщена ацилоксигрупа включає алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і алкілтиокарбонілгрупи. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкіламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має один або два насичених атоми вуглецю, зв'язані з атомом азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, кожний з який являє собою неароматичні, 4 або більше атомів водню, 1 атом азоту, і не має додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений С1-C10-алкіламіно має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкіламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкіл, визначений вище. Гетероатом-незаміщена алкіламіногрупа може включати -NHCH3, -NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-піролідиніл і Nпіперидиніл. 10 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкіламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатковомає один або два насичених атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, що не має вуглець-вуглецевого подвійного або потрійного зв'язків, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, кожний з який не є ароматичним, 0, 1 або більше одного атома водню, і щонайменше один додатковий гетероатом, який знаходиться, крім атома азоту, у точці приєднання, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений С1-C10-алкіламіно має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкіламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкеніламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має один або два атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, що містить щонайменше один неароматичний вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 4 або більше атомів водню, один атом азоту, і не містить додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C2-C10-алкеніламіно має 2-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкеніламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Приклади гетероатом-незаміщених Cn-алкеніламіногруп також включають діалкеніламіно й алкіл(алкеніл)аміногрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкеніламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання і щонайменше один неароматичний вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, але не має вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку, що додатково має один або два атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню і щонайменше один додатковий гетероатом, що знаходиться, крім атома азоту, у точці приєднання, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C2-C10-алкеніламіно має 2-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкеніламіно" включає групи, що мають структуру NHR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкініламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має один або два атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, сукупність, що містить n атомів вуглецю, щонайменше один атом водню, один атом азоту і не містить додаткові гетероатоми. Наприклад, гетероатом-незаміщений C2-C10-алкініламіно має 2-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкініламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкініл, визначений вище. Aлкініламіно група включає діалкініламіно й алкіл(алкініл)аміногрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкініламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, а також один або два атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, що додатково має щонайменше один неароматичний вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру і сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, і щонайменше один додатковий гетероатом, що знаходиться, крім атома азоту, у точці приєднання, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатомзаміщений C2-C10-алкініламіно має 2-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cnалкініламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатомзаміщений Cn-алкініл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-ариламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має щонайменше одну ароматичну кільцеву структуру, приєднану до атома азоту, у якому ароматична кільцева структура містить тільки атоми вуглецю, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 6 або більше атомів водню, один атом азоту, і не має додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений C6-C10-ариламіно має 6-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-ариламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-арил, визначений вище. Гетероатом-незаміщена ариламіногрупа включає діариламіно й алкіл(арил)аміногрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-ариламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має сукупність, яка містить n атомів вуглецю, щонайменше один атом водню, щонайменше один додатковий гетероатом, що знаходиться, 11 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 крім атома азоту, у точці приєднання, де щонайменше один з атомів вуглецю включений в одну або кілька ароматичних кільцевих структур, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатомзаміщений C6-C10-ариламіно має 6-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cnариламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатомзаміщений Cn-арил, визначений вище. Гетероатом-заміщена ариламіногрупа включає гетероариламіногрупи. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-аралкіламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має один або два насичених атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, сукупність, що містить n атомів вуглецю, у якому щонайменше 6 атомів вуглецю з ароматичної кільцевої структури, що містить тільки атоми вуглецю, 8 або більше атомів водню, один атом азоту, і не має додатковий гетероатом. Наприклад, гетероатом-незаміщений C7-C10-аралкіламіно має 7-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатомнезаміщений Cn-аралкіламіно" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Aралкіламіногрупа включає діаралкіламіногрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-аралкіламіно" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має щонайменше один або два насичених атоми вуглецю, приєднаних до атома азоту, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один додатковий гетероатом, що знаходиться, крім атома азоту, у точці приєднання, у якому щонайменше один атом вуглецю включений в ароматичне кільце, де додатково кожен гетероатом незалежно вибраний з групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C7-C10-аралкіламіно має 7-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cn-аралкіламіно" включає групи, що мають структуру NHR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений аралкіламіно" включає термін "гетероаралкіламіно". Термін "гетероатом-незаміщений Cn-амідо" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має карбонільну групу, приєднану через атом вуглецю до атома азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 1 або більше атомів водню, один атом кисню, один атом азоту, і не має додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений С1-С10-амідо має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-амідо" включає групи, що мають структуру -NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-ацил, визначений вище. Термін "амідо" включає N-алкіл-амідо, N-арил-амідо, N-аралкіл-амідо, ациламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно й уреїдогрупи. Група -NHCOCH3 являє собою приклад гетероатомнезаміщеної амідогрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-амідо" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має карбонільну групу, приєднану через атом вуглецю до атома азоту, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n ароматичних або неароматичних атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один додатковий гетероатом на додаток до кисню карбонільної групи, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний з групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C1-C10-амідо має 1-10 атомів вуглецю. Термін "гетероатом-заміщений Cn-амідо" включає групи, що мають структуру NHR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-ацил, визначений вище. Група NHCO2CH3 являє собою приклад гетероатом-заміщеної амідогрупи. