Заміщені похідні 1-піперидин-3-іл-4-піперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як антагоністів нейрокініну
Номер патенту: 83474
Опубліковано: 25.07.2008
Автори: Янссенс Франс Едуард, Леенартс Йозеф Елізабет, де Бек Бенуа Крістіан Альберт Хіслен, Соммен Франсуа Марія
Формула / Реферат
1. Сполуки загальної формули (І)
(I)
та їх фармацевтичнo прийнятні адитивні солі з кислотами або основами, їх стереохімічнo ізомерні форми, їх N-оксидна форма та їх проліки,
в якій
n являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2;
m являє собою ціле число, що дорівнює 1 або 2, за умови, що якщо m дорівнює 2, тоді n дорівнює 1;
р являє собою ціле число, що дорівнює 1 або 2;
q являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1;
Q являє собою О або NR3;
Х являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -О-, -S- або -NR3-;
кожен R3, незалежно один від одного, являє собою водень або алкіл;
кожен R1, незалежно один від одного, вибирають із групи, що складається з Аr1, Аr1-алкілу та ді(Аr1)-алкілу;
R2 являє собою Аr2, Аr2-алкіл, дi(Аr2)-алкіл, Het1 або Неt1-алкіл;
Y являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(=O)-, -SO2-, >C=CH-R або >C=N-R, де R являє собою CN або нітро;
кожен Alk являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок;
двовалентний лінійний або розгалужений насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; кожен радикал, необов'язково, заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або декількома радикалами, вибраними з фенілу, галогену, ціано, гідрокси, формілу та аміно;
L вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, алкілокси, Ар3-окси, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, моно- та дi(Аr3)аміно, Аr3, Ар3-карбонiлу, Het2 та Неt2-карбонілу;
Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, незалежно один від одного, вибирають з галогену, алкілу, ціано, амінокарбонілу та алкілокси;
Аr2 являє собою нафталініл або феніл, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, незалежно один від одного, вибирають із групи, що складається з галогену, нітро, аміно, моно- та ді(алкіл)аміно, ціано, алкілу, гідрокси, алкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу та моно- і ді(алкіл)амінокарбонілу;
Аr3 являє собою нафталініл або феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, незалежно один від одного, вибирають із групи, що складається з алкілокси, алкілу, галогену, гідрокси, Аr1-карбонілоксикарбонілу, піридинілу, морфолінілу, піролідинілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, морфолінілкарбонілу, піролідинілкарбонілу, аміно та ціано;
Неt1 являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний із групи, що складається з піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний із групи, що складається з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензоізотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу та 4а,8а-дигідро-2Н-хроменілу; причому кожен гетероциклічний радикал може бути, необов'язково, заміщений на будь-якому атомі одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, оксо та алкілу;
Het2 являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що складається з тетрагідрофуранілу, піролідинілу, діоксолілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, морфолінілу, дитіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, імідазолідинілу, тетрагідрофуранілу, 2Н-піролілу, піролінілу, імідазолінілу, піразолінілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу та триазинілу;
або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраний з групи, що складається з бензопіперидинілу, хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, ізоіндолілу, хроменілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, бензо[2,1,3]оксадіазолілу, імідазо[2,1-b]тіазолілу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксилу та октагідробензо[1,4]діоксилу;
кожен радикал може бути необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що складається з Аr1, Аr1-алкілу, Аr1-алкілоксіалкілу, галогену, гідрокси, алкілу, алкілкарбонілу, алкілокси, алкілоксіалкілу, алкілоксикарбонілу, піперидинілу, піридинілу, піролілу, тієнілу, оксо та оксазолілу, та
алкіл являє собою лінійний або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічні насичені вуглеводневі радикали, що містять від 3 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщені на одному або декількох атомах вуглецю одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що складається з фенілу, галогену, ціано, оксо, гідрокси, формілу та аміно.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що
n дорівнює 1;
m дорівнює 1;
р дорівнює 1;
q дорівнює 0;
Q являє собою О;
Х являє собою ковалентний зв'язок;
кожен R1 являє собою Аr1 або Аr1-алкіл;
R2 являє собою Аr2;
Y являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний радикал формули -С(=O)-, -SO2- або >C=CH-R, або >C=N-R, де R являє собою CN або нітро;
кожен Alk являє собою, незалежно один від одного, ковалентний зв'язок;
двовалентний лінійний або розгалужений, насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю; причому кожен радикал необов'язково заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або декількома гідроксирадикалами;
L вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, алкілокси, алкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, моно- та дi(Аr3)аміно, Аr3, Het2 та Неt2карбонілу;
Аr1 являє собою феніл;
Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 алкільними радикалами;
Аr3 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, причому кожен, незалежно один від одного, вибраний з групи, що складається з алкілокси, алкілу, галогену, гідрокси, Аr1-карбонілоксикарбонілу та ціано;
Het2 являє собою гетероциклічний радикал, вибраний із групи тетрагідрофуранілу, піролідинілу, імідазолілу, піразолілу, фуранілу, тієнілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, піридинілу, піразинілу, бензо[2,1,3]оксадіазолілу та імідазо[2,1-b]тіазолілу;
кожен радикал необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що складається з Аr1-алкілоксіалкілу, галогену, алкілу, алкілкарбонілу, піридинілу або оксазолілу; та
алкіл являє собою лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, вибраними з галогену та гідрокси.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що R1 являє собою Аr1-метил та приєднаний у 2-положенні; або R1 являє собою Аr1 та приєднаний у 3-положенні.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що група R2-X-C(=Q) - являє собою 3,5-ди(трифторметил)фенілкарбоніл.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що р дорівнює 1.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що Y являє собою -С(=O)-.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що Alk являє собою ковалентний зв'язок.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що L являє собою Het2.
9. Сполука, вибрана з групи сполук, що мають номери 25, 48, 79, 39, 15, 41, 64, 88, 50, 59 та 3, як зазначено в будь-якій з таблиць 1-2, наведених в описі.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для використання як лікарський засіб.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу для лікування станів, опосередкованих тахікініном.
12. Сполука за п. 11 для одержання лікарського засобу для лікування шизофренії, блювання, тривоги, депресії, синдрому подразненої товстої кишки (IBS), порушень циркадного ритму, болю, нейрогенного запалення, астми, розладів сечовипускання, таких як нетримання сечі, та ноцицепції.
13. Фармацевтичний препарат, що містить фармацевтичнo прийнятний носій та як активний інгредієнт терапевтичнo ефективну кількість сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9.
14. Спосіб одержання фармацевтичного препарату за п. 13, який відрізняється тим, що фармацевтичнo прийнятний носій ретельно змішують з терапевтичнo ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9.
15. Спосіб одержання сполуки формули (І"), в якому проміжну сполуку формули (II) піддають взаємодії з проміжною сполукою формули (III), де радикали R2, X, Q, R1, m, n, p та q мають значення, зазначені в п. 1,
(II)
(III)
(I').
16. Спосіб одержання сполуки формули (I’), в якому кінцеву сполуку формули (І") для відновлення піддають гідруванню, де радикали R2, X, Q, R1, m, n, p та q мають значення, зазначені в п. 1,
(I")
(I').
17. Спосіб одержання сполуки формули (I'), що включає послідовні стадії
1) одержання сполуки формули (І") за п. 15;
2) одержання сполуки формули (I') за п. 16.
