Інгібітори cmet

Реферат: Винахід стосується сполук наступної формули, які запропоновані для застосування як інгібіторів сМЕТ: J R1 N N G L N M R Y W X V U K z N T R3 , UA 103493 C2 (12) UA 103493 C2 де змінні є такими, як визначено в описі винаходу, а також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки; способи та проміжні сполуки, придатні для виготовлення сполук; та застосування вказаних сполук. UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується сполук, які можуть застосовуватися для інгібування cMET, а також композицій, наборів і промислових виробів, що включають вказані сполуки. Винахід також стосується способів інгібування cMET і способів лікування із застосуванням сполук за даним винаходом. Крім того, винахід стосується способів одержання сполук за даним винаходом, а також проміжних сполук, придатних для таких способів. Рівень техніки cMET кіназа — це рецепторна тирозинкіназа. HGF (фактор росту гепатоцитів, також відомий як фактор розсіювання), ліганд cMET, секретується клітинами мезодермального походження, тоді як cMET в основному експресується на клітинах епітеліального/ендотеліального походження, що веде до паракринного проведення сигналу епітеліальними-мезенхімальними клітинами (Stoker, M. et al., Nature 327: 239-242 (1987)). Зв'язування HGF з позаклітинною ділянкою cMET активує внутрішньоклітинну тирозинкіназну активність cMET. Вважається, що cMET залучений до процесів фосфорилування білка, які регулюють розмноження, апоптоз, рухливість клітин і дисоціацію взаємодій клітина-клітина, морфогенез, ангіогенез та епітеліально-мезенхімальний перехід. Порушення регуляції cMET може призводити до неврегульованого розмноження і виживання клітин. cMET думає бути ключовим регулятором інвазійного росту, онкогенезу і прогресування до метастазу (Trusolino, T. and Comoglio, P. Nature Reviews Cancer: 2: 289-300 (2002)). Ампліфікація, зміна, мутація гена cMET і надмірна експресія білка або активація cMET за ендокринними або паракринними механізмів виявлені в широкому спектрі карцином. Наприклад, виявлено, що cMET надмірно експресується та ампліфікується в тканині раку шлунку людини (Smolen, G.A., et al. PNAS 103: 2316-2321, (2006)). Виявлено, що в гліобластомах і карциномах легені, щитоподібної залози і молочної залози людини cMET активується в результаті збільшення рівнів HGF та аутокринного проведення сигналу (Birchmeier, C. et al. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 915-925, (2003)). Знайдено, що в тканині раку легені людини cMET регулюється вгору як механізм резистентності до лікарських засобів (Engelman, J.A., et al. Science 316: 1049-1043, (2007)). Повідомлялося, хоча й не дуже часто, про активацію мутацій в cMET у випадках спорадичної і спадкової соскоподібні карциноми нирки, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, а також раку шлунку і легені. Крім того, підвищена експресія, — найбільш розповсюджена зміна, що стосується cMET, — виявлена в широкому спектрі пухлин людини (в тому числі, не обмежуючись ними, різні види раку нирки, яєчника, клітин печінки, недрібноклітинний рак легені, рак кісток, печінкові метастази раку ободової кишки, плоскоклітинний рак ротової порожнини, рак стравоходу, шлунку, підшлункової і передміхурової залози) та корелює з поганим прогнозом (Benvenuti, S. and Comoglio, P.M., J. Cell. Physiol. 213: 316-325, (2007)). Існує безперервна необхідність в пошуку нових терапевтичних засобів для лікування захворювань людини. Інгібування cMET являє собою особливо привабливу мішень для відкриття нових терапевтичних засобів за рахунок її важливої ролі в розвитку раку та інших захворювань. Короткий опис винаходу Даний винахід стосується сполук, які володіють активністю інгібіторів cMET. В даному винаході також запропоновані композиції, промислові вироби і набори, що включають вказані сполуки. Крім того, винахід стосується способів одержання сполук за даним винаходом, а також проміжних сполук, придатних для таких способів. В одному з варіантів запропонована фармацевтична композиція, що містить інгібітор cMET за даним винаходом як активний інгредієнт. Фармацевтичні композиції за винаходом необов'язково можуть містити 0,001-100 % одного або більше інгібіторів за даним винаходом. Фармацевтичні композиції за винаходом необов'язково можуть містити одну або більше сполук, вибраних з групи, що складається з допоміжних речовин, розбавлювачів, змащувальних засобів, зв'язувальних засобів, ад'ювантів, носіїв, зволожуючих засобів, емульгаторів, суспендувальних засобів і буферних речовин для корекції pH. Фармацевтичні композиції можна вводити або одночасно вводити різноманітними способами, в тому числі наприклад, перорально, парентерально, інтраперитонеально, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, трансдермально, сублінгвально, внутрішньом'язово, ректально, крізь слизову оболонку, інтраназально, в ліпосомах, шляхом інгаляції, інтравагінально, в очі, за допомогою локального пристрою (наприклад, катетеру або шунта), підшкірно, в жирову тканину, внутрішньосуглобово або інтратекально. Композиції можна також вводити або одночасно вводити в дозованих лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Винахід також спрямований на набори та інші промислові вироби для лікування патологічних станів, пов'язаних з cMET. 1 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з варіантів запропонований набір, що включає композицію, яка містить як мінімум один інгібітор cMET за даним винаходом в комбінації з інструкціями. Інструкції можуть вказувати на патологічний стан, при якому слід вводити композицію, інформацію щодо зберігання, інформацію щодо дозування та/або інструкції щодо введення композиції. Набір може також включає пакувальні матеріали. Пакувальний матеріал може включати ємність для вміщення композиції. Набір також може необов'язково включати додаткові компоненти, наприклад, шприци для введення композиції. Набір може включати композицію в однодозових або багатодозових лікарських формах. В іншому варіанті запропонований промисловий виріб, що включає композицію, яка містить як мінімум один інгібітор cMET за даним винаходом в комбінації з пакувальними матеріалами. Пакувальний матеріал може включати ємність для вміщення композиції. Ємність необов'язково може включати етикетку, де вказано патологічний стан, при якому слід вводити композицію, інформацію щодо зберігання, інформацію щодо дозування та/або інструкції щодо введення композиції. Набір також може необов'язково включати додаткові компоненти, наприклад, шприци для введення композиції. Набір може включати композицію в однодозових або багатодозових лікарських формах. Також запропоновані способи одержання сполук, композицій і наборів за даним винаходом. Наприклад, декілька схем синтезу запропоновані в даному описі для синтезу сполук за даним винаходом. Також запропоновані способи застосування сполук, композицій, наборів і промислових виробів за даним винаходом. В одному з варіантів сполуки, композиції, набори і промислові вироби застосовують для інгібування cMET. В іншому варіанті сполуки, композиції, набори і промислові вироби застосовуються для лікування патологічного стану, при якому активність cMET виявляється та сприяє розвитку патології та/або симптоматики патологічного стану. В іншому варіанті сполуку за даним винаходом вводять суб'єкту, де активність cMET в організмі суб'єкта змінена, переважно знижена. В іншому варіанті суб'єкту вводять проліки сполуки за даним винаходом, які in vivo перетворюються на сполуку, яка інгібує cMET. В іншому варіанті запропонований спосіб інгібування cMET, який включає забезпечення контакту cMET із сполукою за даним винаходом. В іншому варіанті запропонований спосіб інгібування cMET, який