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-сульфонамідо" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має сульфонільну групу, приєднану через атом сірки до атома азоту, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, 1 або більше атомів водню, один атом кисню, один атом азоту, і не має додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений С1-С10-амідо має 1-10 атоміввуглецю. Термін "амідо" включає N-алкіл-сульфонамідо, N-арилсульфонамідо, N-аралкіл-сульфонамідо, сульфоніламіно, алкілсульфонаміно й арилсульфонаміногрупи. Група -NHS(O)2CH3, являє собою приклад гетероатом-незаміщеної сульфонамідогрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-сульфонамідо" належить до радикала, що має один атом азоту як точку приєднання, що додатково має сульфонільну групу приєднану через атом сірки до атома азоту, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n ароматичних або неароматичних атомів вуглецю, 0, 1 або більше одного атома водню, щонайменше один додатковий гетероатом на додаток до атомів сірки і кисню сульфонільної 12 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи, де кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний з групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений C1-C10-сульфонамідо має 1-10 атомів вуглецю. Група -NHS(O)2OCH3 являє собою приклад гетероатом-заміщеної сульфонамідогрупи. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкіл, визначений вище. Група -SCH3 являє собою приклад гетероатом-незаміщеної алкілтіогрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкенілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкенілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкеніл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкінілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-незаміщений Cn-алкініл, визначений вище. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкінілтіо" належить до групи, що має структуру -SR, у якій R являє собою гетероатом-заміщений Cn-алкініл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-арилтіо" належить до групи, що має структуру -SAr, у якій Ar являє собою гетероатом-незаміщений Cn-арил, визначений вище. Група -SC6H5 являє собою приклад гетероатом-незаміщеної арилтіогрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-арилтіо" належить до групи, що має структуру -SAr, у якій Ar являє собою гетероатом-заміщений Cn-арил, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-аралкілтіо" належить до групи, що має структуру -SAr, у якій Ar являє собою гетероатом-незаміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Група -SCH2C6H5 являє собою приклад гетероатом-незаміщеної аралкілгрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-аралкілтіо" належить до групи, що має структуру -SAr, у якій Ar являє собою гетероатом-заміщений Cn-аралкіл, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-ацилтіо" належить до групи, що має структуру -SAc, у якій Ac являє собою гетероатом-незаміщений Cn-ацил, визначений вище. Група -SCOCH3 являє собою приклад гетероатом-незаміщеної ацилтіогрупи. Термін "гетероатом-заміщений Cn-ацилтіо" належить до групи, що має структуру -SAc, у якій Ac являє собою гетероатом-заміщений Cn-ацил, визначений вище. Термін "гетероатом-незаміщений Cn-алкілсиліл" належить до радикала, що має один атом кремнію як точку приєднання, що додатково має один, два або три насичених атоми вуглецю, приєднаних до атома кремнію, лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, кожний з який є неароматичним, 5 або більше атомів водню, 1 атом кремнію, і не має додаткових гетероатомів. Наприклад, гетероатом-незаміщений С1-C10-алкілсилил має 1-10 атомів вуглецю. Aлкілсилільна група включає діалкіламіногрупи. Групи -Si(CH3)3 і -Si(CH3)2C(CH3)3 являють собою приклади гетероатом-незаміщених алкілсилільних груп. Термін "гетероатом-заміщений Cn-алкілсиліл" належить до радикала, що має один атом кремнію як точку приєднання, що додатково має щонайменше один, два або три насичених атоми вуглецю, приєднаних до атома кремнію, що не має вуглець-вуглецевих подвійних або потрійних зв'язків, що додатково має лінійну або розгалужену, циклічну або ациклічну структуру, сукупність, що містить n атомів вуглецю, що не є ароматичними, 0, 1 або більше одного атома водню, і щонайменше один додатковий гетероатом, що, крім атома кремнію, знаходиться в точці приєднання, у якого кожен додатковий гетероатом незалежно вибраний із групи, яка складається з N, O, F, Cl, Br, I, Si, P і S. Наприклад, гетероатом-заміщений С1-С10-алкілсиліл має 1-10 атомів вуглецю. Термін "фармацевтично прийнятні солі", як він застосовується в даному описі, належить до солей сполук цього винаходу, що являють собою практично не токсичні для живих організмів. Типові фармацевтично прийнятні солі включають солі, отримані реакцією сполуки цього винаходу з неорганічною або органічною кислотою, або органічною основою, у залежності від замісників, що є присутніми у сполуці винаходу. Приклади неорганічних кислот, що можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають хлористоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, фосфористу кислоту і подібні до них. Приклади органічних кислот, що можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, такі як щавлева кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, феніл-гетероатомзаміщені алканкарбонові кислоти, аліфатичні й ароматичні сірчані кислоти і подібні до них. 13 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтично прийнятні солі, отримані з неорганічних або органічних кислот, таким чином включають гідрохлорид, гідробромід, нітрат, сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, гідройодид, гідрофторид, ацетат, пропіонат, форміат, оксалат, цитрат, лактат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, малеат і подібні до них. Інші прийнятні солі відомі середньому фахівцю в даній галузі техніки. Придатні фармацевтично прийнятні солі також можуть бути утворені шляхом взаємодії сполук за винаходом з органічною основою, такою як метиламін, етиламін, етаноламін, лізин, орнітин і подібні до них. Інші прийнятні солі відомі фахівцю в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, утворені між карбоксилатними або сульфонатними групами, що наявні в деяких сполуках цього винаходу, і неорганічними катіонами, такими як катіони натрію, калію, амонію або кальцію, або такими органічними катіонами, як катіони ізопропіламонію, триметиламонію, тетраметиламонію і імідазолію. Необхідно відзначити, що вибір певного аніона або катіона, що утворює складову частину будь-якої солі цього винаходу, не має істотного значення, якщо утворена при цьому сіль є фармацевтично прийнятною і якщо аніон або катіон не чинять небажаного впливу. Крім того, додаткові фармацевтично прийнятні солі добре відомі фахівцю в даній галузі техніки і можуть застосовуватися в рамках обсягу винаходу. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способів їхнього одержання і застосування представлені у виданні Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use-A Handbook (2002), що включено в даний документ як посилання. Згідно із даним описом передбачається, що термін "пацієнт" включає живі організми, у яких можуть мати місце визначені патологічні стани, описані в цьому документі. Приклади включають людей, мавп, велику рогату худобу, овець, кіз, собак, кішок, мишей, щурів і їхні трансгенні види. У переважному прикладі здійснення винаходу пацієнт являє собою примата. У ще більш переважному прикладі здійснення винаходу примат являє собою людину. Інші приклади суб'єктів включають експериментальних тварин, таких як миші, щури, собаки, кішки, кози, вівці, свині і велика рогата худоба. Експериментальна тварина може бути тваринною моделлю захворювання, наприклад, трансгенна миша з невропатологією по типу хвороби Альцгеймера. Пацієнт може бути людиною, що страждає на нейродегенеративне захворювання, таке як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона. Згідно із даним описом термін "IC50" належить до інгібіторної дози, що складає 50 % від отриманої максимальної характеристики. Згідно із даним описом термін "водорозчинна" означає, що сполука розчиняється у воді щонайменше в кількості 0,010 моль/літр або класифікується як розчинна відповідно до попередніх літературних даних. Згідно із даним описом "переважно, один енантіомер" означає, що сполука містить щонайменше 85 % одного енантіомера, або більш переважно щонайменше 90 % одного енантіомера, і навіть більш переважно щонайменше 95 % одного енантіомера, або найбільше переважно щонайменше 99 % одного енантіомера. Аналогічно, фраза "практично вільний від інших оптичних ізомерів" означає, що композиція містить не більше ніж 5 % іншого енантіомера або діастереомера, більш переважно, 2 % іншого енантіомера або діастереомера, і найбільш переважно 1 % іншого енантіомера або діастереомера. Згідно із даним описом, уточнення "a" або "an" може позначати один або кілька. Як застосовується в даному описі, у формулі винаходу, при використанні в сполученні зі словом "включаючий" або "що має" слова "a" або "an" можуть позначати один або більше одного. Як застосовується в даному описі "інший" може позначати щонайменше другий або далі. Інші скорочення, використовувані в цьому документі, являють собою нижченаведені: DMSO, диметилсульфоксид; iNOS, індуцибельна синтаза оксиду азоту; COX-2, циклооксигеназа-2; NGF, ростовий фактор нервів; IBMX, ізобутилметилксантин; FBS, фетальна теляча сироватка; GPDH, гліцерол-3-фосфат дегідрогеназа; RXR, ретиноїдний X рецептор; TGF-β, трансформуючий фактор росту - β; IFN-γ, інтерферон - γ; LPS, бактеріальні ендотоксичні ліпополісахариди; TNF-α, фактор некрозу пухлин - α; IL-1β, інтерлейкін-1β; GAPDH, гліцеральдегід-3-фосфат дегідрогеназа; MTT, 3-[4,5-диметилтіазол-2-іл]-2,5-дифенілтетразолія бромід; TCA, трихлороцтова кислота; HO-1, індуцибельна гемоксигеназа. Термін "комбінована терапія" позначає введення двох або більше терапевтичних засобів для лікування терапевтичного стану або порушення, описаного в даному документі. Таке уведення включає спільне введення цих терапевтичних засобів власне кажучи одночасно, наприклад, в одній капсулі, що містить фіксоване співвідношення активних інгредієнтів, або в кілька прийомів, окремими капсулами, що містять кожен активний інгредієнт. Крім того, таке введення також включає застосування кожного типу терапевтичного засобу послідовним 14 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 способом. У будь-якому випадку схема лікування забезпечить сприятливі ефекти лікарської комбінації при лікуванні станів або порушень, описаних у цьому документі. Фраза "терапевтично ефективна" призначена для визначення кількості активних інгредієнтів, застосовуваних при лікуванні або захворювання порушення. Ця кількість послаблює або виліковує вказане захворювання або порушення. Термін "терапевтично прийнятні" належить до таких сполук (або солей, проліків, таутомерів, цвітер-іонних форм і ін.), що являють собою сполуки, прийнятні для застосування в контакті з тканинами пацієнтів, уникаючи надмірну токсичність, подразнення й алергійну реакцію з урахуванням припустимого співвідношення користь/ризик, ефективні при їхньому передбачуваному застосуванні. Згідно із даним описом посилання на "лікування" стосовно до пацієнта призначене включати і профілактику. Термін "пацієнт" позначає всіх ссавців, включаючи людей. Приклади пацієнтів включають людей, велику рогату худобу, собак, кішок, кіз, овець, свиней і кроликів. Переважно, пацієнт являє собою людину. Термін "проліки" належить до сполуки, що стає активнішою in vivo. Деякі сполуки, надані в даному документі, також можуть існувати у вигляді проліків, як описано в Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland, 2003). Проліки сполук, як описано в цьому документі, являють собою структурно модифіковані форми сполуки, що легко піддаються хімічним змінам при фізіологічних умовах, вивільняючи сполуку. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуку хімічними або біохімічними способами в умовах ex vivo. Наприклад, проліки можна повільно перетворити в сполуку, якщо помістити їх у шарі трансдермального пластиру з прийнятним ферментом або хімічним реагентом. Проліки часто зручні для застосування, тому що в деяких випадках вони можуть бути більш легкими для введення, ніж сполука або вихідний лікарський засіб. Вони, наприклад, можуть бути біодоступними при пероральному введенні, при цьому вихідний лікарський засіб не є біодоступним. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним лікарським засобом. Крім того, велика розмаїтість похідних проліків відомо з рівня техніки, таких як основані на гідролітичному розщепленні або окисній активації проліки. Як необмежуючий приклад проліки варто розглядати сполуку, що вводять у вигляді складного ефіру ("проліки"), але потім вона метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, тобто, активного компонента. Додаткові приклади включають пептидил-похідні сполуки. У той час як існує можливість уведення сполук заявленого винаходу у вигляді неопрацьованої хімічної сполуки, також можливо надавати їх у вигляді фармацевтичних препаратів. Таким чином, заявлений винахід надає фармацевтичний препарат, що включає сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, проліки або сольват його, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями для них і, необов'язково, з одним або декількома іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(ії) повинен бути "прийнятним" відносно сумісності з іншими інгредієнтами лікарського засобу і нешкідливим для пацієнта. Належний лікарський препарат знаходиться в залежності від вибраного шляху введення. Будьякі добре відомі методики, носії і ексципінти можуть застосовуватися як прийнятні і як вивчені в даній галузі техніки, наприклад, як у Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути промислово зроблені способом, що сам по собі відомий, наприклад, за допомогою звичайного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, відмулювання, емульгування, інкапсулювання, процесів включення або пресування. Лікарські форми включають такі, котрі зручні для перорального, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішьосуглобне і внутрішньокісткове), інтраперитоніального, трансмукозального, трансдермального, ректального і топічного (включаючи шкірне, внутрішньоротове, під'язичне і внутрішньоочне) уведень, хоча найбільш зручний спосіб застосування може залежати, наприклад, від патологічного стану і хвороби пацієнта. Лікарські форми звичайно можуть бути представлені у вигляді стандартної лікарської форми і можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими з рівня техніки в галузі фармакології. Усі способи включають стадію здійснення об'єднання сполуки заявленого винаходу або його фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, проліків або сольвату ("активний інгредієнт") з носієм, що складається з одного або декількох допоміжних інгредієнтів. Як правило, лікарські форми одержують шляхом здійснення рівномірного і ретельного об'єднання активного інгредієнта з рідкими носіями або дрібноподрібненими твердими носіями, або з обома одночасно, і потім, якщо це необхідно, одержання бажаної лікарської форми. 15 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Лікарські форми, зручні для перорального введення, можуть бути представлені дискретними дозованими формами, такими як капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожна з який містить заздалегідь установлену кількість активного інгредієнта; такими як порошок або гранули; такими як або розчин суспензія у водному рідкому середовищі або в неводному рідкому середовищі; або такими як рідка емульсія олія-в-воді. Активний інгредієнт також може бути представлений у вигляді болюса, електуарію або пасти. Фармацевтичні препарати, які можна застосовувати перорально, включають таблетки, виготовлені з желатину капсули з щільним заповненням, а також і м'які, герметичні капсули, виготовлені з желатину і пом'якшувача, такого як гліцерин або сорбіт. Таблетки можуть бути виготовлені шляхом пресування або виливного формування, необов'язково, з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом пресування в прийнятній промисловій установці активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково, змішаного зі зв'язувальними речовинами, інертними розріджувачами або ковзними речовинами, поверхнево-активними або диспергуючими речовинами. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом виливного формування в прийнятній промисловій установці суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть бути необов'язково покритими оболонкою або рифленими і можуть бути складеними по рецептурі так, що забезпечують повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта. Усі лікарські форми для перорального введення повинні являти собою форми, зручні для такого введення. Капсули з щільним заповненням можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зі зв'язувальними речовинами, такими як крохмалі, і/або з ковзними речовинами, такими як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, зі стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в прийнятних рідинах, таких як жирні рослинні олії, вазелінова олія або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Ядро драже покрито прийнятною оболонкою. Для цієї мети можна використовувати концентровані цукрові розчини, що, необов'язково, можуть містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, карболол гель, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, розчини глазурі і прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Забарвлювальні речовини або пігменти можуть додаватися до покриттів таблеток або драже для ідентифікації або для характеристики різних комбінацій доз активної сполуки. Сполуки можуть бути зроблені у вигляді лікарських форм для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або тривалої інфузії. Лікарські форми для ін'єкції можуть бути представлені у вигляді стандартної лікарської форми, наприклад, у ампулах або у мультидозових контейнерах, з доданим консервантом. Для композицій можуть бути вибрані такі форми, як суспензії, або розчини емульсії в масляних або водяних середовищах, і композиції можуть містити речовини для створення лікарської форми, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі речовини. Лікарські форми можуть бути представлені в контейнерах, що містять стандартну дозу або мультидозу, наприклад, запаяні ампули і пухирці, і можуть зберігатися в порошкоподібній формі або у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, сольового фізіологічного розчину або стерильної апірогенної води безпосередньо перед використанням. Приготовлені безпосередньо перед введенням ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток раніше описаного типу. Лікарські форми для парентерального уведення включають водні і неводні (масляні) стерильні ін'єкційні розчини активних сполук, що можуть містити антиоксиданти, буферні розчини, антимікробні добавки і розчинники, що приводять лікарську форму до ізотонічногу стану в порівнянні з кров'ю певного пацієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, що можуть включати суспендуючі речовини і згущувальні компоненти. Прийнятні ліпофільні розчинники або середовища включають жирні рослинні олії, такі як кунжутна олія, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, що підвищують в'язкість суспензії, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Необов'язково, суспензія може також містити прийнятні стабілізатори або агенти, що підвищують розчинність сполук, забезпечуючи можливість існування лікарських препаратів у вигляді висококонцентрованих розчинів. Переважні стандартні лікарські форми являють собою такі, котрі містять ефективну дозу, як описано в цьому документі нижче, або оптимальну її частину активного інгредієнта. Варто розуміти, що крім докладно вказаних вище інгредієнтів, лікарські форми можуть включати інші речовини, що традиційно в даній галузі техніки мають відношення до питання про 16 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тип лікарської форми, наприклад, такі, які зручні для перорального введення, можуть включати ароматизуючі речовини. Сполуки, надані в даному описі, можуть бути введені різними способами, наприклад, перорально, топічно або ін'єкцією. Точна кількість сполуки, уведеної пацієнту, буде визначено лікуючим лікарем. Спеціальний рівень дозування для конкретного пацієнта буде залежати від множини факторів, включаючи активність певної застосовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, час уведення, спосіб уведення, швидкість виведення з організму, лікарську комбінацію, точність визначення хвороби, що підлягає лікуванню, і тяжкість симптому або захворювання патологічного стану, що підлягають лікуванню. Крім того, спосіб уведення може змінюватися в залежності від стану і його тяжкості. Одним словом, сполуки винаходу можуть бути введені перорально, місцево або шляхом ін'єкції в дозі від 0,1 до 500 мг/кг на день. Таблетки або інші форми лікарського засобу, надані в дискретних одиницях, для зручності застосування можуть містити кількість сполуки згідно із даним винаходом, що ефективно в такому дозуванні, або, наприклад, у багаторазових дозах тієї ж сполуки, що містять від 5 мг до 500 мг. Кількість активного інгредієнта, що може бути скомбінована з речовинами носія для одержання стандартної лікарської форми, буде змінюватися в залежності від організмуреципієнта, що піддається лікуванню, і від конкретного способу введення. У певних випадках може бути доцільно вводити щонайменше одну з описаних у цьому документі сполук (або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або його проліків) у комбінації з іншим терапевтичним агентом. Як тільки один приклад, якщо один з побічних ефектів, що переживає пацієнт, що одержує одну зі сполук згідно із даним описом, являє собою гіпертензію, то можливо вводити антигіпертензивний засіб у комбінації з початковим терапевтичним засобом. Або, тільки як приклад, терапевтична ефективність одної зі сполук, описаних у цьому документі, може бути підвищена шляхом введення ад'юванту (тобто, сам по собі ад'ювант може мати тільки мінімальний терапевтичний сприятливий ефект, але в комбінації з іншим терапевтичним засобом сумарний терапевтичний сприятливий ефект для пацієнта підсилюється). Або, тільки як приклад, сприятливий вплив, що переживає пацієнт, може бути збільшений шляхом введення однієї зі сполук, описаних у цьому документі, разом з іншим терапевтичним засобом (який також включає терапевтичну схему прийому лікарського засобу), що також має сприятливий терапевтичний вплив. Тільки як приклад, при лікуванні раку, що включає введення однієї зі сполук, описаних у цьому документі, підвищений терапевтичний сприятливий ефект може бути результатом надання пацієнту також і іншого терапевтичного засобу для лікування раку. У будь-якому випадку, незалежно від захворювання, порушення або стани, що піддають лікуванню, сумарний сприятливий вплив, що переживає пацієнт, просто може бути сумарним результатом від двох терапевтичних засобів, або пацієнт може переживати синергістично сприятливий вплив. У кожному разі, складні терапевтичні засоби (щонайменше один з яких являє собою сполуку, надану в даному описі) можуть бути введені в будь-якому порядку або навіть одночасно. При одночасному введенні складні терапевтичні засоби можуть бути надані в стандартній формі, або в мультиформах (тільки як приклад, або однією пігулкою, або у вигляді двох окремих пігулок). Один з терапевтичних агентів може бути даний у багаторазових дозах, або обидва можуть бути дані в багаторазових дозах. При не одночасному введенні розподіл інтервалів часу між багаторазовими дозами може бути будь-яким, від декількох хвилин до чотирьох тижнів. Таким чином, способи лікування STAT3-опосередкованих захворювань або порушень (а також і STAT5-опосередкованих захворювань або порушень) для людини або тварини, що потребує такого лікування, включають уведення пацієнту деякої кількості представленої в даному описі сполуки, ефективної для ослаблення або запобігання вказаного захворювання в пацієнта, у комбінації з щонайменше одним додатковим засобом для лікування вказаного захворювання, відомим з рівня техніки. Додатково, терапевтичні композиції включають щонайменше одну з таких сполук у комбінації з одним або декількома додатковими засобами для лікування STAT3- і STAT5-опосередкованих захворювань. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути корисні при лікуванні широкого спектра захворювань або порушень, у яких необхідні інгібування або модуляція STAT3 метаболічного шляху. Сполуки послаблюють і здатні терапевтично впливати на патологічні стани, пов'язані з проліферативним захворюванням. Застосовувані для цієї сполуки включають такі сполуки, що являють собою засоби для зниження активності STAT3; фосфорилування STAT3; і експресії білків, контрольованої за допомогою активації транскрипції за допомогою активованого STAT3. 