Текст
1. Сполуки загальної формули (І) (19) (21) a200505307 (22) 17.12.2003 (86) PCT/EP03/51035, 17.12.2003 (31) PCT/EP02/14835 (32) 23.12.2002 (33) EP (46) 25.07.2008, Бюл.№ 14, 2008 р. (72) ЯНССЕНС ФРАНС ЕДУАРД, BE/BE, СОММЕН ФРАНСУА МАРІЯ, BE/BE, ДЕ БЕК БЕНУА КРІСТІ C2 1 3 83474 4 декількох атомах вуглецю одним або декількома рбонілу, алкілокси, алкілоксіалкілу, алкілоксикаррадикалами, вибраними з фенілу, галогену, ціано, бонілу, піперидинілу, піридинілу, піролілу, тієнілу, гідрокси, формілу та аміно; оксо та оксазолілу, та L вибирають з групи, що складається з водню, алкіл являє собою лінійний або розгалужений, алкілу, алкілокси, Ар3-окси, алкілоксикарбонілу, насичений вуглеводневий радикал, що містить від алкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, моно1 до 6 атомів вуглецю, або циклічні насичені вугта дi(Аr 3)аміно, Аr 3, Ар3-карбонiлу, Het2 та Неt2леводневі радикали, що містять від 3 до 6 атомів карбонілу; вуглецю, необов'язково заміщені на одному або Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений декількох атомах вуглецю одним або декількома 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, незалежно радикалами, вибраними з групи, що складається з один від одного, вибирають з галогену, алкілу, фенілу, галогену, ціано, оксо, гідрокси, формілу та ціано, амінокарбонілу та алкілокси; аміно. Аr2 являє собою нафталініл або феніл, кожен не2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що обов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, n дорівнює 1; кожний з яких, незалежно один від одного, вибиm дорівнює 1; рають із групи, що складається з галогену, нітро, р дорівнює 1; аміно, моно- та ді(алкіл)аміно, ціано, алкілу, гідроq дорівнює 0; кси, алкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, Q являє собою О; амінокарбонілу та моно- і ді(алкіл)амінокарбонілу; Х являє собою ковалентний зв'язок; Аr3 являє собою нафталініл або феніл, необов'язкожен R1 являє собою Аr1 або Аr1-алкіл; ково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з R2 являє собою Аr2 ; яких, незалежно один від одного, вибирають із Y являє собою ковалентний зв'язок або двоваленгрупи, що складається з алкілокси, алкілу, галогетний радикал формули -С(=O)-, -SO2- або >C=CHну, гідрокси, Аr1-карбонілоксикарбонілу, піридиніR, або >C=N-R, де R являє собою CN або нітро; лу, морфолінілу, піролідинілу, імідазо[1,2кожен Alk являє собою, незалежно один від одноа]піридинілу, морфолінілкарбонілу, піролідинілкаго, ковалентний зв'язок; рбонілу, аміно та ціано; двовалентний лінійний або розгалужений, насичеНеt1 являє собою моноциклічний гетероциклічний ний вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 радикал, вибраний із групи, що складається з піатомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеворолілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, дневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю; оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, причому кожен радикал необов'язково заміщений піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазиніна одному або декількох атомах вуглецю одним лу, або біциклічний гетероциклічний радикал, вибабо декількома гідроксирадикалами; раний із групи, що складається з хінолінілу, хінокL вибирають з групи, що складається з водню, салінілу, індолілу, бензимідазолілу, алкілу, алкілокси, алкілкарбонілокси, моно- та бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, ді(алкіл)аміно, моно- та дi(Аr 3)аміно, Аr 3, Het2 та бензоізотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу та Неt2карбонілу; 4а,8а-дигідро-2Н-хроменілу; причому кожен гетеАr1 являє собою феніл; роциклічний радикал може бути, необов'язково, Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений заміщений на будь-якому атомі одним або декіль1, 2 або 3 алкільними радикалами; кома радикалами, вибраними з групи, що складаАr3 являє собою феніл, необов'язково заміщений ється з галогену, оксо та алкілу; 1, 2 або 3 замісниками, причому кожен, незалежно Het2 являє собою моноциклічний гетероциклічний один від одного, вибраний з групи, що складається радикал, вибраний з групи, що складається з тетз алкілокси, алкілу, галогену, гідрокси, Аr1рагідрофуранілу, піролідинілу, діоксолілу, імідазокарбонілоксикарбонілу та ціано; лідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, морфолініHet2 являє собою гетероциклічний радикал, виблу, дитіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, раний із групи тетрагідрофуранілу, піролідинілу, імідазолідинілу, тетрагідрофуранілу, 2Н-піролілу, імідазолілу, піразолілу, фуранілу, тієнілу, ізоксазопіролінілу, імідазолінілу, піразолінілу, піролілу, лілу, тіазолілу, тіадіазолілу, піридинілу, піразинілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, фуранілу, тієбензо[2,1,3]оксадіазолілу та імідазо[2,1-b]тіазолілу; нілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолікожен радикал необов'язково заміщений одним лу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразиніабо декількома радикалами, вибраними з групи, лу, піридазинілу та триазинілу; що складається з Аr1-алкілоксіалкілу, галогену, або біциклічний гетероциклічний радикал, вибраалкілу, алкілкарбонілу, піридинілу або оксазолілу; ний з групи, що складається з бензопіперидинілу, та хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, ізоіндолілу, хроалкіл являє собою лінійний вуглеводневий радименілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, кал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, необобензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, в'язково заміщений одним або декількома радикабензизотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, лами, вибраними з галогену та гідрокси. бензо[2,1,3]оксадіазолілу, імідазо[2,1-b]тіазолілу, 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізня2,3-дигідробензо[1,4]діоксилу та октагідробенється тим, що R1 являє собою Аr 1-метил та призо[1,4]діоксилу; єднаний у 2-положенні; або R1 являє собою Аr1 та кожен радикал може бути необов'язково заміщеприєднаний у 3-положенні. ний одним або декількома радикалами, вибраними 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняз групи, що складається з Аr1, Аr 1-алкілу, Аr1ється тим, що група R2-X-C(=Q) - являє собою 3,5алкілоксіалкілу, галогену, гідрокси, алкілу, алкілкади(трифторметил)фенілкарбоніл. 5 83474 6 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізнявоги, депресії, синдрому подразненої товстої кишється тим, що р дорівнює 1. ки (IBS), порушень циркадного ритму, болю, ней6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізнярогенного запалення, астми, розладів ється тим, що Y являє собою -С(=O)-. сечовипускання, таких як нетримання сечі, та но7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняцицепції. ється тим, що Alk являє собою ковалентний зв'я13. Фармацевтичний препарат, що містить фармазок. цевтичнo прийнятний носій та як активний інгреді8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняєнт терапевтичнo ефективну кількість сполуки за ється тим, що L являє собою Het2. будь-яким одним з пп. 1-9. 9. Сполука, вибрана з групи сполук, що мають но14. Спосіб одержання фармацевтичного препарамери 25, 48, 79, 39, 15, 41, 64, 88, 50, 59 та 3, як ту за п. 13, який відрізняється тим, що фармацезазначено в будь-якій з таблиць 1-2, наведених в втичнo прийнятний носій ретельно змішують з теописі. рапевтичнo ефективною кількістю сполуки за будь10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для викорисяким одним з пп. 1-9. тання як лікарський засіб. 15. Спосіб одержання сполуки формули (І"), в яко11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 для му проміжну сполуку формули (II) піддають взаєодержання лікарського засобу для лікування стамодії з проміжною сполукою формули (III), де ранів, опосередкованих тахікініном. дикали R2, X, Q, R1, m, n, p та q мають значення, 12. Сполука за п. 11 для одержання лікарського зазначені в п. 1, засобу для лікування шизофренії, блювання, триR1 Q (CH2) m N N N X R2 R1 (R1)g O NH + (CH2) p (CH2) n Q (II) N R2 X X N (CH2 )n (CH2 ) p (III) піддають гідруванню, де радикали R2, X, Q, R 1 , m, n, p та q мають значення, зазначені в п. 1, R1 R1 (R1) g (CH2)m N N N (I'). 16. Спосіб одержання сполуки формули (I’), в якому кінцеву сполуку формули (І") для відновлення Q (CH2 )m N R2 (R 1) g N (CH2)n N N (CH2) p (I") (R1 )g Q (CH2 )m N R2 X N (CH2 )n NH N (CH2)p (I'). 17. Спосіб одержання сполуки формули (I'), що включає послідовні стадії 1) одержання сполуки формули (І") за п. 15; 2) одержання сполуки формули (I') за п. 16. Даний винахід відноситься до заміщених похідних 1-піперидин-3-іл-4-піперидин-4-ілпіперазину, що мають антагоністичну активність проти нейрокініну, зокрема, NK1-антагоністичну активність, комбіновану NK1/NK3-антагоністичну активність та комбіновану NK1/NK2/NK3-антагоністичну активність, їх одержання, композицій, що їх містять, та до їх застосування як лікувального засобу, зокрема, для лікування шизофренії, блювоти, тривоги та депресії, синдрому роздратованої товстої кишки (IBS), порушень циркадного ритму, вісцерального болю, нейрогенного запалення, астми, розладів сечовипускання, таких як нетримання сечі, та ноцицепції. Тахікініни належать до сімейства коротких пептидів, що широко поширені в центральній та периферичній нервовій системі ссавців [Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci., 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol., 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol., 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev., 46 (1994)]. Вони мають загальну С-кінцеву послідовність Phe-Xaa-GlyLeu-Met-NH2. Вважають, що тахікініни, вивільнені з периферичних чутливих нервових закінчень, приймають участь у нейрогенному запаленні. У спинному мозку/центральній нервовій системі тахікініни можуть відігравати роль у передачі/сприйнятті болю та в деяких автономних рефлексах та поведінкових реакціях. Трьома основними тахікінінами є речовина Ρ (SP), нейрокінін А (ΝΚα) та нейрокінін В (ΝΚβ) з переважною афінністю для трьох різних підтипів рецепторів, названих ΝΚι, ΝΚ2 та NK3, відповідно. Однак, функціональні дослідження на клонованих рецепторах дозволяють припустити 7 83474 8 сильну перехресну функціональну взаємодію між ція зі зловживанням лікарськими засобами та алЗ тахікінінами та їх відповідними рецепторами коголем. В світлі того факту, що депресія вражає, (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: головним чином, населення у віці 18-44 років, на351-355(1997)). приклад, найбільш продуктивну частину населенВидові відмінності в структурі NK1-рецепторів є ня, очевидно, що це стає важким тягарем для відповідальними за активності NK1-антагоністів, окремих людей, родин та всього суспільства. що відносяться до видових відмінностей [Maggi, В числі можливих способів лікування найбільш Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., ефективна, безперечно, терапія з антидепресанPharmacol. Rev. 46(4): 551-599 (1994)]. NK1тами. За останні 40 років розроблена та представрецептор людини є дуже подібним до NK1лена на ринку велика кількість антидепресантів. рецептору морських свинок та піщанок, але помітПроте, жоден з наявних сьогодні антидепресантів но відрізняється від NK1-рецептора гризунів. Розне задовольняє всім критеріям ідеального лікарсьробка антагоністів нейрокінінів призвела в резулького засобу (висока терапевтична та профілактичтаті до ряду пептидних сполук, що, як можна на ефективність, швидкий початок дії, цілком заочікувати, є метаболічно занадто лабільними, щоб довільна короткочасна та тривала безпека, проста їх можна було використовувати як фармацевтично та сприятлива фармакокінетика) або виявляє поактивні речовини [Longmore J. et al., DN&P,8(1):5бічні дії, що так чи інакше обмежує їх застосування 23(1995)]. у всіх гр упах та підгрупах хворих на депресію. Тахікініни приймають участь в шизофренії, деОскільки в даний час не існує лікування припресії, станах тривоги (пов'язаних зі стресом), чини депресії, не з'являється імунітет та ніякий блювоті, запальних реакціях, скороченні гладких антидепресант не є ефективним більше, ніж для м'язів та перцепції болю. Антагоністи нейрокінінів 60-70% пацієнтів, виправдується розробка нового розробляються для таких показань, як блювота, антидепресанту, що може обійти будь-які з недолітривога та депресія, синдром роздратованої товсків доступних лікарських засобів. тої кишки (IBS), порушення циркадного ритму, вісКілька відкриттів вказують на участь SP у церальний біль, нейрогенне запалення, астма, стресових станах тривоги. Центральна ін'єкція SP розлади сечовипускання та ноцицепція. Зокрема, викликає серцево-судинну реакцію, що нагадує антагоністи NK1 мають високий терапевтичний класичну реакцію "боротися або втікати", що харапотенціал при лікуваннях астми. NK3-антагоністи, ктеризується фізіологічно розширенням судин в очевидно, відіграють роль при лікуванні боскелетних м'язах та зниженням мезентерального лю/запалення [Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. та ниркового кровотоку. Ця серцево-судинна реакPatents, 10(6): 939-960 (2000)] та шизофренії. ція супроводжується поведінковою реакцією, що Шизофренія спостерігається у гризунів після ушкоджуючого Недавно було показано, що NK3-антагоніст SR стимулу або стресу [Culman and Unger, Can. J. 142801 (Sanofi) має антипсихотичну активність у Physiol. Pharmacol. 73:885-891 (1995)]. У мишей хворих на шизофренію без прояву негативних центрально введені агоністи та антагоністи NK1 є симптомів [Arvantis, L. ACNP Meeting, December анксіогенними та анксіолітичними засобами, від2001]. Активація NK1-рецепторів викликає тривогу, повідно [Теіхеіrа et al., Eur. J. Pharmacol. 311:7-14 випадки максимального стресу викликають підви(1996)]. Здатність антагоністів NK1 інгібувати часте щені рівні речовини Ρ (SP) у плазмі, та вказується, постукування лапами, індуковане SP [або електщо NK1-антагоністи є анксіолітичними на декількох ричним шоком; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. моделях тварин. NK1-антагоніст від Merck, MK-869, 17:255-259 (2001)] може відповідати цій антидепвиявляє антидепресантні дії при глибокій депресії, ресантній/анксіолітичній активності, тому що часте але дані не були переконливими внаслідок високопостукування лапок у піщанок відіграє роль сигнаго ступеня реакції плацебо. Крім того, було покалу тривоги або попередження для тварин цього зано, що NK1-антагоніст від Glaxo-Welcome (S)виду. GR205171 підсилює вивільнення допаміну в лобоРецептор NK1 широко розповсюджений в лімвій частині кори головного мозку, але не в стриабічній системі та в шляхах появи страху головного тумі [Lejeune et al. Soc. Neurosci., November 2001]. мозку, включаючи мигдалеподібне тіло, гіпокамп, Тому висловлюється гіпотеза, що NK3-антагонізм у перегородку, гіпоталамус та періакведуктальну комбінації з NK1-антагонізмом може бути корисним сіру речовину. Крім того, речовина Ρ вивільняєтьяк проти позитивних, так і негативних симптомів ся центральною нервовою системою у відповідь шизофренії. на травматичний або ушкоджуючий стимул, та Тривога та депресія пов'язана з речовиною Ρ нейротрансмісія може Депресія є одним з найбільш звичайних афексприяти або приймати участь у станах тривоги, тивних розладів у сучасному суспільстві з високою страху та емоційних розладах, що супроводжують й все ще зростаючою поширеністю, особливо, сеафективні розлади, такі як депресія та тривога. У ред молодої частини населення. В даний час попідтримку такої точки зору, у дискретних ділянках ширеність головної депресії (MDD, DSM-IV) протяголовного мозку можна спостерігати зміни вмісту гом життя оцінюється в 10-25% у жінок та 5-12% у речовини Ρ у відповідь на стресовий стимул чоловіків, з яких приблизно в 25% MDD протягом [Brodin et al., Neuropeptides, 26:253-260 (1994)]. життя рецидивує, без видужання в періоди між Центральна ін'єкція міметиків (агоністів) речоприступами, та накладається на дистимічний розвини Р, викликає ряд захисних поведінкових реаклад. Існує висока спільна поширеність депресії з цій та серцево-судинні зміни, включаючи умовну іншими психічними порушеннями, та, зокрема, у відразу до місця [Elliott, Exp. Brain. Res., 73:354більш молодої частини населення, висока асоціа356 (1988)], посилену реакцію на акустичний сиг 9 83474 10 нал [Krase et al., Behav. Brain. Res., 63:81-88 та/або нудоти [Antiemetic Subcommittee, Annuals (1994)], дистрес-звукові сигнали, реакцію вислиOncol., 9:811-819 (1998)]. зання [Kramer et al., Science, 281:1640-1645 (1998)] Показано, що на відміну від антагоністів 5-НТ3, та тривогу в піднятому плюс-лабіринті [Aguiar and антагоністи NK1, такі як СР-99994 [Piedimonte et al., Brandao, Physiol. Behav., 60:1183-1186 (1996)]. Такі L. Pharmacol. Exp. Ther., 266:270-273 (1993)] та сполуки не модифікують рухову активність та коапрепітант [також відомий як МК-869 або L-754030; ординацію на обертовому (rotarod) апараті або Kramer et al., Science, 281:1640-1645 (1998); пересування в активній клітині. Негативна регуляRupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci., 20:1ція біосинтезу речовини Ρ відбувається у відповідь 12 (1999)], інгібують у тварин не тільки гостру, але на введення відомих анксіолітичних лікарських також пізню фазу блювоти, викликану цисплатизасобів та антидепресантів [Brodin et al., ном [Rudd et al., Br. J. Pharmacol., 119:931-936 Neuropeptides, 26:253-260 (1994); Shirayama et al., (1996); Tattersall et al., Neuropharmacology, 39:652Brain. Res., 739:70-78 (1996)]. Подібним чином, 663 (2000)]. Також показано, що антагоністи NK1 звукова реакція в морських свинках, викликана послабляють "пізню" блювоту у людей під час відвведеним центрально агоністом NK1, може бути сутності супутньої терапії [Cocquyt et al., Eur. J. антагонізована антидепресантами, такими як іміпCancer, 37:835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. рамін та флуоксетин, а також L-733060 як антагоMed., 340:190-195 (1999)]. Крім того, показано, що ністом NK1. Такі дослідження ясно показують, що при введенні разом з дексаметазоном та антагоніблокада рецепторів NK] у центральній нервовій стами 5-НТ3, антагоністи NK1 (такі як МК-869 та С системі може інгібувати психічний стрес способом, J-11974, також відомий як езлопітант) здійснюють що подібний до дії антидепресантів та анксіолітидодаткову дію попередження гострої блювоти ків [Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci., [Campos et al., J. Clin. Oncol., 19:1759-1767 (2001); 20:1-12 (1999)], але без побічної дії існуючих лікарHesketh et al., Clin. Oncol, 17:338-343 (1999)]. ських препаратів. Центральні рецептори нейрокініну NK1 відіБлювота грають головну роль у регуляції блювоти. Ан тагоНудота та блювота відносяться до числа найністи NK1 активні проти широкого ряду стимулів більш хворобливих побічних дій протиракової хіблювоти [Watson et al., Br. J. Pharmacol., 115:84-94 міотерапії. Вони знижують якість життя та можуть (1995); Tattersall et al, Neuropharmacol, 35:1121викликати в пацієнтів відкладання прийому або 1129 (1996); Megens et al, J. Pharmacol. Exp. Ther, відмовлення від потенційно корисних лікарських 302:696-709 (2002)]. Передбачається, що сполуки засобів [Kris et al., J. Clin. Oncol., 3:1379-1384 діють, блокуючи рецептори NK1 центральної нер(1985)]. Частота, інтенсивність та картина блювоти вової системи в одиночному шляху ядра. Незалевизначаються різними факторами, такими як хіміожно від антагонізму до NK1, проникання в ЦНС є, терапевтичний засіб, дозування та спосіб введентаким чином, передумовою для протиблювотної ня. Типово рання або гостра блювота починається активності таких сполук. Блювоту в тхорів, виклив межах 4 годин після прийому хіміотерапії, досякану лоперамідом, можна використовувати як гаючи піка через 4-10 годин, та слабшає через 12швидку та надійну модель скринінгу на протиблю24 години. Пізня блювота (що розвивається через вотну активність антагоністів NK1. Інша оцінка їх 24 години та продовжується до 3-5 діб після хіміолікувальної корисності при лікуванні як гострої, так терапії) спостерігається у випадку більшості "виі пізньої фаз блювоти, викликаної цисплатином, кликаючих сильну блювоту" хіміотерапевтичних показана на визнаній тхорячій моделі [Rudd et al, лікарських засобів [рівень 4 та 5 по Hesketh et al., Br. J. Pharmacol, 119:931-936 (1994)]. На даній моJ. Clin. Oncol., 15:103 (1997)]. У людей такі "виклиделі досліджують як "гостру", так і "пізню" блювоту каючі сильну блювоту" протиракові засоби, вклюпісля цисплатину, та вона визначена в показниках чаючи цисплатин, викликають гостру блюво ту в чутливості до антагоністів рецепторів 5-НТ3, глю>98% та пізню блювоту в 60-90% хворих раком. кокортикоїдів [Sam et al, Eur. J. Pharmacol, Тваринні моделі хіміотерапії, такі як блювота в 417:231-237 (2001)] та інших фармакологічних тхорів, викликана цисплатином [Rudd and Naylor, провокаційних