включає забезпечення присутності сполуки за даним винаходом в організмі суб'єкта для інгібування cMET in vivo. В іншому варіанті запропонований спосіб інгібування cMET, який включає введення суб'єкту першої сполуки, яка перетворюється in vivo на другу сполуку, де друга сполука, інгібує cMET in vivo. Слід відзначити, що сполуки за даним винаходом можуть бути першою або другою сполукою. В іншому варіанті запропонований спосіб лікування, який включає введення сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті запропонований спосіб лікування у хворого стану, який доведено опосередкованим cMET, або який доведено можна лікувати інгібіторами cMET, де спосіб включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті запропонований спосіб лікування патологічного стану, при якому активність cMET виявляється та сприяє розвитку патології та/або симптоматики патологічного стану, де спосіб включає забезпечення присутності сполуки за даним в організмі суб'єкта в терапевтично ефективній кількості для даного патологічного стану. В іншому варіанті запропонований спосіб лікування патологічного стану, при якому активність cMET виявляється і сприяє розвитку патології та/або симптоматики патологічного стану, де спосіб включає: введення суб'єкту першої сполуки, яка перетворюється in vivo на другу сполуку таким чином, що друга сполука присутня в організмі суб'єкта в терапевтично ефективній кількості для патологічного стану. Слід відзначити, що сполуки за даним винаходом можуть являти собою першу або другу сполуку. В іншому варіанті запропонований спосіб лікування патологічного стану, при якому активність cMET виявляється і сприяє розвитку патології та/або симптоматики патологічного стану, де спосіб включає: введення сполуки за даним винаходом суб'єкту таким чином, що сполука присутня в організмі суб'єкта в терапевтично ефективній кількості для патологічного стану. В іншому варіанті запропонований спосіб застосування сполуки для виробництва лікарського засобу для застосування в лікуванні патологічного стану, доведено 2 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 опосередкованого cMET, або який доведено можна лікувати інгібіторами cMET. Стосовно всіх згаданих вище варіантів слід відзначити, що даний винахід призначений включати всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми (наприклад, солі) і сольвати (наприклад, гідрати) сполук, незалежно від того, чи такі іонізовані форми і сольвати вказані явно, оскільки з рівня техніки добре відоме введення фармацевтичних засобів в іонізованій або сольватованій формі. Також слід відзначити, що, якби конкретна стереохімія не вказана, заявлена сполука призначена охоплювати всі можливі стереоізомери (наприклад, енантіомери або діастереомери, в залежності від кількості хіральних центрів), незалежно від того, чи наведена сполука як індивідуальний ізомер або суміш ізомерів. Додатково, якщо не визначено інше, заявлена сполука призначена охоплювати всі можливі резонансні і таутомерні форми. Щодо формули винаходу, терміни "сполука формули" і "сполука, представлена формулою" призначені охоплювати сполуку і всі її фармацевтично прийнятні іонізовані форми і сольвати, всі можливі стереоізомери і всі можливі резонансні і таутомерні форми, якщо інше не вказано конкретно в конкретному пункті. Додатково слід відзначити, що також можна вводити проліки, які in vivo модифікуються і стають сполукою за даним винаходом. Передбачені різноманітні способи застосування сполук за даним винаходом, незалежно від того, чи вказане введення проліків, охоплюють введення проліків, які перетворюються in vivo на сполуку за даним винаходом. Також слід відзначити, що деякі сполуки за даним винаходом можуть бути модифіковані in vivo перед інгібуванням cMET і, таким чином, можуть безпосередньо бути проліками іншої сполуки. Такі проліки іншої сполуки можуть володіти або можуть не володіти самі по собі і незалежно здатністю інгібувати cMET. Визначення Якщо не вказано інше, наступні терміни, використані в описі і формулі винаходу, мають наступні значення для цілей даної заявки. Слід відзначити, що в описі і доданій формулі винаходу форми однини "a", "an" і "the" включають посилання на множину, якщо контекст чітко не диктує іншого. Додатково, визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідкових роботах, в тому числі Carey and th Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4 Ed.» Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Також, якщо не вказано інше, застосовуються звичайні методи мас-спектрометрії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, методи рекомбінації ДНК і фармакологічні методи, які знаходяться в межах компетенції фахівця в даній галузі. "Аліциклічний" позначає фрагмент, що включає неароматичну кільцеву структуру. Аліциклічні фрагменти можуть бути насиченими або частково ненасиченими, з одним, двома або більше подвійними або потрійними зв'язками. Аліциклічні фрагменти також можуть необов'язково містити гетероатоми, наприклад, азот, кисень і сірку. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані або окиснені, і атоми сірки необов'язково можуть бути окиснені. Приклади аліциклічних фрагментів включають, не обмежуючись ними, фрагменти з (C 3-8) кільцями, такі як циклопропіл, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадієн, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептен, циклогептадієн, циклооктан, циклооктен і циклооктадієн. "Аліфатичний" позначає фрагмент, що характеризується розташуванням атомів вуглецю у вигляді лінійного або розгалуженого ланцюга, і може бути насиченим або частково ненасиченим, тобто містити один, два або більше подвійних або потрійних зв'язків. "Алкеніл" позначає лінійний або розгалужений ланцюг, що складається з атомів вуглецю та містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок (-CR=CR'- або -CR=CR'R'', де кожен з R, R' та R'' незалежно являє собою водень або додаткові замісники). Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2бутеніл, і т. п. В конкретних варіантах "алкеніл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкеніл, (C2-15)алкеніл, (C2-10)алкеніл, (C2-5)алкеніл або (C23)алкеніл. Альтернативно, "алкеніл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкеніл, (C3)алкеніл або (C4)алкеніл. "Алкенілен" позначає лінійний або розгалужений двохвалентний ланцюг, що складається з атомів вуглецю та містить один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків (-CR=CR'-, де кожен з R та R' незалежно являє собою водень або додаткові замісники). Приклади алкенілену включають етен-1,2-дііл, пропен-1,3-дііл, метилен-1,1-дііл, і т. п. В конкретних варіантах "алкенілен, » окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20) алкенілен, (C2-15) алкенілен, (C2-10) алкенілен, (C2-5) алкенілен або (C2-3) алкенілен. Альтернативно, "алкенілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2) алкенілен, (C3) алкенілен або (C4) алкенілен. "Алкокси" позначає кисень, що додатково заміщений алкільним замісником. Алкоксильна 3 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 група за даним винаходом необов'язково може бути заміщена. "Алкіл" сам по собі позначає радикал лінійного або розгалуженого, насиченого або ненасиченого аліфатичного ланцюга, що складається з атомів вуглецю, в якому один або більше атомів вуглецю необов'язково замінені на кисень (див. "оксаалкіл"), карбонільну групу (див. "оксоалкіл"), сірку (див. "тіоалкіл") та/або азот (див. "азаалкіл"). Типово використовуються позначення (CX)алкіл та (CX-Y)алкіл, де X та Y показують кількість атомів вуглецю в ланцюгу. Наприклад, (C1-6)алкіл включає алкільні радикали з довжиною ланцюга від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, і т. п.). Алкіл, представлений