17 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 По цьому принципі сполуки можуть застосовуватися як агенти для пригнічення VEGF, MMP9, MMP2, сурвивіну, c-Myc, MMP-1, MEK-5, з-FOS, 1 COX-2, Bcl-xL, MMP-10, HSP-27 і Jmjdla. Або захворювання стани, що можуть бути відвернуті або вилікувані сполуками і способи, описані в цьому документі, включають запобігання або лікування раку, такого як шкірна Тклітинна лейкемія, пухлини голови і шиї, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, гліома високого ступеня злоякісності, метастази в головний мозок, меланома, рак шкіри, рак легенів, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, лейкоз, мілодиспластичний синдром (передлейкемічний стан) і множинна мієлома. Як правило, будь-які ракові метастази можна запобігти або лікувати за допомогою сполук і способів, описаних у цьому документі. Сполуки також можуть застосовуватися для запобігання або лікування проліферативних ангіогенних патологічних станів, включаючи телеангіктазію, венозну ангіому, гемангіобластому. Ці сполуки і способи можуть також застосовуватися для запобігання або лікування проліферативних захворювань або ушкоджень шкіри, включаючи топічний дерматит, псоріаз і рожеві вугри. Крім того, сполуки і способи, що описані в цьому документі, можуть застосовуватися для запобігання або лікування захворювань і станів центральної нервової системи (ЦНС), таких як запальні процеси і стани ЦНС, наприклад, множинний склероз і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія. Крім того, сполуки і способи, що описані в цьому документі, можуть застосовуватися для запобігання або лікування запальних захворювань і станів, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит, хвороба Крона, виразковий коліт, і аутоімунних захворювань, таких як звичайний вовчак і змішане аутоімунне захворювання. Захворювання і стани такі, як телеангіктазія, венозна ангіома, гемангіобластома і справжня поліцитемія також можуть бути успішно відвернуті або вилікувані сполуками і способами, описаними в цьому документі. Ці сполуки і способи можуть впливати на життєздатність стовбурних клітин і диференціацію шляхом строгої підтримки стовбурних клітин, наприклад, запобігання диференціації стовбурних клітин. Сполуки, вказані в цьому документі, також можуть застосовуватися для посилення імунної відповіді, особливо, якщо посилення імунної відповіді приводить до експресії ко-стимулюючих молекул периферичних макрофагів і проникаючої в пухлину мікроглії. Ці сполуки також придатні до застосування, коли імунна відповідь приводить до проліферації ефектора Т-клітин і/або до позитивної регуляції деяких ключових внутрішньоклітинних сигнальних молекул, що відіграють критичну роль у регуляції активації Т-клітин і моноцитів. Сполуки являють собою придатні до застосування у випадку, коли імунна відповідь приводить до позитивної регуляції деяких ключових внутрішньоклітинних сигнальних молекул, що відіграють критичну роль у регуляції активації Т-клітин і моноцитів, особливо, при фосфорилуванні Syk (Tyr(352)) у моноцитах і ZAP70 (Tyr (319)) у T-клітинах. Нижчеподана Таблиця, як було безпосередньо встановлено, описує конкретні захворювання і патологічні стани, які можна лікувати, використовуючи сполуки, описані в цьому документі: Таблиця Активація STAT при злоякісних новоутвореннях у людини Вид пухлини Новоутворення крові Множинна мієлома Лейкемії: HTLV-1-залежна Еритролейкемія Гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ) Хронічна мієлогенна лейкемія (ХМЛ) Лейкемія великих гранулярних лімфоцитів (LGL) Лімфоми: Лімфома Беркітта, зв'язана з вірусом Епштейн-Барр (EBV) Фунгоїдний мікоз Шкірна Т-клітинна лімфома Неходжкінська лімфома 18 STAT, що активуються STAT1, STAT3 STAT3, STAT5 STAT1, STAT5 STAT1, STAT3, STAT5 STAT5 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 UA 103492 C2 Продовження таблиці Активація STAT при злоякісних новоутвореннях у людини Вид пухлини Анапластична великоклітинна лімфома Солідні пухлини Рак молочної залози Рак голови і шиї Меланома Рак яєчників Рак легенів Рак підшлункової залози Рак передміхурової залози Гліома 5 10 15 20 25 30 35 40 45 STAT, що активуються STAT3 STAT1, STAT3, STAT5 STAT1, STAT3, STAT5 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3, STAT5 На підставі посилань REF. 12, 17, EBV, Епштейн-Барр вірус; HTLV-1, людський Tлімфотрофічний вірус-1. Сімейство білків STAT ("переносник сигналу й активатор транскрипції") включає фактори транскрипції, що специфічно активуються для регуляції транскрипції гена в тому випадку, коли клітини вступають у контакт із цитокінами і ростовими факторами. Для ссавців існують сім відомих членів сімейства білків STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b і STAT6. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97105 (2004). Ці сім білків розрізняються за розміром в діапазоні від 750 до 850 амінокислот. Білки STAT5a і STAT5b, на які в цьому документі спільно посилаються як на "STAT5," являють собою близькоспоріднені тісно зв'язані, але кодовані різними генами. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004). Білки STAT функціонують як переносники сигналу в цитоплазмі і як активатори транскрипції в ядрі. Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J., Schindler C.W., Signaling Through the JAK/STAT Pathway, Recent Advances and Future Challenges, Gene 285: 1-24 (2002). Наприклад, STAT білки передають сигнали від цитокінових рецепторів, від рецепторів ростового фактора і від нерецепторних цитоплазматичних тірозин-кіназ, таких як Src і Abl, у ядро клітини, де вони зв'язуються з ДНК і регулюють транскрипцію ряду генів. Id. У результаті STAT білки регулюють фізіологічні функції, такі як імунна відповідь, запалення, проліферація, диференціація, життєздатність, метастаз, апоптоз і імунотолерантність (наприклад, ухиляння пухлини від імунного нагляду). Xie, T. et al., Stat3 Activation Regulates the Expression of Matrix Metalloproteinase-2 and Tumor Invasion and Metastasis, Oncogene 23: 3550-3560 (2004); Levy, D.E., Inghirami, G., STAT3: A Multifaceted Oncogene, PNAS 103: 10151-52 (2006). STAT підрозділяють на структурно і функціонально консервативні домени, включаючи Nкінцевий домен, що підсилює взаємодії між STAT димерами, зв'язаними з Днк-зв'язувальний сайтам; двоспіральний STAT домен, що залучений у білок-білкову взаємодію; Днк-зв'язувальний домен з імуноглобуліноподібною кільцевою западиною, аналогічний p53 білку-супресору пухлини; "EF-hand-like" лінкерний домен, що з'єднує DNA-зв'язувальний і SH2 домени; SH2 домен, що функціонує як залежний від фосфорилування вимикач контролю рецепторного розпізнавання і ДНК-зв'язування; і C-кінцевий трансактиваційний домен. Chen X., Vinkemeier U., Zhao Y., Jeruzalmi D., Darnell J.E., Kuriyan J., Crystal Structure of a Tyrosine Phosphorylated STAT1 Dimer Bound to DNA, Cell 93: 827-839 (1998). Для зв'язування з ДНК білки STAT повинні димеризуватися. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4: 97-105 (2004), Darnell, J. Jr., Validating Stat3 in Cancer Therapy, Nature Medicine, 11: 595-96 (2005). Утворення димера включає оборотна взаємодія між SRCгомологічним 2 (SH2) доменом однієї молекули STAT з фосфорилованим тірозиновим залишком другої молекули STAT. Було виявлено, що білки STAT надактивні і/або цілеспрямовано активні в ракових клітинах, включаючи солідні пухлини і злоякісні новоутворення крові, проліферативні захворювання шкіри і запальні захворювання. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4: 97-105 (2004). Наприклад, STAT сигнальна функція безпосередньо зв'язана з різними видами раку. Song, J. I. and Grandis, J. R., STAT Signaling in Head and Neck Cancer, Oncogene, 19: 2489-2495, 2000; Nikitakis, N.G. et al., Targeting the STAT Pathway in Head and Neck Cancer: Recent Advances and Future Prospects, Current Cancer Drug Targets, 4: 639-651. Присутність підвищеної кількості активованих STAT3 і/або STAT5 у ядрах тісно пов'язано з 19 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дисрегуляцій генної транскрипції. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4: 97-105. Крім того, наявність підвищеної кількості STAT3 і/або STAT5 асоціюється зі зростанням транскрипції генів, що вносять свій внесок у клітинну проліферацію, життєздатність, ангіогенез і викликану пухлиною імунотолерантність. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4: 97-105. Наприклад, STAT5 активується у випадку визначених лейкемій, раку молочної залози і рака голови і шиї. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4: 97-105. Аналогічно, відома активація STAT3, що скасовує залежність від ростового фактора, що вносить свій внесок у ріст певної ракової пухлини. Kijima, T., Niwa, H., Steinman, R. A., Drenning, S. D., Gooding, W. E., Wentzel, A. L., Xi, S., and Grandis, J. R., STAT3 Activation Abrogates Growth Factor Dependence And Contributes To Head And Neck Squamous Cell Carcinoma Tumor Growth In Vivo, Cell Growth Differ, 13: 355-362, 2002. Активація STAT3 також описана як фактор, що регулює життєздатність клітин людської недрібноклітинної карциноми. Song, L., Turkson, J., Karras, J. G., Jove, R., and Haura, E. B., Activation Of Stat3 By Receptor Tyrosine Kinases And Cytokines Regulates Survival In Human Non-Small Cell Carcinoma Cells, Oncogene, 22: 4150-4165, 2003. Таким чином, STAT3 і STAT5 являють собою прийнятні мішені при лікуванні STAT3- і STAT5-опосередкованих захворювань. Як STAT3-, так і STAT5-сигнальні метаболічні шляхи включають зв'язування цитокінів або ростових факторів з рецепторами на поверхні клітини, що приводить до активації цитоплазматичних тіризин-кіназ, таких як кінази JAK сімейства, що надалі приводить до фосфорилування мономерів STAT. Gadina, M., Hilton, D., Johnston, J. A., Morinobu, A., Lighvani, A., Zhou, Y. J., Visconti, R., O'Shea, J. J. Signaling by Type I and Type II Cytokine Receptors: Ten Years After, Curr. Opin. Immunol. 2001, 13: 363. Білки STAT активуються за допомогою фосфорилування, що служить причиною їхній димеризації і транслокації в ядро, де вони зв'язуються зі специфічними промоторними послідовностями в генах-мішенях. Horvath, C. M., The Jak-STAT Pathway Stimulated by Interferon Gamma, Science, STKE, 2004, 260: tr8. Як схематично зображено на Фігурі 5, рецептори ростового фактора, цитокінові рецептори і нерецепторні тирозин-кінази мають сигнальні метаболичні шляхи, що сходяться на STAT3 і STAT5. У випадку STAT3 ці рецептори і кінази включають IL-2, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-1l, IL-15, IL-21, EGF, OSM, G-CSF, TPO, LIF і GH. У випадку STAT5 рецептори і кінази включають IL-2, IL3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-15, G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, GH і PRL. Конкретніше, активація STAT3, як відомо, опосередкована EGFR, EPO-R і IL-6 R, за допомогою c-Src або JAK2. Див., наприклад, Lai, S.Y., Childs, E.E., Xi, S., Coppelli, F.M., Gooding, W.E., Wells, A., Ferris, R.L., and Grandis, J.R., Erythropoietin-Mediated Activation of JAK-STAT Signaling Contributes to Cellular Invasion in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Oncogene, 24: 4442-4449, 2005; Siavash, H., Nikitakis, N.G., and Sauk, J.J., Abrogation of IL-6-Mediated JAK Signalling by the Cyclopentenone Prostaglandin 15d-PGJ(2) in Oral Squamous Carcinoma Cells, Br. J. Cancer, 91: 1074-1080, 2004; & Quadros, M.R., Peruzzi, F., Kari, C., and Rodeck, U., Complex Regulation of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Activation in Normal and Malignant Keratinocytes, Cancer Res, 64: 3934-3939, 2004. Активація MAPK може приводити до зниження фосфорилування STAT3. У випадку солідних пухлин, PDGFR і c-Met також можуть активувати STAT3 за допомогою c-Src. IGFR1 і EGFR можуть активувати STAT3 JAK-залежним чином. Активація STAT3 може приводити до активації деяких наступних генів-мішеней, включаючи BclXL, циклін D1 і VEGF. Зв'язування ліганду з цитокіновим рецептором на поверхні клітин ініціює активацію кіназ JAK. Зі зростанням кіназної активності JAK фосфорилує тирозинові залишки рецептора і створює сайти взаємодії з білками, що містять фосфорилований тирозин-зв'язаний SH2 домен. STAT, зберігаючи SH2 домени здатними до зв'язування цих фосфорилованих тирозинових залишків, поповнюють ряди рецепторів і фосфорилуються по тирозину за допомогою кіназJAK. Фосфорилований тирозин потім функціонує як стикувальний сайт для SH2 доменів інших STAT, сприяючи їх димеризації. Різні STAT формують гетеро-, а також і гомодимери. активовані STAT димери накопичуються в клітинних ядрах і активують транскрипцію їхніх генів-мішеней. Hebenstreit D. et al. (2005) Drug News Perspect. Vol. 18 (4), pages 243-249. STAT можуть фосфорилюватися по тирозину за допомогою інших нерецепторних тирозин-кіназ, таких як csrc, а також і за допомогою рецепторних тирозин-кіназ, таких як рецептор епідермального ростового фактора. Аналогічним чином, зв'язування цитокінів сімейства IL-6 (включаючи IL-6, онкостатин M і фактор, інгібуючий лейкемію) з gpl30 рецептором ініціює фосфориловані STAT3 кіназою JAK2. Boulton, TG, Zhong, Z, Wen, Z, Darnell, Jr, JE, Stahl, N, and Yancopoulos, GD, STAT3 Activation by Cytokines Utilizing gpl30 and Related Transducers Involves a Secondary Modification Requiring an 20 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H7-Sensitive Kinase Proc Natl Acad Sci USA. 92(15): 6915-6919. EGF-R і деякі інші рецепторні тирозин-кінази, такі як c-MET, фосфорилюють STAT3 у відповідь на їхні ліганди. Yuan ZL et al., (2004) Mol. Cell Biol. Vol. 24 (21), pages 9390-9400. STAT3 також являє собою мішень для c-src нерецепторної тирозин-кінази. Silva CM. (2004) Oncogene Vol. 23 (48), pages 8017-8023. На додаток до активації STAT3 за допомогою IL-6 зв'язування, STAT3 далі активується шляхом зв'язування IL-2, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-15, IL-21, EGF, OSM, G-CSF, TPO, LIF або GH з відповідним рецептором. Аналогічно, STAT5 активується шляхом зв'язування IL-2, IL-3, IL-5, IL7, IL-9, IL-15, G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, GH або PRL з відповідним рецептором. Безумовно, Янус-кінази (JAK) відіграють важливу роль на початкових етапах подачі сигналу цитокіновому рецептору. Незважаючи на те, що специфічність чотирьох членів сімейства JAK (Jakl, Jak2, Jak3 і Tyk2) до різних цитокінових рецепторів цілком не зрозуміла, дослідження говорять про те, що деякі специфічні цитокінові рецептори можуть активувати одну або декілька Jak. О'shеа, J.J., Pesu, M., Bone, D.C., Changelian, P.S., A New Modality for Immunosuppression: Targeting the JAK/STAT Pathway, Nature Rev. Drug Disc. 2004 (3): 555-564. Наприклад, рецептор гормону росту (GHR) може взаємодіяти головним чином з Jak2, і, як було показано, це індукує фосфориловані Jakl і Jak3. Hellgren, G., Jansson, J.O., Carlsson, L.M., Carlsson, B., The Growth Hormone Receptor Associates with Jak1, Jak2 and Tyk2 in Human Liver, Growth Horm. IGF Res. 1999 9(3): 212-8. Метаболічні шляхи JAK-STAT можуть піддаватися негативній регуляції на численних рівнях. Протеїн-тирозин-фосфатази переміщують фосфати від цитокінових рецепторів, а також активують STAT. Hebenstreit D. et al. (2005) Drug News Perspect. Vol. 18 (4), pages 243-249. Останнім часом ідентифіковані супресори цитокінового шляху передачі сигналу (SOCS), що інгібують фосфориловані STAT шляхом зв'язування і інгібування кіназ JAK або шляхом конкурування з STAT за сайти зв'язування фосфорилованого тирозину на цитокінових рецепторах. Krebs, L. et al. (2001) Stem Cells Vol. 19, pages 378-387. STAT також негативно регулюються білковими інгібіторами активованих STAT (PIAS), що діють у ядрах по декількох механізмах. Shuai, K. (2006) Vol. 16 (2), pages 196-202. Наприклад, PIAS1 і PIAS3 інгібують транскрипційну активацію за допомогою STATl і STAT3, відповідно, шляхом зв'язування і блокування доступу до ДНК послідовностей, які вони розпізнають. Метаболічний сигнальний шлях JAK-STAT бере участь у регуляції клітинних реакцій у відповідь на цитокіни і фактори росту. Задіюючи Янус-кінази (JAK) і переносники сигналу й активатори транскрипції (STAT), метаболічний шлях перетворює сигнал, привнесений цими екстраклітинними поліпептидами в клітинні ядра, де активовані білки STAT змінюють експресію гена. Незважаючи на те, що STAT спочатку були відкриті як мішені Янус-кіназ, деякі стимулюючі фактори можуть активувати їх незалежно від кіназ JAK. D.W Leaman, S. Pisharody, T.W. Flickinger, M.A. Commane, J. Schlessinger, I.M. Kerr, D.E. Levy and G.R. Stark Roles of JAKs in Activation of STATs and Stimulation of c-fos Gene Expression by Epidermal Growth Factor, Mol. Cell Biol. 1996 16(1): 369-375. Цей метаболічний шлях відіграє основну роль у виборі принципової поведінки клітини, у регуляції процесів клітинної проліферації, диференціації й апоптозу. STAT активатор фосфорилування визначає фосфориловані кінази JAK до фосфорилованого стану. Іншими словами, JAK спочатку повинна бути профосфорилована і повинна зв'язатися з STAT. Потім STAT здатний фосфорилуватися і димеризуватися з іншим STAT. Сполуки, описані в цьому документі, можуть контролювати клітинний ріст і життєздатність за допомогою зміни STAT. Клітинна активність регулюється "сигналами". Сигнали проникають через клітинні стінки за допомогою рецепторів, сигнали передаються за допомогою STAT. STAT завершують метаболічний шлях у ДНК. Сигнали