проб. Малоймовірно, що якийNeuropharmacology, 33:1607-1608 (1994); Naylor небудь протиблювотний засіб в майбутньому and Rudd, Cancer. Surv., 21:117-135 (1996)], успішзнайде клінічне визнання, якщо не буде успішно но пророкують клінічну ефективність антагоністів лікувати як "гостру", так і "пізню" фази блювоти. рецепторів 5-НТ3. Хоча таке відкриття призвело до Синдром роздратованої товстої кишки (IBS) успішної терапії у випадку лікування блювоти, виПацієнти із синдромом роздратованої товстої кликаної в хворих на рак, хіміотерапією та промекишки (IBS) зазнають погіршену якість життя та невою терапією, антагоністи рецепторів 5-НТ3, такі інтенсивно використовують ресурси охорони здояк ондасетрон та гранісетрон (в сполученні з декров'я, тому що вони прагнуть до кращих "рішень" саметазоном або без нього) є ефективними при (включаючи відсутність необхідності повторних боротьбі з гострою фазою блювоти (перші 24 годосліджень або навіть хірургічного втручання). дини), але можуть тільки послабити розвиток пізХоча такі пацієнти страждають від "безпечного" ньої блювоти (>24 години) з низькою ефективністю розладу (іншими словами, вони ніколи не помруть [De Mulder et al., Annuals of Internal Medicine, від цього та у них не буде важких ускладнень), 113:834-840 (1990); Roila, Oncology, 50:163-167 проте, вони представляють істотне економічне (1993)]. Незважаючи на такі найбільш ефективні навантаження за рахунок інтенсивного викорисна сьогоднішній день методи лікування для попетання ресурсів охорони здоров'я та відсутності на редження як гострої, так і пізньої блювоти, все ще робочих місцях. 50% пацієнтів страждають від пізньої блювоти 11 83474 12 Опублікована помірна кількість предклінічних p являє собою ціле число, що дорівнює 1 або публікацій про ролі рецепторів NK1 у вісцерально2; му болі. З використанням рецепторів NK1 приспаq являє собою ціле число, що дорівнює 0 або них мишей та антагоністів NK1 на тваринних моде1; лях різними колективами показана важлива роль, Q являє собою О або NR3; яку відіграє рецептор ΝΚι у гіпералгезії та вісцераX являє собою ковалентний зв'язок або двольному болю. Розподіл рецепторів NK1 та речовивалентний радикал формули -О-, -S- або -NR3-; ни Ρ сприяє головній ролі у вісцеральному, а не в кожен R3, незалежно один від одного, являє соматичному болю. Дійсно, більше 80% вісцерасобою водень або алкіл; льних первинних аферентів містять речовину Р, у кожен R1, незалежно один від одного, вибирапорівнянні з тільки 25% аферентів шкіри. Рецептоють із групи, що складається з Ar1, Ar 1-алкілу та ри NK1 також приймають участь у шлунководi(Ar1)-алкілу; кишковій скорочувальній здатності [Tonini et al., R2 являє собою Ar2 , Аr2-алкіл, ді(Ar 2)-алкіл, 1 Gastroenterol., 120:938-945 (2001); Okano et al., J. Het або Het1-алкіл; Pharmacol. Exp. Ther., 298:559-564 (2001)]. ВнасліΥ являє собою ковалентний зв'язок або дводок такої подвійної ролі - як у шлунково-кишковій валентний радикал формули -С(=О)-, -SO2-, скорочувальній здатності, так і в ноцицепції, вва>C=CH-R або >C=N-R, де R являє собою CN або жається, що антагоністи NK1 мають потенціал для нітро; полегшення симптомів у пацієнтів з IBS. кожен Alk являє собою, незалежно один від Сполуки, що містять 1-піперидин-4одного, ковалентний зв'язок; двовалентний лінійілпіперазинільну груп у, описані в [WO 97/16440-А1, ний або розгалужений насичений або ненасичений що опублікована 9 травня 1997 Janssen вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атоPharmaceutica N.V.], для використання як антагонімів вуглецю або циклічний насичений або ненасистів речовини Р, у [WO 02/32867, що опублікована чений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 25 квітня 2002 Glaxo Group Ltd.], через їх особливі 6 атомів вуглецю; кожен радикал, необов'язково, переваги як антагоністів нейрокінінів (більш конкзаміщений на одному або декількох атомах вуглеретно, описані похідні амідів 4-піперазин-1цю одним або декількома радикалами, вибраними ілпіперидин-1-карбонової кислоти), у [WO з фенілу, галогену, ціано, гідрокси, формілу та 01/30348-A1, що опублікована 03 травня 2001 аміно; Janssen Pharmaceutica N.V.], для застосування як L вибирають з групи, що складається з водню, антагоністів речовини Ρ для впливу на систему алкілу, алкілокси, Ar3-окси, алкілоксикарбонілу, циркадного ритму та у [WO 02/062784-A1, що опуалкілкарбонілокси, моно- та ді(алкіл)аміно, моноблікована 15 серпня 2002 Hoffmann-La Roche AG], та ді(Ar3)аміно, Ar3, Ar 3-карбонілу, Het2 та Неt2для застосування як антагоністів нейкрокініну-1. карбонілу; Сполуки за даним винаходом відрізняються Ar являє собою феніл, необов'язково заміщевід сполук відомого рівня техніки в заміщенні піпений 1, 2 або 3 замісниками, кожний з яких, незалеразинільної групи, що заміщена піперидинільною жно один від одного, вибирають з галогену, алкілу, групою, а також своєю підвищеною здатністю як ціано, амінокарбонілу та алкілокси; сильнодіючі перорально та центрально активні Ar2 являє собою нафталініл або феніл, кожен антагоністи нейрокінінів з терапевтичною цінністю, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, особливо для лікування шизофренії, блювоти, кожний з яких, незалежно один від одного, вибитривоги та депресії, синдрому роздратованої товсрають із групи, що складається з галогену, нітро, тої кишки (IBS), порушень циркадного ритму, вісаміно, моно- та ді(алкіл)аміно, ціано, алкілу, гідроцерального болю, нейрогенного запалення, астми, кси, алкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, порушень сечовипускання, таких як нетримання амінокарбонілу та монота сечі, та ноцицепції. ді(алкіл)амінокарбонілу; Даний винахід відноситься до нових заміщеAr3 являє собою нафталініл або феніл, необоних похідних 1-піперидин-3-іл-4-піперидин-4в'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожний ілпіперазину загальної формули (І) з яких, незалежно один від одного, вибирають із групи, що складається з алкілокси, алкілу, галогену, гідрокси, Ar1-карбонілоксикарбонілу, піридинілу, морфолінілу, піролідинілу, імідазо[1,2-а] піридинілу, морфолінілкарбонілу, піролідинілкарбонілу, аміно та ціано; Het1 являє собою моноциклічний гетероциклічний радикал, вибраний із групи, що складається з їх фармацевтично прийнятних адитивних сопіролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, лей кислот або основ, їх стереохімічно ізомерних оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, форм, їх N-оксидних форм та їх проліків, піридинілу, піримідинілу, піразинІлу та піридазинів якій лу, або біциклічний гетероциклічний радикал, вибn являє собою ціле число, що дорівнює 0,1 раний із групи, що складається з хінолінілу, хінокабо 2; салінілу, індолілу, бензимідазолілу, m являє собою ціле число, що дорівнює 1 або бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, 2, за умови, що якщо m дорівнює 2, тоді n дорівбензоізотіазолілу, бензофуранілу, бензотієнілу та нює 1; 4а,8а-дигідро-2Н-хроменілу; причому кожен гетероциклічний радикал може бути, необов'язково, 13 83474 14 заміщений на будь-якому атомі одним або декільL вибраний із групи, що складається з водню, кома радикалами, обраними з групи, що складаалкілу, алкілокси, алкілкарбонілокси, моно- та ється з галогену, оксо та алкілу; ді(алкіл)аміно, моно- та ді(Ar 3)аміно, Ar 3, Het2 та 2 Het являє собою моноциклічний гетероцикліНеt2-карбонілу; чний радикал, вибраний з групи, що складається з Ar1 являє собою феніл; тетрагідрофуранілу, піролідинілу, діоксолілу, іміAr2 являє собою феніл, необов'язково заміщедазолідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, морний 1, 2 або 3 алкільними радикалами; фолінілу, ди тіанілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, Ar являє собою феніл, необов'язково заміщеімідазолідинілу, тетрагідрофуранілу, 2Н-піролілу, ний 1, 2 або 3 замісниками, причому кожен, незапіролінілу, імідазолінілу, піразолінілу, піролілу, лежно один від одного, вибраний із групи, що імідазолілу, піразолілу, триазолілу, фуранілу, тієскладається з алкілокси, алкілу, галогену, гідрокси, нілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазоліAr1-карбонілоксикарбонілу та ціано; лу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразиніHet2 являє собою гетероциклічний радикал, лу, піридазинілу та триазинілу; вибраний із групи, що складається з тетрагідрофуабо біциклічний гетероциклічний радикал, обранілу, піролідинілу, імідазолілу, піразолілу, фурараний з групи, що складається з бензопіперидинінілу, тієнілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, лу, хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, ізоіндолілу, піридинілу, піразинілу, бензо[2,1,3]оксадіазолілу та хроменілу, бензимідазолілу, імідазо[1,2імідазо[2,1-b]тіазолілу; кожен радикал необов'яза]піридинілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, ково заміщений одним або декількома радикалабензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, ми, вибраними з Ar1-алкілоксіалкілу, галогену, албензотієнілу, бензо[2,1,3]оксадіазолілу, імідакілу, алкілкарбонілу, піридинілу або оксазолілу; та зо[2,1-b]тіазолілу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксилу та алкіл являє собою лінійний вуглеводневий раоктагідробензо[1,4]діоксилу; дикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, некожен радикал може бути необов'язково заміобов'язково заміщений одним або декількома ращений одним або декількома радикалами, вибрадикалами, обраними з групи, що складається з ними з групи, що складається з Ar1, Ar1-алкілу, Ar1галогену та гідрокси. алкілоксіалкілу, галогену, гідрокси, алкілу, алкілкаБільш конкретно, винахід відноситься до спорбонілу, алкілокси, алкілоксіалкілу, алкілоксикарлуки загальної формули (І), її фармацевтично прибонілу, піперидинілу, піридинілу, піролілу, тієнілу, йнятних адитивних солей з кислотами або оснооксо та оксазолілу, та вами, її стереохімічно ізомерних форм, її Nалкіл являє собою лінійний або розгалужений, оксидних форм та її проліків, в яких R1 являє сонасичений вуглеводневий радикал, що містить від бою Ar1-метил та приєднаний у 2-положенні, або 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічні насичені вугR1 являє собою Ar1 та приєднаний у 3-положенні, леводневі радикали, що містять від 3 до 6 атомів прикладами сполук формули (І), в яких m та n довуглецю, необов'язково заміщені на одному або рівнюють 1 та Ar являє собою незаміщений феніл, декількох атомах вуглецю одним або декількома є сполуки нижченаведених