разом з іншим радикалом (наприклад, арилалкіл, гетероарилалкіл і т. п.) позначає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двохвалентний радикал, де вказана кількість атомів, і де відсутність вказівок на кількість атомів позначає зв'язок (наприклад, (C 6-10)арил(C1-3)алкіл включає бензил, фенетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 2-тієнілметил, 2-піридинілметил і т. п.). В конкретних варіантах "алкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкіл, (C1-15)алкіл, (C1-10)алкіл, (C1-5)алкіл або (C1-3)алкіл. Альтернативно, "алкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1)алкіл, (C2)алкіл або (C3)алкіл. "Алкілен", якщо не вказано інше, позначає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний двохвалентний радикал. Типово використовуються позначення (CX)алкілен та (CX-Y)алкілен, де X та Y показують кількість атомів вуглецю в ланцюгу. Наприклад, (C1-6)алкілен включає метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), триметилен (-CH2CH2CH2-), тетраметилен (-CH2CH2CH2CH2-) 2-бутенілен (-CH2CH=CHCH2-), 2-метилтетраметилен (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), пентаметилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-), і т. п. В конкретних варіантах "алкілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкілен, (C1-15)алкілен, (C1-10)алкілен, (C1-5)алкілен або (C1-3)алкілен. Альтернативно, "алкілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкілен, (C2)алкілен або (C3)алкілен. "Алкіліден" позначає лінійний або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, приєднаний до решти молекули подвійним зв'язком. Типово використовуються позначення (CX)алкіліден та (CX-Y)алкіліден, де X та Y показують кількість атомів вуглецю в ланцюгу. Наприклад, (C1-6)алкіліден включає метилен (=CH2), етиліден (=CHCH3), ізопропіліден (=C(CH3)2), пропіліден (=CHCH2CH3), аліліден (=CH-CH=CH2), і т. п. В конкретних варіантах "алкіліден", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкіліден, (C1-15)алкіліден, (C1-10)алкіліден, (C1-5)алкіліден або (C1-3)алкіліден. Альтернативно, "алкіліден", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкіліден, (C2)алкіліден або (C3)алкіліден. "Алкініл" позначає лінійний або розгалужений ланцюг, що складається з атомів вуглецю та містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок (-C≡C- або –C≡CR, де R являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, 3метил-1-пентиніл, 2-гептиніл і т. п. В конкретних варіантах "алкініл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкініл, (C2-15)алкініл, (C2-10)алкініл, (C2-5)алкініл або (C2-3)алкініл. Альтернативно, "алкініл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкініл, (C3)алкініл або (C4)алкініл. "Алкінілен"позначає лінійний або розгалужений, двохвалентний ланцюг, що складається з атомів вуглецю та містить один або більше вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків (-CR≡CR'-, де кожен з R та R' незалежно являє собою водень або додаткові замісники). Приклади алкінілену включають етин-1,2-дііл, пропін-1,3-дііл, і т. п. В конкретних варіантах "алкінілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20) алкінілен, (C2-15) алкінілен, (C2-10) алкінілен, (C2-5) алкінілен або (C2-3) алкінілен. Альтернативно, "алкінілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2) алкінілен, (C3) алкінілен або (C4) алкінілен. "Амідо" позначає радикал –C(=O)-NR-, –C(=O)-NRR′, -NR-C(=O)- та/або -NR-C(=O)R′, де кожен R та R′ незалежно являє собою водень або додатковий замісник. "Аміно" позначає атом азоту, що додатково містить два замісники, наприклад, де атом водню або вуглецю приєднаний до атому азоту. Наприклад, характерні аміногрупи включають -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1-10)алкіл), -N((C1-10)алкіл)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), N(арил)2, -N(гетероарил)2, і т. п. Необов'язково, два замісники разом з атомом азоту також можуть утворювати кільце. Якщо не вказано інше, сполуки за винаходом, що містять амінні фрагменти, можуть включати їх захищені похідні. Придатні захисні групи для амінних 4 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагментів включають ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, і т. п. "Тваринний" включає людину, ссавців, що не належать до Homo sapiens (наприклад, собаки, коти, кролики, корови, коні, вівці, кози, свині, олені, тощо), і тварин, що не належать до ссавців (наприклад, птахи, тощо). "Ароматичний" позначає фрагмент, де атоми утворюють ненасичену систему кілець, всі 2 атоми в системі кільця знаходяться в sp гібридизації, і повна кількість π-електронів дорівнює 4n+2. Ароматичне кільце може бути таким, де всі атоми кільця є атомами вуглецю, або може містити атоми вуглецю і невуглецеві атоми (див. "гетероарил"). "Арил" позначає моноциклічну або поліциклічну систему кілець, де кожне кільце є ароматичним або при конденсації з одним або більше кільцями утворює ароматичну систему кілець. Якщо один або більше атомів кільця є невуглецевими (наприклад, N, S), арил є гетероарилом. Типово використовуються позначення (C X)арил і (CX-Y), де X і Y показують кількість вуглецевих атомів в кільці. В конкретних варіантах, "арил", окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 3-14) арил, (C3-10) арил, (C3-7) арил, (C8-10) арил або (C5-7) арил. Альтернативно, "арил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C5) арил, (C6) арил, (C7) арил, (C8) арил., (C9) арил або (C10) арил. "Азаалкіл" позначає алкіл, як визначено вище, за винятком того, що один або більше вуглецевих атомів, що утворюють алкільний ланцюг, замінені на заміщені або незаміщені атоми азоту (-NR- або -NRR', де кожен R і R' незалежно являє собою водень або додаткові замісники). Наприклад, (C1-10) азаалкіл позначає ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю і один або більше атомів азоту. "Біциклоалкіл" позначає насичену або частково ненасичену біциклічну систему спіроз'єднаних або сполучена містком кілець. В конкретних варіантах, "біциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 4-15) біциклоалкіл, (C4-10) біциклоалкіл, (C6-10) біциклоалкіл або (C8-10) біциклоалкіл. Альтернативно, "біциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 8) біциклоалкіл, (C9) біциклоалкіл або (C10) біциклоалкіл. "Біциклоарил" позначає біциклічну систему спіроз'єднаних або сполучених містком кілець де як мінімум одне з кілець, включених до системи, є ароматичним. Типово використовуються позначення (CX)біциклоарил і (CX-Y) біциклоарил, де X і Y показують кількість вуглецевих атомів в біциклічній системі кілець і безпосередньо стосуються кільця. В конкретних варіантах, "біциклоарил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C4-15)біциклоарил, (C4-10)біциклоарил, (C6-10)біциклоарил або (C8-10)біциклоарил. Альтернативно, "біциклоалкіл, » окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоарил, (C9)біциклоарил або (C10)біциклоарил. "З'єднані містком кільця" і "сполучені містком кільця" в даному описі позначають кільце, яке приєднане до іншого кільця з утворенням сполуки біциклічної або поліциклічної структури, де два атоми кільця, спільні для обох кілець, безпосередньо не з'єднані один з одним. Невиняткові приклади розповсюджених сполук, що містять з'єднані містком кільця, включають борнеол, норборнан, 7-оксабіцикло[2.2.1]гептан, і т. п. Одне або обидва кільця біциклічної системи можуть також містити гетероатоми. "Карбамоїл" позначає радикал -OC(O)NRR', де кожен R і R' незалежно являє собою водень або додаткові замісники. "Карбоцикл" позначає кільце, що складається з вуглецевих атомів. "Карбонільний" позначає радикал -C(=O)- та/або -C(=O)R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід відзначити, що карбонільний радикал може бути додатково заміщений різноманітними замісниками з утворенням різноманітних карбонільних груп, в тому числі кислот, галогенангідридів кислот, альдегідів, амідів, естерів і кетонів. "Карбокси" позначає радикал -C(=O)-O- та/або -C(=O)-OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід відзначити, що сполуки за винаходом, які містять карбоксильні фрагменти, можуть включати їх захищені похідні, тобто такі, в яких кисень заміщений захисною групою. Придатні захисні групи для захисту карбоксильних фрагментів включають бензил, трет-бутил, тощо. В даному описі "cMet" застосовується синонімічно з "c-Met", "MET", "Met", "рецептором фактору росту гепатоцитів" та іншими позначеннями, відомими фахівцям в даній галузі. "Ціано" позначає радикал - CN. "Циклоалкіл" позначає неароматичну, насичену або частково ненасичену, моноциклічну, біциклічну або поліциклічну систему кілець. Типово використовуються позначення (CX)циклоалкіл і (CX-Y)циклоалкіл, де X і Y показують кількість вуглецевих атомів в системі кілець. Наприклад, (C3-10) циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 5 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біцикло[2.2.2]октил, адамантан-1-іл, декагідронафтил, оксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил, і т. п. В конкретних варіантах "циклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 3-14)циклоалкіл, (C3-10)циклоалкіл, (C3-7)циклоалкіл, (C8-10)циклоалкіл або (C5-7)циклоалкіл. Альтернативно, "циклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C5)циклоалкіл, (C6)циклоалкіл, (C7)циклоалкіл, (C8)циклоалкіл., (C9)циклоалкіл або (C10)циклоалкіл. "Циклоалкілен" позначає двохвалентну, насичену або частково ненасичену, моноциклічну, біциклічну або поліциклічну систему кілець. Типово використовуються позначення (CX)циклоалкілен і (CX-Y)циклоалкілен, де X і Y показують кількість вуглецевих атомів в системі кілець. В конкретних варіантах, "циклоалкілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)циклоалкілен, (C3-10)циклоалкілен, (C3-7)циклоалкілен, (C8-10)циклоалкілен або (C5-7)циклоалкілен. Альтернативно, "циклоалкілен, ” окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 5)циклоалкілен, (C6)циклоалкілен, (C7)циклоалкілен, (C8)циклоалкілен., (C9)циклоалкілен або (C10)циклоалкілен. "Захворювання" конкретно включає будь-який хворобливий стан тварини або частини її організму і включає хворобливий стан, який може бути спричинений або випадковим чином викликаний медичним або ветеринарним лікуванням, застосованим до цієї тварини, тобто, "побічними ефектами" такого лікування. "Конденсоване кільце" в даному описі позначає кільце, з'єднане з іншим кільцем з утворенням сполуки біциклічної структури, де атоми кільця, спільні для обох кілець, безпосередньо з'єднані один з одним. Невиняткові приклади розповсюджених конденсованих кілець включають декалін, нафталін, антрацен, фенантрен, індол, фуран, бензофуран, хінолін, і т. п. Сполуки, що містять системи конденсованих кілець, можуть бути насиченими, частково насиченими, карбоциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними, і т. п. "Галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод. "гетероалкіл" позначає алкіл, як визначено в даній заявці, за умови, що один або більше атомів в межах алкільного ланцюга являють собою гетероатоми. В конкретних варіантах, "гетероалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-20)алкіл, гетеро(C1-15)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гетеро(C1-5)алкіл, гетеро(C1-3)алкіл або гетеро(C1-2)алкіл. Альтернативно, "гетероалкіл, ” окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1)алкіл, гетеро(C2)алкіл або гетеро(C3)алкіл. "Гетероарил" позначає моноциклічну, біциклічну або поліциклічну ароматичну групу, де як мінімум один атом кільця являє собою гетероатом, і решта атомів кільця є атомами вуглецю. Моноциклічні гетероарильні групи включають, не обмежуючись ними, циклічні ароматичні групи, що містять п'ять або шість атомів в кільці, де як мінімум один атом кільця являє собою гетероатом, і решта атомів кільця є атомами вуглецю. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані, і атоми сірки необов'язково можуть бути окиснені. Гетероарильні групи за даним винаходом включають, не обмежуючись ними, похідну фурану, імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, оксадіазолу, оксазолу, 1,2,3-оксадіазолу, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піроліну, тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, триазолу і тетразолу. "Гетероарил" також включає, не обмежуючись ними, біциклічні або трициклічні системи кілець, де гетероарильне кільце конденсоване з одним або двома кільцями, незалежно вибраними з групи, що складається з арильного кільця, циклоалкільного кільця, циклоалкенільного кільця та іншого моноциклічного гетероарильного або гетероциклоалкільного кільця. Вказані біциклічні або трициклічні гетероарили включають, не обмежуючись ними, похідні бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, бензімідазолу, імідазо[4,5-c]піридину, хіназоліну, тієно[2,3-c]піридину, тієно[3,2-b]піридину, тієно[2,3-b]піридину, індолізину, імідазо[1,2a]піридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, хіноксаліну, нафтиридину, хінолізину, індолу, ізоіндолу, індазолу, індоліну, бензоксазолу, бензопіразолу, бензотіазолу, імідазо[1,5-a]піридину, піразолo[1,5-a]піридину, імідазо[1,2a]піримідину, імідазо[1,2-c]піримідину, імідазо[1,5-a]піримідину, імідазо[1,5-c]піримідину, пірол[2,3-b]піридину, пірол[2,3-c]піридину, пірол[3,2-c]піридину, пірол[3,2-b]піридину, пірол[2,3d]піримідину, пірол[3,2-d]піримідину, пірол[2,3-b]піразину, піразолo[1,5-a]піридину, пірол[1,2b]піридазину, пірол[1,2-c]піримідину, пірол[1,2-a]піримідину, пірол[1,2-a]піразину, триазо[1,5a]піридину, птеридину, пурину, карбазолу, акридину, феназину, фенoтіазину, феноксазину, 1,2дигідропірол[3,2,1-hi]індолу, індолізину, піридо[1,2-a]індолу та 2(1H)-піридинону. Біциклічні або трициклічні гетероарильні кільця можуть бути приєднані до решти молекули безпосередньо через гетероарильну групу, або через арильну, циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклоалкільну групу, з якою вони конденсовані. Гетероарильні групи за даним винаходом 6 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть бути заміщеними або незаміщеними. В конкретних варіантах, "гетероарил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-13)арил, гетеро(C2-13)арил, гетеро(C2-6)арил, гетеро(C3-9)арил або гетеро(C5-9)арил. Альтернативно, "гетероарил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C3)арил, гетеро(C4)арил, гетеро(C5)арил, гетеро(C6)арил., гетеро(C7)арил, гетеро(C8)арил або гетеро(C9)арил. "Гетероатом" позначає атом, який не є атомом вуглецю. Конкретні приклади гетероатомів включають, не обмежуючись ними, азот, кисень і сірку. "Гетероатомний фрагмент" включає фрагмент, де атом, через який фрагмент приєднаний, + не є атомом вуглецю. Приклади гетероатомних фрагментів включають -NR-, -N (O )=, -O-, -Sабо - S(O)2-, де R являє собою водень або додатковий замісник. "Гетеробіциклоалкіл" позначає біциклоалкіл, як визначено в даній заявці, за умови, що один або більше атомів в межах кільця являють собою гетероатоми. Наприклад, гетеро(C 912)біциклоалкіл в даній заявці включає, не обмежуючись ними, 3-аза-біцикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2аза-біцикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-3-ил, і т. п. В конкретних варіантах "гетеробіциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-9)біциклоалкіл або гетеро(C5-9)біциклоалкіл. Альтернативно, "гетеробіциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 