активують транскрипцію ДНК (в інших випадках на це посилаються як на активацію гена). BCL-X1, MCL1, сурвивін і p53 беруть участь у клітинній життєздатності. MYC, циклін D1/D2 і p53 беруть участь у клітинній проліферації. Наступне фосфорилування STAT3 сигнальних шляхів викликає ангіогенез як результат регуляції за допомогою VEGF, H1F1 і p53, і ухиляння від імунного нагляду, як процес, регульований імуносупресорними факторами, протизапальними цитокінами і протизапальними хемокінами. Сполуки і способи, описані в цьому документі, можуть безпосередньо або опосередковано регулювати активацію STAT3 і/або STAT5. Наприклад, сполуки і способи можуть інгібувати активацію STAT3 за допомогою (1) впливу на сигнальні метаболічні шляху, що приводять до активації STAT3 або STAT5, так що наступна активація STAT3 або STAT5 запобігається або знижується; (2) безпосереднього запобігання зниження активності STAT3 або STAT5, наприклад, шляхом запобігання фосфорилування STAT3 або STAT5; і (3) руйнуванням комплексоутворення STAT3 або STAT5 із рядом будь-яких кофакторів і/або макромолекул, при 21 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 якому комплекси є сприяючими регуляції передачі сигналу за участю STAT3 або STAT5, і, аналогічно, активації STAT5. Інгібування активації STAT3 і/або STAT5 може здійснюватися, безпосередньо або опосередковано, за допомогою будь-яких прийомів вибору мішеней STAT, у даний час гарно відомих з рівня техніки. Як приклад, STAT3 активність може бути зменшена за допомогою (1) зменшення доступності молекул STAT3 або STAT5 для комплектування; (2) блокування комплектування STAT3 або STAT5 рецепторами, (3) блокування фосфорилування молекул STAT3 або STAT5; (4) втручання в утворення димерів STAT3 або STAT5; (5) втручання в переміщення димерів STAT3 або STAT5 у ядра; (6) втручання в процес зв'язування STAT3 або STAT5 із ДНК; (7) втручання у взаємодію STAT3 або STAT5 з активаторами транскрипції; і/або (8) за допомогою інших способів запобігання STAT-опосередкованої транскрипційної активації. Див., наприклад, N.G. Nikitakis, et al., Targeting the STAT Pathway in Head and Neck Caner: Recent Advances and Future Prospects, Current Cancer Drug Targets, 4: 637-651 (2004). Безпосередня або опосередкована модуляція активності STAT3 або STAT5 сполуками, представленими у цьому документі, може запобігти, зменшити або усунути STAT3- і/або STAT5залежну активацію генів, що відповідають за проліферацію, життєздатність, метастаз, ангіогенез, імунну відповідь і ухиляння пухлини від імунологічного нагляду. Як схематично показано на Фігурах 5 і 6, активація STAT3 і/або STAT5 впливає на транскрипцію багатьох генів, включаючи, але без обмеження, VEGF, MMP9, MMP2, сурвивін, c-Myc, MMP-1, MEK-5, c-FOS, COX-2, Bcl-xL, MMP-10, HSP27, Jmjdla, PGE-2. Ці впливи активованого STAT на транскрипцію деяких генів у такий же спосіб зв'язані з фізіологічними ефектами. Наприклад, як повідомляють Yu і Jove на сторінках 99-101, що включено в даний опис як посилання, активовані STAT підвищують рівень клітинної життєздатності за допомогою позитивної регуляції Bcl-xL, MCL1 і сурвивіну, і негативної регуляції p53. Yu, H., et al., The STATS of Cancer-New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004). Активовані STAT також сприяють проліферації за допомогою позитивної регуляції MYC і цикліну D1/D2 і негативної регуляції p53. Крім того, активовані STAT сприяють ангіогенезу за допомогою позитивної регуляції VEGF і HIF1, і негативної регуляції p53. Крім того, активовані STAT також допомагають ухилянню пухлини від імунологічного нагляду за допомогою позитивної регуляції імуносупресорних факторів і негативної регуляції протизапальних цитокінів і хемокінів. Крім можливості застосування для лікування людини, сполуки і лікарські форми даного винаходу також придатні для застосування у ветеринарії для лікування домашніх тварин, екзотичних тваринних і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і їм подібних. Більш переважними тваринами є коні, собаки і кішки. ЗАГАЛЬНІ СИНТЕТИЧНІ СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК Нижчеподані підходи можуть застосовуватися при практичній реалізації даного винаходу. Синтез і характеристика Синтез (Е)-3-(6-бромпіридин-2-іл)акрилальдегіду Розчин 6-бром-2-карбоксипіридину (3 г, 16,1 ммоль) розчиняли в дихлорметані (100 мл). (Трифенілфосфораніліден)ацетальдегід (4,9 г, 16,1 ммоль) додавали й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Дихлорметан частково упарювали (до об'єму приблизно 50 мл) і реакційну суміш наносили на хроматографічну колонку (SilicaGel 60) Продукти елюювали дихлорметаном. Фракції, що містять продукт, з'єднували й упарювали, одержуючи 2,3 г білого порошку (вихід 67 %). 1 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 9,81 (д, 1H, J=7,6 Гц, CHO), 7,63 (дд, 1H, J=J=7,7 Гц, H4), 7,51 (дд, 2H, J=J=7,7 Гц, H-3,5), 7,45 (д, 1H, J=15,8 Гц, Ar-CH=CH-CHO), 7,12 (дд, 1H, 1H, J=15,8 Гц, J=7,6 Гц, Ar-CH=CH-CHO) Загальна методика: Синтез (2Е, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-заміщених-2,4дієнамідів Готували розчин (1) (2,1 г, 9,9 ммоль) і піперидину (0,2 мл) у безводному етанолі. Додавали альдегід (10,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 3 години отриману тверду речовину фільтрували, промивали етанолом і сушили. Одержали сполуки, як проілюстровано в нижчеподаних прикладах. Приклад 1 (2E, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1S)-1-фенілетил]пента-2,4-дієнамід 22 UA 103492 C2 5 10 15 20 Вихід 67 % (2E, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-((S)-1-фенілетил)пента-2,4-дієнамід 1 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,07 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,71 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,59 (дд, 1H, J=J=7,7 Гц, H-4'), 7,47 (д, 1H, J=7,5 Гц, H-3'), 7,41 (д, 1H, J=7,63 Гц, H-5'), 7,39-7,29 (м, 5H, H ароматич.), 7,15 (д, 1H, J=15,0 Гц, H-5), 6,45 (д, 1H, J=7,5 Гц, NH), 5,23 (дт, 1H, J=7,0 Гц, J=7,5 Гц, H-1"), 1,61 (д, 1H, J=7,0 Гц, Me). Приклад 2 (2E, 4E)-5-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1S)-1-фенілетил]пента-2,4-дієнамід 1 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,07 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,73 (дд, 1H, J=12,0 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,70 (дд, 1H, J=J=7,81 Гц, H-4'), 7,43-7,29 (м, 7H, H-3', H-5', H ароматич.), 7,18 (д, 1H, J=15,0 Гц, H-5), 6,45 (д, 1H, J=7,3 Гц, NH), 5,25 (дт, 1H, J=7,0 Гц, J=7,5 Гц, H-1"), 1,61 (д, 1H, J=7,0 Гц, Me). Приклад 3 (2E, 4E)-5-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1R)-1-фенілетил]пента-2,4-дієнамід 1 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,07 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,71 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,59 (дд, 1H, J=J=7,7 Гц, H-4'), 7,47 (д, 1H, J=7,5 Гц, H-3'), 7,41 (д, 1H, J=7,63 Гц, H-5'), 7,39-7,29 (м, 5H, H ароматич.), 7,15 (д, 1H, J=15,0 Гц, H-5), 6,45 (д, 1H, J=7,5 Гц, NH), 5,23 (дт, 1H, J=7,0 Гц, J=7,5 Гц, H-1"), 1,61 (д, 1H, J=7,0 Гц, Me). Приклад 4 (2E, 4E)-N-бензил-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціанопента-2,4-дієнамід 1 25 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,10 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,70 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,57 (д, 1H, J=7,7 Гц, H-4'), 7,46-7,29 (м, 7H, H-3', H-5', H ароматич.), 7,16 (д, 1H, J=15,0 Гц, H-5), 6,52 (ушир.с, 1H, NH), 4,58 (д, 1H, J=5,8 Гц, 1"). Приклад 5 (2E, 4E)-5-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1R)-1-фенілетил]пента-2,4-дієнамід 1 30 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,07 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,73 (дд, 1H, J=12,0 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,70 (дд, 1H, J-J=7,81 Гц, H-4'), 7,43-7,29(м, 7H, H-3', H-5', H ароматич.), 7,18 (д, 1H, J=15,0 Гц, H5), 6,45 (д, 1H, J=7,3 Гц, NH), 5,25 (дт, 1H, J=7,0 Гц, J=7,5 Гц, H-1"), 1,61 (д, 1H, J=7,0 Гц, Me). Приклад 6 (2E, 4E)-N-бензил-5-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціанопента-2,4-дієнамід 23 UA 103492 C2 1 5 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,09 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,72 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,68 (дд, 1H, J=J=7,8 Гц, H-4'), 7,40-7,28 (м, 7H, H-3', H-5', H ароматич.), 7,17 (д, 1H, J=15,0 Гц, H5), 6,45 (ушир.