формул. радикалами, обраними з групи, що складається з фенілу, галогену, ціано, оксо, гідрокси, формілу та аміно. Більш конкретно, винахід відноситься до сполук загальної формули (І), їх фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот або основ, їх стереохімічно ізомерних форм, їх N-оксидних форм та їх проліків, в яких Більш конкретно, винахід відноситься до споn дорівнює 1; луки загальної формули (І), її фармацевтично приm дорівнює 1; йнятних адитивних солей з кислотами або осноp дорівнює 1; вами, її стереохімічно ізомерних форм, її Nq дорівнює 0; оксидних форм та її проліків, в яких група R2-XQ являє собою О; C(=Q)являє собою 3,5X являє собою ковалентний зв'язок ди(трифторметил)фенілкарбоніл. кожен R1 являє собою Ar1 або Ar1-алкіл; Більш конкретно, винахід відноситься до споR2 являє собою Ar2 ; луки загальної формули (І), її фармацевтично приΥ являє собою ковалентний зв'язок або двойнятних адитивних солей кислот або основ, її стевалентний радикал формули -С(=О)-, -SO 2- або реохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її >C=CH-R, або >C=N-R, де R являє собою CN або проліків, де p дорівнює 1. нітро; Більш конкретно, винахід відноситься до спокожен Alk являє собою, незалежно один від луки загальної формули (І), її фармацевтично приодного, ковалентний зв'язок; двовалентний лініййнятних адитивних солей кислот або основ, її стений або розгалужений, насичений вуглеводневий реохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або проліків, де Υ являє собою -С(=О)-. циклічний насичений вуглеводневий радикал, що Більш конкретно, винахід відноситься до спомістять від 3 до 6 атомів вуглецю; причому кожен луки загальної формули (І), її фармацевтично прирадикал необов'язково заміщений на одному або йнятних адитивних солей кислот або основ, її стедекількох атомах вуглецю одним або декількома гідроксирадикалами; 15 83474 16 реохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її проліва кислота, етансульфонова кислота, бензолсуків, де Alk являє собою ковалентний зв'язок. льфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, Більш конкретно, винахід відноситься до споцикламінова кислота, саліцилова кислота, плуки загальної формули (І), її фармацевтично приаміносаліцилова кислота та памова кислота. йнятних адитивних солей кислот або основ, її стеСполуки формули (І), що містять кислотні прореохімічно ізомерних форм, її N-оксиду та її тони, також можуть бути перетворені у форми їх проліків, де L являє собою Het2. терапевтично активних нетоксичних адитивних Більш конкретно, винахід відноситься до спосолей металів або аміну . обробкою прийнятними луки загальної формули (І), її фармацевтично приорганічними та неорганічними основами. Відповідйнятних адитивних солей з кислотами або осноні форми солей основ включають, наприклад, вами, її стереохімічно ізомерних форм, її Nамонієві солі, солі лужних та лужноземельних меоксидних форм та її проліків, де сполука являє талів, зокрема, літієві, натрієві, калієві, магнієві та собою сполуку, вибрану з гр упи сполук з номером кальцієві солі, солі з органічними основами, такисполуки 25, 48, 79, 39, 15, 41, 64, 88, 50, 59 та 3, як ми як, наприклад, бензатин, N-метил-D-глюкамін, зазначено в будь-який одній із наведених далі солі гібраміну та солі з амінокислотами, напритаблиць 1-2 в даній заявці. клад, аргініном та лізином. В рамках даної заявки термін "алкіл" визначаНавпаки, зазначені форми солей можна переють як одновалентний лінійний або розгалужений творити у вільні форми обробкою відповідною оснасичений вуглеводневий радикал, що містить від новою або кислотою. 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, Термін "адитивна сіль", що використовується в пропіл, бутил, 1-метилпропіл, 1,1-диметилетил, рамках даної заявки, також включає сольвати, що пентил, гексил; алкіл далі визначає одновалентний можуть утворювати сполуки формули (І), а також циклічний насичений вуглеводневий радикал, що їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати містить від 3 до 6 атомів вуглецю, наприклад, цикта алкоголяти. лопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, циклоМається на увазі, що форми N-оксидів сполук пентил та циклогексил. Визначення алкілу містить формули (І) включають в себе ті сполуки формули в собі також алкільний радикал, що необов'язково (І), в яких один або кілька атомів азоту окиснені в заміщений на одному або декількох атомах вуглетак званий N-оксид, особливо ті N-оксиди, в яких цю одним або декількома радикалами, вибраними один або кілька третинних атомів азоту (наприз фенілу, галоген у, ціано, оксо, гідрокси, формілу клад, піперазинільного або піперидинільного радита аміно, наприклад, гідроксіалкіл, зокрема, гідрокала) є N-окисненими. Такі N-оксиди може легко ксиметил та гідроксіетил, та полігалогеналкіл, зокодержати фахівець у даній області техніки без рема, дифторметил та трифторметил. додаткових досліджень, та вони є очевидною альВ рамках даної заявки термін "галоген" є ротернативою для сполук формули (І), так як ці сподовою назвою фтору, хлору, брому та йоду. луки є метаболітами, що утворюються в організмі В рамках даної заявки термін «сполука за вилюдини після поглинання шляхом окиснення. Як находом» означає сполуку загальної формули (І), взагалі відомо, окиснення звичайно є першою стаїї фармацевтично прийнятні адитивні солі з кислодією включеного у метаболізм лікарського засобу тами або основами, її стереохімічно ізомерні фор[Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical ми, її N-оксидні форми та її проліки. Chemistry, 1977, pages 70-75]. Як взагалі також В рамках даної заявки, особливо в групі -Alkaвідомо, людині замість сполуки per se може бути Y-Alkb у формулі (І), коли два або більше послідотакож введена метаболічна форма сполуки зі знавних елементи зазначеної групи означають ковачно більш сильною, але такою ж дією. лентний зв'язок, то вона означає один ковалентСполуки за винаходом містять щонайменше 2 ний зв'язок. Наприклад, коли Alk2 та Υ обидва атома азоту, що окиснюються (залишки третинних означають ковалентний зв'язок та Alkb являє соамінів). Тому досить ймовірно, що при метаболізмі бою СН2, тоді залишок Alka-Y-Alkb означає -СН2-. в організмі людини будуть утворюватися їх NАналогічно цьому, якщо Alka, Y та Аlkb, кожний, оксиди. означають ковалентний зв'язок та L являє собою Сполуки формули (І) можна перетворити у Н, тоді залишок Alka-Y-Alk b означає -Н. відповідні N-оксиди, дотримуючись процедур, що Фармацевтично прийнятні солі визначаються відомі з рівня техніки для перетворення атома як солі, що включають терапевтично активні нетоазоту в його N-оксидну форму. Зазначену реакцію ксичні форми адитивних солей кислот, що здатні N-окиснення, як правило, можна здійснити взаєутворювати сполуки формули (І). Зазначені солі модією вихідної речовини формули (І) з відповідможна одержати обробкою основної форми сполук ним органічним або неорганічним пероксидом. формули (І) прийнятними кислотами, наприклад, Відповідними неорганічними пероксидами є, нанеорганічними кислотами, такими як галогеноводприклад, пероксид водню, пероксиди лужних менева кислота, зокрема, хлороводнева кислота, талів або лужноземельних металів, наприклад, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна пероксид натрію, пероксид калію; відповідні оргакислота та фосфорна кислота; органічними кислонічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, тами, такими як оцтова кислота, гідроксіоцтова такі як, наприклад, пероксибензойна кислота або кислота, пропанова кислота, молочна кислота, галогензаміщена пероксибензойна кислота, напіровиноградна кислота, щавлева кислота, малоприклад, 3-хлорпероксибензойна кислота, перокнова кислота, бурштинова кислота, малеїнова соалканові кислоти, такі як, наприклад, пероксооцкислота, фумарова кислота, яблучна кислота, това кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонотрет-бутилгідропероксид. Підходящими розчинни 17 83474 18 ками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприПролікарські форми фармакологічно активних клад, етанол та т.п., вуглеводні, наприклад, толусполук за винаходом, як правило, будуть являти ол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані собою сполуки формули (І), їх фармацевтично вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші прийнятні адитивні солі кислот або основ, їх стетаких розчинників. реохімічно ізомерні форми та їх N-оксидні форми, Термін "стереохімічно ізомерні форми", що вищо містять кислотну групу, що етерифікована або користовується у даному описі, означає всі можамідована. До числа таких етерифікованих кислоливі ізомерні форми, що можуть мати сполуки фотних гр уп відносяться групи формули -COORx, де рмули (І). Якщо не згадано або не вказано інше, Rx являє собою С1-6-алкіл, феніл, бензил або одна хімічна назва сполук означає суміш всіх можливих з груп стереохімічно ізомерних форм, причому зазначені суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або Sконфігурацію; замісники на двовалентних цикліч. них (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що Амідованні групи включають групи формули містять подвійні зв'язки, можуть мати Е- або ZCONRyRz, де Ry являє собою Н, С1-6-алкіл, феніл стереохімію при зазначеному подвійному зв'язку. або бензил, та Rz являє собою -ОН, Н, С1-6-алкіл, Очевидно, мається на увазі, що стереохімічно ізофеніл або бензил. Сполуки за винаходом, що місмерні форми сполук формули (І) входять в обсяг тять аміногрупу, можуть бути перетворені в похідні даного винаходу. кетоном або альдегідом, таким як формальдегід, з За номенклатурними конвенціями СAS, коли в утворенням основи Маніха. Така основа буде гідмолекулі присутні два стереогенних центри відоролізувати у водному розчині з кінетикою першого мої абсолютної конфігурації, позначення R або S порядку. приписують (на основі правила послідовності КаСполуки формули (І), отримані способами, на-Інголда-Прелога) хіральному центру з найописаними нижче, можна синтезувати у формі раменшим номером - референтному центру. R* та S* цемічної суміші енантіомерів, які можна відокремивизначають, кожен, оптично чисті стереогенні ти один від одного, дотримуючись процедур, що центри з невизначеною абсолютною конфігурацівідомі з рівня техніки. Рацемічні сполуки формули єю. Якщо використовуються "a" та "b", то поло(І) можна перетворити у відповідні форми діастеження найстаршого замісника на асиметричному реомерних солей взаємодією з підходящою хіраатомі