5)біциклоалкіл, гетеро(C6)біциклоалкіл, гетеро(C7)біциклоалкіл, гетеро(C8)біциклоалкіл або гетеро(C9)біциклоалкіл. "Гетеробіциклоарил" позначає біциклоарил, як визначено в даній заявці, за умови, що один або більше атомів в межах кільця являють собою гетероатоми. Наприклад, гетеро(C 4в даній заявці включає, не обмежуючись ними, 2-аміно-4-оксо12)біциклоарил 3,4-дигідроптеридин-6-іл, тетрагідроізохінолініл, і т. п. В конкретних варіантах "гетеробіциклоарил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоарил, гетеро(C4-14)біциклоарил, гетеро(C4-9)біциклоарил або гетеро(C5-9)біциклоарил. Альтернативно, "гетеробіциклоарил", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C5)біциклоарил, гетеро(C6)біциклоарил, гетеро(C7)біциклоарил, гетеро(C8)біциклоарил або гетеро(C9)біциклоарил. "Гетероциклоалкіл" позначає циклоалкіл, як визначено в даній заявці, за умови, що один або більше атомів, що утворюють кільце, являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з N, O або S. Невиняткові приклади гетероциклоалкілу включаютьпіперидил, 4-морфоліл, 4піперазиніл, піролідиніл, пергідропіролізиніл, 1,4-диазапергідроепініл, 1,3-діоксаніл, 1,4діоксаніл, і т. п. В конкретних варіантах "гетероциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 1-13)циклоалкіл, гетеро(C1-9)циклоалкіл, гетеро(C1-6)циклоалкіл, гетеро(C5-9)циклоалкіл або гетеро(C2-6)циклоалкіл. Альтернативно, "гетероциклоалкіл", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкіл, гетеро(C3)циклоалкіл, гетеро(C4)циклоалкіл, гетеро(C5)циклоалкіл, гетеро(C6)циклоалкіл, гетеро(C7)циклоалкіл, гетеро(C8)циклоалкіл або гетеро(C9)циклоалкіл. "Гетероциклоалкілен" позначає циклоалкілен, як визначено в даній заявці, за умови, що один або більше атомів атома вуглецю, що утворюють кільце, замінений на гетероатом. В конкретних варіантах, "гетероциклоалкілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-13)циклоалкілен, гетеро(C1-9)циклоалкілен, гетеро(C1-6)циклоалкілен, гетеро(C5-9)циклоалкілен або гетеро(C2-6)циклоалкілен. Альтернативно, "гетероциклоалкілен", окремо або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкілен, гетеро(C3)циклоалкілен, гетеро(C4)циклоалкілен, гетеро(C5)циклоалкілен, гетеро(C6)циклоалкілен, гетеро(C7)циклоалкілен, гетеро(C8)циклоалкілен або гетеро(C9)циклоалкілен. "Гідрокси" позначає радикал -OH. "IC50" позначає молярну концентрацію інгібітору, який забезпечує 50 % інгібування цільового ферменту. "Іміно" позначає радикал -CR(=NR') та/або -C(=NR')-, де кожен R і R' незалежно являє собою водень або додатковий замісник. Термін "ізомери" позначає сполуки з ідентичною молекулярною формулою, що відрізняються природою або послідовністю зв'язків між атомами або розташуванням атомів в просторі. Ізомери, які відрізняються розташуванням атомів в просторі, називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, що не є дзеркальними зображеннями один одного, називаються, "діастереомерами", і стереоізомери, що являють собою дзеркальні відображення, які не співпадають при накладанні, називаються "енантіомерами" або іноді "оптичними ізомерами". Вуглецевий атом, з'єднаний з чотирма різними замісниками, називається 7 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "хіральним центром". Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерні форми з протилежною хіральністю. Суміш двох енантіомерних форм називається "рацемічною n-1 сумішшю". Сполука, що містить більш ніж один хіральний центр, має 2 енантіомерних пар, де n — це кількість хіральних центрів. Сполуки більш ніж з одним хіральним центром можуть існувати у формі ефіру окремого діастереомеру або суміші діастереомерів, яка має назву "діастереомерної суміші". Якщо присутній хіральний центр, стереоізомер може бути охарактеризований абсолютною конфігурацією такого хірального центру. Абсолютна конфігурація позначає просторове розташування замісників, приєднаних до хірального центру. Енантіомери характеризуються абсолютною конфігурацією хіральних центрів та описуються за правилами встановлення R- і S-послідовності, наведеними у Cahn, Ingold і Prelog. Конвенції стосовно стереохімічної номенклатури, способи визначення стереохімії і розділення стереоізомерів добре відомі з рівня техніки (наприклад, див. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). "Фрагмент, що забезпечує місток з X атомів" і "лінкер, що забезпечує місток з X атомів" між двома інші фрагментами означають, що довжина ланцюга атомів, який безпосередньо з'єднує два інші фрагменти, становить X атомів. Якщо X наведений як інтервал (наприклад, X 1-X2), то довжина ланцюга атомів становить як мінімум X1 і не більш ніж X2 атоми. Слід розуміти, що ланцюг атомів може бути утворений комбінацією атомів, в тому числі, наприклад, атомами вуглецю, азоту, сірки і кисню. Додатково, кожен атом може необов'язково бути з'єднаний з одним або більше замісниками, якщо дозволяє валентність. Крім того, ланцюг атомів може утворювати частину кільця. Відповідно, в одному з варіантів, фрагменти, що забезпечують місток довжиною X атомів між двома іншими фрагментами (R і R′) можуть бути представлені як R-(L)x-R′, де кожен L незалежно вибраний з групи, що складається з CR′′R′′′, NR′′′′, O, S, CO, CS, C=NR′′′′′, SO, SO2, і т. п., де будь-які два або більше R′′, R′′′, R′′′′ і R′′′′′ разом можуть утворювати заміщене або незаміщене кільце. "Нітро" позначає радикал -NO2. "Оксаалкіл" позначає алкіл, як визначено вище, за винятком того, що один або більше вуглецевих атомів, які утворюють алкільний ланцюг, замінені на атоми кисню (-O- або –OR, де R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, окса(C 1-10)алкіл позначає ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю та один або більше атомів кисню. "Оксоалкіл" позначає алкіл, як визначено вище, за винятком того, що один або більше вуглецевих атомів, які утворюють алкільний ланцюг, замінені на карбонільні групи (-C(=O)- або – C(=O)- R, де R являє собою водень або додатковий замісник). Карбонільна група може бути альдегідом, кетоном, естером, амідом, кислотою або галогенангідридом кислоти. Наприклад, оксо(C1-10)алкіл позначає ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю та одну або більше карбонільних груп. "Окси" позначає радикал -O- або -OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Відповідно, передбачається, що радикал окси може бути додатково заміщений різноманітними замісниками з утворенням різноманітних оксигруп, в тому числі гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси або карбонілокси. "Фармацевтично прийнятний" означає придатність для одержанні фармацевтичної композиції, яка загалом безпечна, нетоксична, та не володіє іншими небажаними властивостями ані з біологічної, ані з інших точок зору, в тому числі, є придатною для ветеринарного застосування, в також для застосування в медицині і фармації. Термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" позначає допоміжні речовини, які звичайно використовують для одержання фармацевтичних композицій, і така речовина повинна мати чистоту фармацевтичної категорії та бути нетоксичною у використовуваних кількостях. Загалом такі речовини являють собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може служити носієм або середовищем для активного інгредієнта або полегшувати збереження, введення або виробництво композиції. Деякі приклади фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences і Handbook of Pharmaceutical Excipients, і вони включають розбавлювачі, розчинники, носії, мазеві основи, зв'язуючі засоби, дезінтегранти, змащувальні засоби, засоби для покращення ковзання, підсолоджувачі, смакові добавки, гелеві основи, матриці з контрольованим вивільненням, стабілізатори, консерванти, розчинники, суспендувальні