с, 1H, NH), 4,58 (д, 1H, J=5,75 Гц, H-1"). Приклад 7 (2Е, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(S)-циклопропіл(феніл)метил]пента-2,4-дієнамід 1 10 15 20 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,06 (д, 1H, J=12,1 Гц, H-3), 7,72 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,59 (дд, 1H, J=J=7,9 Гц, H-4'), 7,47-7,29 (м, 7H, H-3', H-5', H ароматич.), 7,15 (д, 1H, J=15,0 Гц, H5), 6,68 (д, 1H, J=7,8 Гц, NH), 4,49 (дд, 1H, J=8,0 Гц, J=8,8 Гц, H-I"), 1,33-1,24 (м, 1H, H-2"), 0,690,41 (м, 4H, 3"-CH2, 4"-CH2). Приклад 8 (2E, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1S)-1-фенілпропіл]пента-2,4-дієнамід 1 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,03 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=0,7 Гц, H-3'), 7,69 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=15,0 Гц, H-4), 7,57 (дд, 1H, J=7,5 Гц, J=7,9 Гц, H-4'), 7,45 (дд, 1H, J=7,9 Гц, J=0,8 Гц, H-3), 7,39 (дд, 1H, J=7,5 Гц, J=0,8 Гц, H-5), 7,39-7,27 (м, 5H, H ароматич.), 7,1 (д, 1H, J=15,0 Гц, H-5), 6,43 (д, 1H, J=7,8 Гц, NH), 4,96 (дд, 1H, J=15,2 Гц, J=7,5 Гц, H-1"), 1,99-1,85 (м, 2H, H-2"), 0,93 (т, 3H, J=7,4 Гц, H-3"). Приклад 9 (2E, 4E)-5-(6-бромпіридин-2-іл)-2-ціано-N-[(1S)-1-фенілбутил]пента-2,4-дієнамід 1 25 H ЯМР (CDCl3, δ) м. ч.: 8,03 (дд, 1H, J=12,1 Гц, J=0,7 Гц, H-3), 7,68 (дд, 1H, J=15,0 Гц, J=12,1 Гц, H-4), 7,55 (дд, 1H, J=J=7,7 Гц, H-4'), 7,45 (дд, 1H, J=7,9 Гц, J=0,8 Гц, H-3'), 7,39 (дд, 1H, J=7,5 Гц, J=0,8 Гц, H-5'), 6,66-7,28 (м, 6H, H-4, H–ароматич.), 7,13 (д, 1H, J=14,9 Гц, H-5), 6,42 (д, 1H, J=8,0 Гц, NH), 5,05 (дд, 1H, J=15,3, J=7,6 Гц, H-1"), 1,91-1,82 (м, 2H, H-2"), 1,41-1,24 (м, 2H, H-3"), 0,95 (т, 3H, J=7,3 Гц, H-4"). Антипроліферативна активність сполуки Прикладу 1 і Прикладу 7 була показана на клітинній лінії раку підшлункової залози Colo357FG, як представлено нижче: 30 Сполука Приклад 1 Приклад 7 Colo357FG IC50, мкМ 3,2 5,4 Активність сполук Прикладів 1, 2, 4 і 9 як інгібіторів STAT була продемонстрована щонайменше за допомогою одного з нижчеподаних біологічних досліджень. Отримані дані по відповідній активності представлені на Фігурах 1-4. Для інших сполук описаних вище, для яких 24 UA 103492 C2 5 10 15 20 25 30 ще не були отримані результати, також прогнозується наявність активності в цих біологічних досліджень. Дослідження біологічної активності за допомогою методу з МТТ для визначення клітинної життєздатності і чутливості до дози лікарського засобу Різноманітні типи клітин висівали з щільністю 50000 клітин/100 мкл у 96-ямкові планшети і культивували протягом 24-48 годин у середовищі DMEM до досягнення конфлюєнтності. При конфлюєнтності, 25 мкл свіжого середовища, що містить WP 1220 у різних концентраціях (0-100 мкм), додавали в ямки і інкубували протягом 72 годин при 37 °C. Комплекс забирали, 100 мкл свіжого середовища додавали і клітини інкубували протягом ночі. Середовище забирали і свіже середовище (100 мкл) додавали в кожну ямку разом з (20 мкл) MTT розчину (5 мг/мл у PBS) перед інкубуванням клітин протягом наступних 4 годин при 37°C. Продукт реакції розчиняли з використанням додецилсульфату натрію (100 мкл, 10 %, мас./об.) у 0,01 н HCl протягом ночі перед визначенням кількості продукту за допомогою мультипланшетного аналізатора при 590 нм у порівнянні з контрольними клітинами. Експеримент проводили тричі (n = 3). Дослідження біологічної активності за допомогою методу Вестерн-блотингу для визначення вмісту білків і фосфорилованих білків Використовуючи антитіла до фосфорилованого по тирозину STAT3 (Y705), фосфорилованої по тирозину Jak2 (Yl 007/1008), цілого STAT3, цілої Jak2, Bcl-xL, актину (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) і сурвивіну (R&D Systems, Minneapolis, MN), Вестерн-блотинг зданювали, застосовуючи нижчеподані методи. Загалом, (1) зразки готували з клітин, що були гомогеновані в буферному розчині, що захищає білок від розкладання; (2) зразки потім розділяли з використанням SDS-PAGE (10-15 мкг білка/ямка) і потім переносили на мембрану для детектування; і (3) мембрану інкубували з загальним білком (молочні білки) для зв'язування з будь-якими ділянками, що залишилися, на мембрані. Первинні антитіла потім додавали до розчину, у якому існує можливість зв'язування з їх специфічним білком; (4) вторинні кон'югати антитіло-фермент, що розпізнають первинне антитіло, потім додавали для виявлення розташування місць зв'язування первинного антитіла. З вищенаведеного опису середній фахівець у даній галузі техніки може легко установити найважливіші характерні риси цього винаходу і, не виходячи за рамки сутності й обсягу його, може здійснити різні зміни і модифікації винаходу для адаптації його до різних галузей використання і до різних умов. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Сполука структурної Формули І n 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій n являє собою ціле число, вибране з 1, 2 або 3; R0 являє собою R1 або R1-Z1-, де Z1 являє собою алкіл; R1 являє собою X1 X1 N X2 X4 X3 45 X2 N X4 X 3 або , X1, Х2, Х3 і Х4, являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, ОН, тригалогенметил або NO2; R2 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, галоген, водень, ОН, NO2, тіоефір, амін, SH або NH2; 25 UA 103492 C2 R3 являє собою N N , X5 , X6 (CH2)m1 Z N C H R6 , N H 5 10 R5 , N H Z3 R5 або ; m1 являє собою ціле число, вибране із 1, 2, 3 або 4, Х5 і Х6 являють собою, кожен незалежно, водень, алкіл, арил, алкоксил, арилоксил, циклоалкіл, аралкіл, алкіловий складний ефір, алкіловий складний ефір-алкіл, алкілацетоксил, гідроксил або гідроксилалкіл; Z являє собою NH, S або О; Z3 являє собою алкіл; R4 являє собою CN, заміщений амін, СН2S-алкіл, алкіл або CH2N3; R5 і R6, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається із N N N , , , HO N , , N N , 15 H2 C 20 25 , HO C H2 O CH2 C H C H2 , , моносахариду, полісахариду, похідного моносахариду, заміщеного арилу, незаміщеного арилу, заміщеного алкіларилу і незаміщеного алкіларилу. 2. Застосування сполуки за п. 1 для лікування STAT3- або STAT5-опосередкованого захворювання. 3. Сполука за п. 1, де n означає 1; R0 являє собою R1; Х1, X2, X3 і Х4, являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, ОН, тригалогенметил або NO2; R2 являє собою водень; R3 являє собою 26 UA 103492 C2 X5 X6 Z 5 10 ; Х5 і Х6 являють собою, кожен незалежно, водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл, алкіловий складний ефір, алкіловий складний ефір-алкіл, алкілацетоксил або гідроксилалкіл; Z являє собою NH; R4 являє собою CN. 4. Сполука за п. 3, де щонайменше один із Х 5 і Х6 вибраний з групи, що складається із: алкілу, циклоалкілу, аралкілу, алкілового складного ефіру, алкілового складного ефіру-алкілу, алкілацетоксилу або гідроксилалкілу. 5. Сполука за п. 3, де щонайменше один із Х1, Х2, Х3, і X4 являє собою галоген. 6. Сполука за п. 4, де R1 являє собою X1 N X2 X4 X3 15 . 7. Сполука за п. 6, де Х1 являє собою галоген; Х2, Х3 і Х4, являють собою, кожен незалежно, водень, галоген, алкіл, алкокси, ОН, тригалогенметил або NO2; і Х5 і Х6 являють собою, кожен незалежно, водень, циклопропіл або СН3. 8. Сполука за п. 6, де Х1 являє собою Вr або Сl; і Х2, Х3 і Х4 являють собою, кожен, водень. 9. Сполука за п. 8, де Х5 і Х6 являють собою, кожен незалежно, водень, циклопропіл або -СН3. 10. Сполука за п. 8, яка вибрана з групи, що складається з: O Br CH3 N N H CN , O Cl CH3 N N H CN , 20 O Br CH3 N N H CN , O Br N N H CN , 27 UA 103492 C2 O Cl CH3 N N H CN , O Cl N N H CN , O Br N N H CN , CH3 O Br N N H CN або O Br CH3 N N H CN 5 . 11. Сполука за п. 10, яка має наступну структурну формулу: O Br CH3 N N H CN . 12. Сполука за п. 10, яка має наступну структурну формулу: O Br CH3 N N H CN 10 15 . 13. Застосування сполуки за п. 3 для лікування захворювання, яке вибране з групи, що складається з раку, проліферативних ангіогенних станів, проліферативних ушкоджень шкіри, захворювань центральної нервової системи, запальних станів і аутоімунних захворювань. 14. Застосування за п. 13, де рак вибирають із групи, що складається з: лейкемії, HTLV-1залежної лейкемії, еритролейкемії, гострої мієлогенної лейкемії, хронічної мієлогенної лейкемії, лейкемії великих гранулярних лімфоцитів, лімфоми, лімфоми Беркітта, фунгоїдного мікозу, шкірної Т-клітинної лімфоми, неходжкінської лімфоми, анапластичної великоклітинної лімфоми, раку молочної залози, раку голови і шиї, меланоми, раку яєчників, раку легенів, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, гліоми високого 28