вуглецю в циклічній системі з найменшим льною кислотою. Потім зазначені діастереомерні номером у циклі завжди є умовно в "a"-положенні солі розділяють, наприклад, селективною або середньої площини, визначеної циклічною систефракційною кристалізацією, та вивільняють з них мою. Положення найстаршого замісника на іншому енантіомери лугом. Альтернативний спосіб роздіасиметричному атомі вуглецю в циклічній системі лення енантіомерних форм сполук формули (І) (атом водню в сполуках формули (І)) щодо половключає рідинну хроматографію з використанням ження найстаршого замісника на посилальному хіральної стаціонарної фази. Зазначені стерехіміатомі позначають "a", якщо він знаходиться з того чно чисті ізомерні форми також можна одержати з ж боку середньої площини, визначеної циклічною відповідних стерехімічно чистих ізомерних форм системою, або "b", якщо він знаходиться з іншого відповідних вихідних сполук, за умови, що взаємобоку середньої площини, визначеної циклічною дія відбувається стереоспецифічно. Переважно, системою. якщо бажаним є специфічний стереоізомер, заСполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки значену сполуку варто синтезува ти стереоспецимають, щонайменше, два стереогенні центри у фічним способом. У таких способах, переважно, своїй стр уктурі, позначених зірочкою в таблицях 1 будуть використовуватися енантіомерно чисті вита 2. хідні речовини. Винахід також відноситься до похідних (звиФармакологія чайно названих "проліки") фармакологічно активРечовина Ρ та інші тахікініни беруть участь у них сполук за винаходом, що розкладаються in багатьох біологічних діях, таких як передача болю vi vo з утворенням сполук за винаходом. Проліки, (ноцицепція), нейрогенне запалення, скорочення як правило (але не завжди), мають більш низьку гладких м'язів, екстравазація білків плазми, вазоефективність у цільового рецептора, ніж сполуки, в дилатація, секреція, дегрануляція мастоцитів, а які вони розкладаються. Проліки особливо придатакож в активації імунної системи. Вважають, що тні, коли необхідна сполука має хімічні або фізичні ряд захворювань викликається активацією рецепвластивості, що затр удняють її введення або робторів нейрокініну, зокрема, рецептора NK1, шлялять його неефективним. Наприклад, необхідна хом надлишкового вивільнення речовини Ρ та інсполука може бути лише погано розчинною, вона ших нейрокінінів у визначених клітинах, таких як може погано переноситися через епітелій слизової клітини в нейронному сплетенні шлунковооболонки, або вона може мати небажано короткий кишкового тракту, немієлінізованих первинних чунапівперіод існування в плазмі. Додаткові відомостливих а ферентних нейронах, симпатичних та паті про проліки можна знайти в [Stella V.J. et al., расимпатичних нейронах та ненейронних типах "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.112клітин [DN&P, 8(1):5-23 (1995), та Longmore J. et al, 176, та в Drugs, 1985, 29, pp.455-473]. 19 83474 20 "Neurokinin Receptors", Pharmacological Reviews, хотичного розладу; розділеного психотичного 46(4):551-599(1994)]. розладу; психотичного розладу, викликаного речоСполуки за даним винаходом є сильними інгівиною, та психотичного розладу, по-іншому точно біторами дій, опосередкованих нейрокінінами, зокне визначеного. рема, опосередкованих рецепторами NK1, ΝΚ2 та Зокрема, сполуки за винаходом придатні при NK3, та тому їх можна описувати як антагоністи лікуванні або попередженні депресії, у тому числі, нейрокініну, особливо, як антагоністи речовини Р, але без обмеження, головних депресивних розлатак як можуть проявляти in vitro антагонізм індукодів, включаючи біполярну депресію; уніполярну ваної речовиною Ρ релаксації коронарних артерій депресію; одиночні або повторювані головні десвині. Афінність зв'язування сполук за даним випресивні епізоди з або без психотичних ознак, канаходом у відношенні рецепторів нейрокініну лютатонічних ознак, меланхолійних ознак, атипових дини, морської свинки та піщанки також можна ознак або післяпологових приступів, та, у випадку визначити in vitro при дослідженні на зв'язування повторюваних епізодів, з або без сезонної картирецепторів з використанням як ліганда 3Нни. Інші розлади настрою, що о хоплюються терміречовини Р. Розглянуті сполуки також показують ном "головний депресивний розлад", включають антагоністичну активність для речовини Ρ in vivo, дистимічний розлад з раннім або пізнім початком що може бути підтверджено, наприклад, антагоніта з або без атипових ознак, біполярний розлад І, змом індукованої речовиною Ρ екстравазації плабіполярний розлад II, циклотимічний розлад, позми у морських свинок або антагонізмом індуковавторюваний короткий депресивний розлад, афекної лікарськими засобами блювоти в тхорів тивний розлад змішаного типу, невротичну депре[Watson et al., Br. J. Pharmacol, 115:84-94 (1995)]. сію, посттравматичний стресовий розлад та Приймаючи до уваги їх здатність антагонізувасоціальну фобію; деменцію типу Альцгеймера з ти дії нейрокінінів блокуванням рецепторів нейрораннім або пізнім початком з депресивним настрокініну, та, зокрема, блокуванням рецепторів NK1, єм; судинну деменцію з депресивним настроєм; ΝΚ2 та ΝΚ3, сполуки за винаходом придатні як лірозлади настрою, викликані речовинами, такі як карський засіб, зокрема, при профілактиці та лікурозлади настрою, викликані алкоголем, амфетаміванні станів, опосередкованих та хікінінами. нами, кокаїном, галюциногенами, леткими препаЗокрема, виявлено, що деякі сполуки виявляратами, опіоїдами, фенциклідином, седативними ють антагоністичну активність у відношенні NK1, засобами, снотворними засобами, анксіолітиками комбіновану антагоністичну активність у віднота іншими речовинами; шизоафективний розлад шенні ΝΚ1/ΝΚ2 та комбіновану антагоністичну акдепресивного типу та регульовані розлади з детивність у відношенні ΝΚ1/ΝΚ2/ΝΚ3, що можне бути пресивним настроєм. Головні депресивні розлади видно з таблиці 8 в експериментальному розділі. також можуть бути результатом загального стану Тому винахід відноситься до сполуки загальної здоров'я, включаючи, але не обмежуючись переформули (І), її фармацевтично прийнятних адитирахованим, інфаркт міокарда, діабет, викидень вних солей кислот або основ, її стереохімічно ізоабо аборт, та т.д. мерних форм, її Ν-оксидних форм та її проліків Зокрема, сполуки за винаходом придатні при для застосування як лікарського засобу. лікуванні або попередженні розладів тривоги, Винахід також відноситься до застосування включаючи, але не обмежуючись перерахованим, сполуки за винаходом для одержання лікарського панічний приступ; агорафобію; панічний розлад засобу для лікування або профілактики, або терабез агорафобії; агорафобію без анамнезу панічнопевтичного лікування, або того й іншого, станів, го розладу; специфічну фобію; соціальну фобію; опосередкованих та хікінінами. обсесивно-компульсивний розлад; посттравматичСполуки за винаходом придатні при лікуванні ний стресовий розлад; гострий стресовий розлад; розладів ЦНС, зокрема, шизоафективних розларозлад генералізованої тривоги; розлад тривоги дів, депресії, станів тривоги, розладів, пов'язаних через загальні умови лікування; розлад тривоги, зі стресом, розладів сну, розладів пізнавальної викликаний речовинами, та розлад тривоги, поздатності, розладів особистості, розладів, пов'язаіншому точно не визначений. них із прийомом їжі, нейродегенеративних хвороб, Зокрема, сполуки за винаходом придатні при розладів адикції, розладів настрою, статевої дислікуванні або попередженні розладів, пов'язаних зі функції, болю та інших станів, пов'язаних із ЦНС; стресом, асоційованих з депресією та/або тривозапалення; алергійних розладів; блювоти, шлункогою, включаючи, але не обмежуючись перерахово-кишкових розладів, зокрема, синдрому роздраваним, гостру стресову реакцію; регульовані розтованої товстої кишки (IBS); шкірних розладів; валади, такі як коротка депресивна реакція, тривала зоспастичних захворювань; фіброзних та депресивна реакція, змішана реакція страху та колагенових хвороб; розладів, пов'язаних з посидепресивна реакція, регульований розлад із преленням або придушенням імунної системи, та редомінантним порушенням інших емоцій, регульовматичних хвороб та регуляції маси тіла. ваний розлад із предомінантним порушенням проЗокрема, сполуки за винаходом придатні при відності, регульований розлад зі змішаним лікуванні або попередженні шизоафективних розпорушенням емоцій і провідності та регульовані ладів, що виникають з різних причин, у тому числі, розлади з іншими специфічними гіредомінантними шизоафективних розладів маніакального типу, симптомами, та інші реакції на сильний стрес. депресивного типу, змішаного типу; параноїдної, Зокрема, сполуки за винаходом придатні при дезорганізованої, кататонічної, недиференційовалікуванні або профілактиці розладів сну, включаюної та резидуальної шизофренії; розладу шизофчи, але не обмежуючись перерахованим, дисомнію ренічної форми; розладу марення; короткого псита/або парасомнію як первинні розлади сну; інсом 21 83474 22 нію; синдром апное; нарколепсію; порушення цирфін), фенциклідин, фенциклідиноподібні сполуки, кадного ритму; розлади сну, пов'язані з іншим псиседативні та снотворні засоби, бензодіазепіни хічним розладом; розлад сну через загальний стан та/або інші речовини, зокрема, придатні для лікулікування та розлад сну, викликаний речовинами. вання синдрому абстиненції від перерахованих Зокрема, сполуки за винаходом придатні при вище речовин та абстиненції алкогольного делірія. лікуванні або попередженні розладів пізнавальної Зокрема, сполуки за винаходом також придатздатності, включаючи, але не обмежуючись перені при лікуванні або попередженні розладів нарахованим, деменцію; амнезійні розлади та розстрою, викликаних, зокрема, алкоголем, кофеїном, лади пізнавальної здатності, по-іншому точно не гашишем, кокаїном, галюциногенами, леткими визначені, особливо, деменцію, викликану дегенеречовинами, нікотином, опіоїдами, фенциклідиративними розладами, ушкодженнями, травмою, ном, седативними засобами, снотворними засоінфекційними хворобами, васкулярними розладабами, анксіолітиками та іншими речовинами. ми, токсинами, аноксією, дефіцитом вітамінів або Зокрема, сполуки за винаходом також придатендокринними розладами; деменцію за типом ні при лікуванні або попередженні статевої дисфуАльцгеймера з раннім або пізнім початком з денкції, включаючи, але не обмежуючись перерахопресивним настроєм; деменцію, пов'язану зі СНІД, ваним, розлади статевого