засоби, буферні речовини, емульгатори, барвники, пропеленти, засоби для нанесення покриття та інш. "Фармацевтично прийнятні солі" позначають солі сполук за даним винаходом, що є фармацевтично прийнятними, як визначено вище, і які володіють цільовою фармакологічною активністю. Такі солі включають кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, 8 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфорна кислота, і т. п.; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентапропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, бензойна кислота о-(4-гідроксибензоїл)бензойна, кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етансульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пхлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, сульфокамфорна кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт- 2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2- ен-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, і т. п. Фармацевтично прийнятні солі також включають основно-адитивні солі, які можуть бути утворені за наявності кислотних протонів, здатних реагувати з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію та гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін, і т. п. "Поліциклічне кільце" включає біциклічні і поліциклічні кільця. Окремі кільця, з яких складається поліциклічне кільце, можуть бути конденсованими, спіроз'єднаними або з'єднаними містком. Термін "проліки" позначає сполуку, яка in vivo перетворюється метаболічним шляхом на інгібітор за даним винаходом. Проліки безпосередньо можуть володіти або не володіти активністю по відношенню до даного цільового білка. Наприклад, сполуку, що містить гідроксигрупу, можна вводити у вигляді естеру, який перетворюється шляхом гідролізу in vivo на гідроксильну сполуку. Придатні естери, які можуть бути перетворені in vivo на гідроксильні сполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, естери амінокислот, і т. п. Подібним чином, сполуку, що містить аміногрупу, можна вводити як амід, що перетворюється гідролізом in vivo на амінну сполуку. Термін "захищені похідні" позначає похідні інгібіторів, в яких реакційноздатна група або групи блоковані захисними групами. Захищені похідні придатні для одержання інгібіторів або самі по собі можуть бути активними як інгібітори. Всеохоплюючий перелік придатних захисних груп можна знайти в T.W. Greен, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. "Кільце" і "система кілець" позначає карбоциклічну або гетероциклічну систему і включає ароматичні та неароматичні системи. Система може бути моноциклічною, біциклічною або поліциклічною. Крім того, для біциклічних і поліциклічних систем, окремі кільця, що включають поліциклічне кільце, можуть бути конденсованими, спіроз'єднаними або з'єднаними містком. "Суб'єкт" і "хворий (пацієнт)» включає людину, ссавців, що не належать до Homo sapiens (наприклад, собаки, коти, кролики, велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині, олені, тощо), і тварин, що не належать до ссавців (наприклад, птахи, тощо). "Замісник, що перетворюється на водень in vivo", позначає будь-яку групу, яка перетворюється на атом водню під дією ферментів або хімічних процесів, в тому числі, не обмежуючись ними, гідролізу і гідрогенолізу. Приклади включають групи, що піддаються гідролізу, наприклад, ацильні групи, групи, що містять оксикарбонільну групу, залишки амінокислот, пептидні залишки, о-нітрофенілсульфеніл, триметилсиліл, тетрагідропіраніл, дифенілфосфініл, і т. п. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил, і т. п. Приклади груп, що містять оксикарбонільні групи, включають етоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл [(CH3)3C-OCO-], бензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, β-(п-толуолсульфоніл)етоксикарбоніл, і т. п. Приклади придатних залишків амінокислот включають власне залишки амінокислот і залишки амінокислот, захищені за допомогою захисних груп. Придатні залишки амінокислот включають, не обмежуючись ними, залишки Gly (гліцин), Ala (аланін; CH3CH(NH2)CO-), Arg (аргінін), Asn (аспарагін), Asp (аспарагінова кислота), Cys (цистеїн), Glu (глутамінова кислота), His (гістидин), Ile (ізолейцин), Leu (лейцин; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (лізин), Met (метіонін), Phe (фенілаланін), Pro (пролін), Ser (серин), Thr (треонін), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валін), Nva (норвалін), Hse (гомосерин), 4-Hyp (4-гідроксипролін), 5-Hyl (5-гідроксилізин), Orn (орнітин) та β-Ala. 9 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади придатних захисних груп включають групи, які типово використовуються в синтезі пептидів, в тому числі ацильні групи (такі як форміл та ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл та п-нітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-], і т. п. Придатні пептидні залишки включають пептидні залишки, що містять від 2 до 5, та необов'язково від 2 до 3 вищевказаних залишків амінокислот. Приклади таких пептидних залишків включають, не обмежуючись ними, залишки таких пептидів, як Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, MetMet, Leu-Met та Ala-Leu. Залишки вказаних амінокислот або пептидів можуть бути присутні в стереохімічних конфігураціях D-форми, L-форми або їх суміші. Крім того, залишок амінокислоти або пептиду може містити асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю, включають залишки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr і Tyr. Пептидні залишки? що містять асиметричний атом вуглецю, включають пептидні залишки, що містять як складові один або більше залишків амінокислот, що містять асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних захисних груп для амінокислот включають групи, які типово використовуються в синтезі пептидів, в тому числі ацильні групи (такі як форміл та ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл та пнітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-], і т. п. Інші приклади замісників, "що перетворюється на водень in vivo" включають групи, які видаляються відновлювальним гідрогенолізом. Приклади придатних груп, які видаляються відновлювальним гідрогенолізом, включають, не обмежуючись ними, арилсульфонільні групи (такі як отолуолсульфоніл); метильні групи, заміщені фенілом або бензилокси (такі як бензил, тритіл і бензилоксиметил); арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл та о-метоксибензилоксикарбоніл); та галогенoетоксикарбонільні групи (такі як β,β,β-трихлоретоксикарбоніл та β-йодетоксикарбоніл). "Заміщений або незаміщений" означає, що даний фрагмент може складатися тільки з водневих замісників для всіх доступних валентностей (незаміщений) або може додатково включати один або більше неводневих замісників для доступних валентностей (заміщений), які не вказані іншим чином в назві даного фрагмента. Наприклад, ізопропіл — це приклад етиленового фрагмента, заміщеного -CH3. В цілому, неводневий замісник може бути будь-яким замісником, який може бути приєднаний до атому даного фрагмента, що вказаний як заміщений. Приклади замісників включають, не обмежуючись ними, альдегідну, аліциклічну, аліфатичну, (C1-10)алкільну, алкіленову, алкіліденову, амідну, аміно, аміноалкільну, ароматичну, арильну, біциклоалкільну, біциклоарильну, карбамоїльну, карбоциклічну, карбоксильну, карбонільну групу, циклоалкільний, циклоалкіленовий, естерний, галогеновий, гетеробіциклоалкільний, гетероциклоалкіленовий, гетероарильний, гетеробіциклоарильний, гетероциклоалкільний, оксо, гідрокси, імінокетонний, кетонний, нітро, оксаалкільний та оксоалкільний фрагменти, кожен з яких необов'язково також може бути заміщеним або незаміщеним. В одному з конкретних варіантів, приклади замісників