потягу; розлади або амнезійні розлади, викликані алкоголем або статевого збудження; розлади оргазму; ста теві іншими причинами з числа дефіциту тіаміну, двоболючі розлади; статеву ди функцію, обумовлену стороннього ушкодження скроневих часток голозагальним медичним станом; статеву дисфункцію, вного мозку через герпетичний енцефаліт та інших викликану речовинами, та статеву дисфункцію, полімбічних енцефалітів, нейронної втрати, вториніншому точно не визначену. ної до аноксії/гіпоглікемії/сильних судом та хір ургіЗокрема, сполуки за винаходом також придатчного втр учання, дегенеративних розладів або ні при лікуванні або попередженні болю, включаюпатології поблизу шлуночка III. Крім того, сполуки чи, але не обмежуючись перерахованим, травмаза винаходом також придатні як засоби, що поліптичний біль, такий як післяопераційний біль; шують пам'ять та/або пізнавальну здатність у здотравматичний авульсійний біль, такий як у плечорових людей, що не страждають від порушення вому сплетенні; хронічний біль, такий як артритний пізнавальної здатності та/або дефіциту пам'яті. біль, що має місце при остео-ревматоїдному або Зокрема, сполуки за винаходом також придатпсоріатичному артриті; невропатичний біль, такий ні при лікуванні або попередженні розладів особияк постгерпетична невралгія, тригемінальна нестості, включаючи, але не обмежуючись переравралгія, сегментарна або міжреберна невралгія, хованим, параноїдні розлади особистості; фіброміалгія, каузалгія, периферична невропатія, шизоїдний розлад особистості, шизотиповий роздіабетична невропатія, невропатія, викликана хілад особистості; антисоціальний розлад; пограниміотерапією, невропатія, пов'язана зі СНІД, потичний розлад особистості; мімічний розлад особислична невралгія, колінчата невралгія, глософаринтості; розлад особистості нарцисизма; геальна невралгія, рефлекторна симпатична неконтактний розлад особистості; залежний роздистрофія та фантомний біль кінцівок; різні форми лад особистості; обсесивно-компульсивний розлад головного болю, такі як мігрень, гостра або хронічособистості та розлад особистості, по-іншому точна напруга головного болю, скронево-щелепний но не визначений. біль, біль у пазусі верхньої щелепи та мігрень; Зокрема, сполуки за винаходом також придатзубний біль; біль при раку; вісцеральний біль; ні при лікуванні або попередженні розладів, пов'яшлунково-кишковий біль; біль при защемленні заних зі вживанням їжі, включаючи, нервову анонерва; біль при спортивній травмі; дисменорею; рексію; атипову нервову анорексію; нервову менструальний біль; менінгіт; арахноїдит; біль у булімію; атипову нервову булімію; переїдання, скелетних м'язах; біль у нижній частині спини, тапов'язане з іншими психічними розладами; блювокий як спинальний стеноз, при випаданні диска, ту, пов'язану з іншими фізіологічними розладами, ішіалгія, стенокардія, анкілозируючий спондилоарта неспецифічні розлади, пов'язані зі вживанням трит; подагра; опіки; рубцевий біль; сверблячку та їжі. таламічний біль, такий як таламічний біль після Зокрема, сполуки за винаходом також придатудару. ні при лікуванні або попередженні нейродегенераЗокрема, сполуки за винаходом також придаттивних хвороб, включаючи, але не обмежуючись ні при лікуванні або попередженні інших наступних перерахованим, хворобу Альцгеймера; хорею Генрозладів, пов'язаних із ЦНС: акінезії, акінетичнихтингтона; хворобу Крейтцфельда-Якоба; хворобу ригідних синдромів, дискінезії та паркінсонізму, Піка; демієліруючі розлади, такі як розсіяний склевикликаного лікуванням, синдрому Жиль де ля роз та ALS; інші невропатії та невралгії; розсіяний Турета та його симптомів, тремору, хореї, міоклосклероз; бічний аміотрофічний склероз; удар та нуса, тиків та дистонії, розладу дефіциту уватравму голови. ги/гіперактивності (ADHD), хвороби Паркінсона, Зокрема, сполуки за винаходом також придатпаркінсонізму, викликаного лікарськими засобами, ні при лікуванні або попередженні розладів адикції, постенцефалітного паркінсонізму, прогресуючого включаючи, але не обмежуючись перерахованим, супрануклеарного паралічу, множинної системної залежність від речовин або зловживання з або без атрофії, кортикобазальної дегенерації, комплексу фізіологічної залежності, зокрема, де речовиною є паркинсонізм-АLS-деменція та кальцифікації базаалкоголь, амфетаміни, амфетаміноподібні речольних ганглій, поведінкових порушень та поведінвини, кофеїн, кокаїн, галюциногени, леткі речовикових розладів при деменції та психічно загальмони, нікотин, опіоїди (такі як гашиш, героїн та морваних, включаючи занепокоєння та порушення, 23 83474 24 екстрапірамідальних розладів руху, синдрому Датака як церебральний вазоспазм із наступним субуна та акатизії. арахноїдальним крововиливом; фіброзних та коЗокрема, сполуки за винаходом також придатлагенових хвороб, таких як склеродермія та еозині при лікуванні або попередженні запалення, нофільний фасциолез; розладів, пов'язаних з включаючи, але не обмежуючись перерахованим, посиленням або придушенням імунної системи, запальні стани при астмі, грипі, хронічному бронхітаких як системний червоний вовчак, та ревматичті та ревматоїдному артриті; запальні стани шлунних хвороб, таких як фіброзит; кашель та при реково-кишкового тракту, такі як, але не обмежуюгулюванні маси тіла, включаючи ожиріння. чись, хвороба Крона, неспецифічний виразковий Найбільше конкретно, сполуки за винаходом коліт, запальне захворювання кишечнику та ушкопридатні для виготовлення лікарського засобу для дження, викликане нестероїдними протизапальлікування шизофренії, блювоти, тривоги, депресії, ними лікарськими засобами; запальні стани шкіри, синдрому роздратованої товстої кишки (IBS), потакі як герпес та екзема; запальні стани сечового рушень циркадного ритму, болю, нейрогенного міхура, такі як цистит та нетримання сечі; запазапалення, астми, порушень сечовипускання, талення очей та зубів. ких як нетримання сечі, та ноцицепції. Зокрема, сполуки за винаходом також придатДаний винахід також відноситься до способу ні при лікуванні або попередженні алергійних розлікування та/або профілактики хвороб, опосередладів, включаючи алергійні розлади шкіри, такі як кованих тахікінінами, зокрема, лікування та/або кропивниця, але не обмежуючись таким захворюпрофілактики шизофренії, блювоти, розладів триванням; та алергійні розлади дихальних шляхів, воги, депресії та синдрому роздратованої товстої такі як риніт, але не обмежуючись таким захворюкишки (IBS), порушень циркадного ритму, болю, ванням. нейрогенного запалення, астми, порушень сечоЗокрема, сполуки за винаходом також придатвипускання, таких як нетримання сечі, та ноцицепні при лікуванні або попередженні блювоти, тобто, ції, що включає введення людині, що потребує нудоти, позивів на блювоту та блювоти, включаютакого введення, ефективної кількості сполуки за чи, але не обмежуючись перерахованим, гостру винаходом, зокрема, сполуки формули (І), її фарблювоту, затриману блювоту та передчасну блюмацевтично прийнятних адитивних солей кислот воту; блювоту, що викликають лікарські засоби, або основ, її стереоізомерних форм, її N-оксидої такі як протиракові хіміотерапевтичні засоби, такі форми, а також її проліків. як алкілуючі засоби, наприклад, циклофосфамід, Винахід відноситься також до фармацевтичної кармустин, ломустин та хлорамбуцил; цитотоксичкомпозиції, що містить фармацевтично прийнятні антибіотики, наприклад, дактиноміцин, доксоруний носій та, як активний інгредієнт, терапевтично біцин, мітоміцин-С та блеоміцин; антиметаболіти, ефективну кількість сполуки за винаходом, зокренаприклад, цитарабін, метотрексат та 5ма, сполуки формули (І), її фармацевтично прийнфлуороурацил; вінкаалкалоїди, наприклад, етопоятних адитивних солей з кислотами або основами, зид, вінбластин та вінкристин; та інші лікарські її стереохімічно ізомерних форм, її N-оксидної фозасоби, такі як цисплатин, дакарбазин, прокарбарми та проліків. зин та гідроксисечовина; та їх комбінація; промеСполуки за винаходом, зокрема, сполуки фонева хвороба, променева терапія, як, наприклад, рмули (І), їх фармацевтично прийнятні адитивні при лікуванні раку; отрути; токсини, такі як токсини, солі з кислотами або основами, їх стереохімічно що з'явилися внаслідок метаболічних розладів або ізомерні форми, їх N-оксидну форму та їх проліки інфекції, таких як гастрит, або токсини, вивільнені або будь-яку їх підгрупу або комбінацію можна під час бактеріальної або вірусної шлункововиготовити в різних фармацевтичних формах з кишкової інфекції; вагітність; вестибулярні розламетою введення. Як підходящі композиції можна ди, такі як морська хвороба, запаморочення та назвати всі композиції, що звичайно використовухвороба Меньєра; післяопераційна нудота; шлунються для системного введення лікарських засоково-кишкова обструкція; знижена шлунковобів. Для одержання фармацевтичних композицій кишкова скорочувальна здатність; вісцеральний даного винаходу ефективну кількість визначеної біль, такий як інфаркт міокарда або перитоніт; мігсполуки, необов'язково у формі адитивної солі, як рень; підвищений внутрічерепний тиск; знижений активний інгредієнт, поєднують при ретельному внутрічерепний тиск (наприклад, висотна хвороперемішуванні з фармацевтично прийнятним носіба); опіоїдні аналгетики, такі як морфін; хвороба єм, який може приймати різноманітні форми в затипу гастроезофагеального рефлюксу; печія; злолежності від форми препарату, потрібного для вживання харчовими продуктами або напоями; введення. Ці фармацевтичні композиції, бажано, кислотна реакція шлунку; шлункова відрижка, пезнаходяться в одиничній лікарській формі, що підчія/регургітація; печія, така як епізодична печія, ходить, зокрема для введення перорально, ректанічна печія та печія, викликана прийомом їжі; та льно, підшкірно, парентеральною ін'єкцією або диспепсія. інгаляцією. Наприклад, при одержанні композицій Зокрема, сполуки за винаходом також придату пероральній лікарській формі може застосовувані при лікуванні або попередженні шлунковотися будь-яке зі звичайних фармацевтичних серекишкових розладів, включаючи, але не обмежуюдовищ таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, чись перерахованим, синдром роздратованої товспирти тощо, у випадку пероральних рідких препастої кишки (IBS), шкірних розладів, таких як псоріратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії аз, сверблячка та сонячний опік; вазоспастичних та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, сахвороб, таких як стенокардія, васкулярний