включають, не обмежуючись ними, водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл (C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил та гетеро(C4-12)біциклоарил. Крім того, замісник сам по собі необов'язково заміщений додатковим замісником. В одному з конкретних варіантів, приклади додаткового замісника включають, не обмежуючись ними, водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил та гетеро(C4-12)біциклоарил. "Сульфініл" позначає радикал -SO- та/або -SO-R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід відзначити, що сульфінільний радикал може бути додатково заміщений різноманітними замісниками з утворенням різноманітних сульфінільних груп, в тому числі 10 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 сульфінові кислоти, сульфінаміди, сульфінільні естери і сульфоксиди. "Сульфоніл" позначає радикал -SO2- та/або -SO2-R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід відзначити, що сульфонільний радикал може бути додатково заміщений різноманітними замісниками для утворення різноманітних сульфонільних груп, в тому числі сульфонієві кислоти, сульфонаміди, сульфонатні естери і сульфони. "Терапевтично ефективна кількість" позначає кількість, яка при введенні тварині для лікування захворювання є достатньою для забезпечення такого лікування захворювання. "Тіо" позначає заміну кисню на сірку і включає, не обмежуючись ними, групи, що містять -SR, -S- і =S. "Тіоалкіл" позначає алкіл, як визначено вище, за винятком того, що один або більше вуглецевих атомів, які утворюють алкільний ланцюг, замінені на атоми сірки (-S- або -S-R, де R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, тіо(C 1-10)алкіл позначає ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю та один або більше атомів сірки. "Тіокарбоніл" позначає радикал -C(=S)- та/або -C(=S)-R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід відзначити, що тіокарбонільний радикал може бути додатково заміщений різноманітними замісниками для утворення різноманітних тіокарбонільних груп, в тому числі, тіокислот, тіоамідів, тіоестерів і тіокетонів. "Лікування" або "терапія" позначає будь-яке введення сполуки за даним винаходом і включає: (1) профілактику розвитку захворювання у тварини, яка може бути схильною до захворювання, але ще не зазнає, або у якої не виявляється патологія або симптоматика захворювання; (2) пригнічення захворювання у тварини, яка зазнає або у якої виявляється патологія або симптоматика захворювання (тобто, зупинка подальшого розвитку патології та/або симптоматики); або (3) покращення при захворюванні стану тварини, яка зазнає або у якої виявляється патологія або симптоматика захворювання (тобто, обернення патології та/або симптоматики). Стосовно всіх визначень, наведених в даному описі, слід відзначити, що визначення слід інтерпретувати, як відкриті множини, тобто, окрім вказаних можуть бути включені додаткові замісники. Таким чином, C1 алкіл показує, що наявний один вуглецевий атом, але не показує замісників, які присутні при вуглецевому атомі. Таким чином, (C1) алкіл включає метил (тобто, -CH3), а також -CRR'R'', де кожен з R, R' і R'' може незалежно являти собою водень або додатковий замісник, де атом, приєднаний до атома вуглецю, являє собою гетероатом або ціано. Таким чином, наприклад, CF3, CH2OH і CH2CN — всі являють собою (C1) алкіли. Так само, наприклад, терміни алкіламіно і т. п. включають діалкіламіно і т. п. Сполука, представлена формулою з пунктирним зв'язком, призначена включати формули, що необов'язково містять 0, 1 або більше подвійних зв'язків, наприклад, як показано нижче: представляє , , , , , 40 , , , і т.п. 45 Крім того, атоми, з яких складаються сполуки за даним винаходом, призначені включати всі ізотопні форми таких атомів. Ізотопи в даному описі включають атоми з однаковим атомним числом, але різною масою. Для загального прикладу, не обмежуючись ними, ізотопи водню 13 14 включають тритій і дейтерій, та ізотопи атома вуглецю включають C і C. Детальний опис винаходу Даний винахід стосується сполук, які можуть бути використані для інгібування cMET. Даний 11 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 винахід також стосується фармацевтичних композицій, наборів і промислових виробів, що містять такі сполуки. Крім того, даний винахід стосується способів і проміжних сполук, придатних для одержання сполук. Додатково, даний винахід стосується способів застосування вказаних сполук. Слід відзначити, що сполуки за даним винаходом можуть також володіти активністю по відношенню до інших членів тієї ж родини білків, і таким чином, можуть бути використані при патологічних станах, пов'язаних з вказаними іншими членами родини. cMET належить до родини фосфорилтрансферазних ферментів, які переміщують фосфоровмісні групи з одного субстрату на інший. У відповідності до конвенції, сформульованої Комісією з номенклатури Міжнародної спільноти біохімії і молекулярної біології (IUBMB), ферментам даного типу надані номери Комісії з ферментів (EC), що починаються з 2.7.-.- (Див., Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000)). Кінази — це клас ферментів, які функціонують, каталізуючи перенос фосфорилу. Протеїнкінази складають одну з найбільших підродин структурно споріднених фосфорилтрансфераз і відповідальні за контроль широкого спектру процесів клітинного перетворення сигналу. (Див., Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA). Порушення регуляції cMET залучені до механізму таких захворювань, як різні види раку (в тому числі, карцинома [наприклад, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, холангіокарцинома, ободової і прямої кишки, стравоходу, шлунку, голови та шиї, нирки, печінки, легені, назофарингеальної області, яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози і щитоподібної залози]; скелетно-м'язова саркома [наприклад, остеосаркома, синовіальна саркома і рабдоміосаркома]; саркома м'яких тканин [наприклад, злоякісна фіброзна гістіоцитома/фібросаркома, лейоміосаркома, і саркома Капоші]; злоякісні новоутворення кровотворних органів [наприклад, множинна мієлома, лімфома, T-клітинний лейкоз дорослих, гострий мієлогенний лейкоз і хронічний мієлоїдний лейкоз]; а також інші новоутворення [наприклад, гліобластома, астроцитома, меланома, мезотеліома і пухлина Вільмса]); та проліферативні захворювання (наприклад, мієлопроліферативні розлади, атеросклероз і легеневий фіброз). Слід відзначити, що сполуки за даним винаходом можуть також володіти інгібувальною активністю по відношенню до інших членів родини рецепторних тирозинкіназ і, таким чином, можуть бути застосовані при патологічних станах, пов'язаних з вказаними іншими членами родини. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися для модуляції активності інших білків в підродині Met (наприклад, Ron і Sea). Інгібітори cMET В одному з аспектів даний винахід стосується сполук, придатних як інгібітори cMET. В одному з варіантів інгібітори cMET за даним винаходом включають: або її поліморф, сольват, естер, таутомер, енантіомер, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де G вибраний з групи, що складається з CR4 та N; J вибраний з групи, що складається з CR5 та N; K вибраний з групи, що складається з CR6 та N; M вибраний з групи, що складається з CR7 та N; L відсутній або являє собою лінкер, що забезпечує розділяючий місток довжиною 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів між кільцями, до яких L приєднаний, де атоми лінкера, що забезпечує розділяючий місток, вибрані з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту та сірки; T вибраний з групи, що складається з CR8 та N; U вибраний з групи, що складається з CR9 та N; V вибраний з групи, що складається з CR10 та N; W вибраний з групи, що складається з CR11 та N; X вибраний з групи, що складається з CR12 та N; 12 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Y вибраний з групи, що складається з CR13 та N; Z вибраний з групи, що складається з CR14R15 та NR16; R1 вибраний з групи, що складається з водню, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, (C 1-10)алкілкарбонілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)карбонілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)карбонілу, арил(C1-10)карбонілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)карбонілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)карбонілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)карбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R 1 представлений формулою ; R2 являє собою водень або замісник, що in vivo перетворюється на водень; R3 вибраний з групи, що складається з водню, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R 3 відсутній, якщо атом азоту, до якого він приєднаний, утворює частину подвійного зв'язку; R4 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R5 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R6 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, 13 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R7 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R8 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R9 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкіламіно(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, карбоніл(C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R10 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкіламіно(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, карбоніл(C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R11 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких 14 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений або незаміщений; R12 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R12 відсутній, якщо атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює частину подвійного зв'язку; R13 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R13 відсутній, якщо атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює частину подвійного зв'язку; кожен з R14 та R15 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R 15 відсутній, якщо атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює частину подвійного зв'язку; R16 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений, або R16 відсутній, якщо атом азоту, до якого він приєднаний, утворює частину подвійного зв'язку; та R19 вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 15 UA 103493 C2 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 16 UA 103493 C2 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 17 UA 103493 C2 . Ще в одному додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . 5 10 15 Ще в одному додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 18 UA 103493 C2 . Ще в одному варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . Ще в одному варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 10 15 де R19 вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: де R20b вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, 19 UA 103493 C2 5 10 карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. Ще в одному додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . Ще в одному додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 15 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 20 UA 103493 C2 . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . 5 В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . Ще в одному варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 21 UA 103493 C2 . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 22 UA 103493 C2 . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 . Ще в одному варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 23 UA 103493 C2 . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 10 15 20 25 де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та 24 UA 103493 C2 гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 5 10 15 20 25 де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 25 UA 103493 C2 5 10 де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . 15 В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . В додатковому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: 26 UA 103493 C2 5 10 де кожен з R17 та R18 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншому варіанті інгібітори cMET за даним винаходом включають: . 15 20 25 30 35 В іншому аспекті даний винахід стосується способів одержання сполук, придатних як інгібітори cMET. В іншому аспекті даний винахід стосується проміжних сполук, придатних для одержання інгібіторів cMET. В одній з варіацій кожного з наведених вище варіантів та варіацій, G являє собою CR 4. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, G являє собою N. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, J являє собою CR 5. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, J являє собою N. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, K являє собою CR 6. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, K являє собою N. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, M являє собою CR 7. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, M являє собою N. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою лінкер, вибраний з групи, що складається з –(CR27R28)r-, -CO-, -CS-, -C (= NR29)-, -NR30-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- та їх комбінацій; r вибраний з групи, що складається з 1, 2 та 3; R27 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, 27 UA 103493 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R28 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C1-10)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C4-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; R29 вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений; та R30 вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідрокси(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, аза(C1-10)алкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу та гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожен з яких заміщений або незаміщений. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою заміщений або незаміщений (C1-5)алкіл. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -CH2-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -CH(CH3)-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -C(CH3)2-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою–CF2-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою –S-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою –SO-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою –SO2-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою –CO-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -O-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -NH-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -CH2-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -CO-NH-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -NH-CO-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -SO2-NH-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -NH-SO2-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -NH-NH-. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -CO-O-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, L являє собою -O-CO-. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, T являє собою CR 8. В додатковій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, T являє собою N. В іншій варіації кожного з наведених вище варіантів та варіацій, U являє собою CR 9. В іншій 28