голохара, каолін, розріджувачі, змазуючі речовини, вний біль та хвороба Рейно, церебральна ішемія, зв'язуючі речовини, дезинтегруючі агенти то що, у 25 83474 26 випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. порошків, супозиторії, розчини або суспензії для Внаслідок їх легкості введення таблетки та капсуін'єкцій тощо та безлічі таких ізольованих форм. ли являють собою найбільш підходящі пероральні Оскільки сполуки за винаходом є сильнодіюуніфіковані лікарські форми, в цьому випадку, як чими ΝΚι, ΝΚ1/ΝΚ3 та NK1/NK2/NK3очевидно, застосовують тверді фармацевтичні антагоністами, що вводяться перорально, фарманосії. Для парентеральних композицій носій звицевтичні композиції, що містять зазначені сполуки, чайно являє собою стерильну воду, щонайменше, є особливо підходящими для перорального ввеу більшій частині, хоча можуть бути включені інші дення. інгредієнти, наприклад, для сприяння розчинності. Синтез Наприклад, можуть бути отримані розчини для Сполуки за винаходом звичайно одержують, ін'єкцій, в яких носій являє собою сольовий розздійснюючи ряд стадій, кожна з яких відома фахівчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину цям у даній області техніки. та розчину глюкози. Можуть бути також отримані Кінцеві сполуки формули (І) підходящим чином суспензії для ін'єкцій, у цьому випадку можуть заодержують відновним N-алкілуванням проміжної стосовуватися підходящі рідкі носії, суспендуючі сполуки формули (II) проміжною сполукою формуагенти тощо. Також включаються препарати у твели (III). Зазначене відновне N-алкілування може рдій формі, що призначені для перетворення, небути проведене в інертному для реакції розчиннизадовго до застосування, у препарати рідких ку, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол або форм. У композиціях, що підходять для підшкірнотолуол, або їх суміші, та в присутності підходящого го введення, носій необов'язково містить агент, що відновника, такого як, наприклад, борогідрид, напідсилює проникнення, та/або підходящий змочуприклад, борогідрид натрію, ціаноборогідрид навальний агент, необов'язково комбінований з підтрію або триацетоксиборогідрид. У випадку, коли ходящими добавками будь-якої природи в невелиборогідрид застосовують як відновник, може бути кій пропорції, такі добавки не повинні здійснювати зручно застосовувати комплексоутворюючий значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (IV), можуть полегшувати введення в шкіру та/або мояк описано в [J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554]. жуть бути корисними для одержання необхідних Використання зазначеного комплексоутворюючого композицій. Ці композиції можуть бути введені агента може також призвести до утворення суміші різними шляхами, наприклад, у вигляді трансдерцис/транс-ізомерів з перевагою транс-ізомеру. мального пластиру, для нанесення у вигляді точок Може бути також зручно використовува ти водень або у вигляді мазі. як відновник в комбінації з підходящим каталізатоОсобливо сприятливим є виготовлення вищером, таким як, наприклад, паладій на вугіллі або вказаних фармацевтичних композицій в уніфіковаплатина на вугіллі. У випадку застосування водню ній лікарській формі для легкості їх введення та як відновника може бути вигідним додавання до однорідності дози. Уніфікована лікарська форма, реакційної суміші дегідратуючого агента, такого як, що використовується в даній заявці, відноситься наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобідо фізично дискретних одиниць, що підходять як гання небажаного додаткового гідрування деяких одинична доза, причому кожна одиниця містить функціональних груп у реагентах та продуктах задану кількість активного інгредієнта, що розрареакції може бути також вигідно додавати до реакхована для одержання необхідної терапевтичної ційної суміші прийнятної каталітичної отрути, надії, у сполученні з необхідним фармацевтичним приклад, тіофену або комплексу хінолін-сірка. Пеносієм. Прикладами таких уні фікованих лікарських ремішування та, необов'язково, підвищені форм є таблетки (в тому числі таблетки з насічкатемператури та/або тиск можуть збільшити швидми або з покриттями), капсули, пігулки, пакетики кість реакції. У даному та наступному способах одержання продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та, при необхідності, додатково очистити відповідно до методик, що звичайно відомі з рівня техніки, таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання та хроматографія. Особливо підходящим є одержання кінцевої сполуки формули (І) відповідно до попередньо зазначеної схеми реакції, в якій група Alk-Y-Alk-L являє собою бензил, що в такий спосіб дозволяє одержати сполуку формули (І), в якій група Alk-YAlk-L являє собою бензил. Зазначена кінцева сполука є фармакологічно активною та може бути перетворена в кінцеву сполуку за винаходом, в якій група Alk-Y-Alk-L являє собою водень, відновним гідруванням з використанням, наприклад, водню як відновника в комбінації з підходящим каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі або платина на вугіллі. Одержана кінцева сполука за винаходом може бути перетворена в іншу сполуку формули (І) відповідно до відомих в даній області перетворень, наприклад, ацилюванням та алкілуванням. Зокрема, кінцеві сполуки формули (Iа) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (I') з проміжною сполукою формули (V), в якій W1 являє собою підходящу гр упу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або 27 83474 28 бром, або сульфонілоксигрупу, що відходить, нарбонат натрію, гідрокарбонат натрію або триетиприклад, метансульфонілокси або бензолсульфоламін. Перемішування може підвищити швидкість нілокси. Реакцію можна проводити в інертному для реакції. Реакція легко може бути проведена при реакції розчиннику, такому як, наприклад, хлоротемпературі в діапазоні від кімнатної температури ваний вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або до температури кипіння зі зворотним холодильникетон, наприклад, метилізобутилкетон, та в присуком. тності підходящої основи, такої як, наприклад, ка В альтернативному варіанті кінцева сполука формули (Iа) може бути також отримана взаємодією кінцевої сполуки формули (I') з карбоновою кислотою формули (VI). Реакцію проводять в інертному для реакції розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або триетиламін, та в присутності активатора, такого як, наприклад, DCC (дициклогексилкарбодіімід), CDI (карбонілдіімідазол) та EDCI (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід.НСІ). Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакція легко може бути проведена при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. Зокрема, кінцеві сполуки формули (Іb) можуть бути отримані взаємодією кінцевої сполуки формули (l') із сполукою формули (VII), в якій W2 являє собою підходящу гр упу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або сульфонілоксигрупу, що відходить, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси. Реакцію можна проводити в інертному для реакції розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, та в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або триетиламін. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакція легко може бути проведена при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. Кінцеві сполуки формули (Iе) та формули (Id) можуть бути отримані або відновним амінуванням чи алкілуванням кінцевої сполуки формули (l') або сполукою формули (VIII) або (IX), в якій W3 у формулі (VIII) являє собою підходящу гр упу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром, або сульфонілоксигрупу, що відходить, наприклад, метансульфонілокси або бензолсульфонілокси, та в якій -СН2-Alk у формулі (Id) являє собою Alk. Реакцію можна проводити в інертному для реакції розчиннику, такому як, наприклад, хлорований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, спирт, наприклад, етанол, або кетон, наприклад, метилізобутилкетон, та в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або триетиламін. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакція легко може бути проведена при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. 29 83474 30 Вихідні матеріали та деякі проміжні сполука є відомими сполуками та комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до загальноприйнятих процедур реакції, що звичайно відомі у даній області. Наприклад, проміжні сполуки формули (II) можуть бути отримані відновним N-алкілуванням проміжної сполуки формули (XI) проміжною сполукою формули (XII), в якій W4 являє собою бензильний радикал, після чого одержану сполуку потім відновлюють, одержуючи при цьому проміжну сполуку формули (II). Зазначене відновне N-алкілування може бути проведене в інертному для реакції розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх суміш, та в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид. У випадку, коли використовують борогідрид як відновник можна зручно використовува ти комплексоутворюючий агент, такий як, наприклад, ізопропілат титану (IV), як описано в [J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554]. З використанням зазначеного комплексоутворюючого агента можна також одержати суміш цис/транс-ізомерів з перевагою транс-ізомеру. Може бути також зручно використовувати водень як відновник в комбінації з підходящим каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі або платина на вугіллі. У випадку, коли водень використовують як відновник може бути прийнятним додавання до реакційної суміші дегідратуючого агента, такого як, наприклад, трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаного додаткового гідрування деяких функціональних груп у реагентах та продуктах реакції може бути також корисним додавання до реакційної суміші підходящої каталітичної отрути, наприклад, тіофену або комплексу хінолін-сірка. Перемішування та, необов'язково, підвищені температури та/або тиск можуть підвищити швидкість реакції. Одержання проміжних сполук (XI) та (XII) та інших проміжних сполук описано в [WO 97/16440A1, що опублікована 9 травня 1997 Janssen Pharmaceutica N.V.], яка включена в дану заявку як посилання, а також в [інших публікаціях, зазначених у WO 97/16440-A1, таких як, наприклад, ЕР 0532456-А]. Наступні приклади призначені для ілюстрації, але не обмежують обсяг даного винаходу. Експериментальна частина Надалі «RT» означає кімнатну температуру, «ТГФ» означає тетрагідрофуран, «DIPE» означає діізопропіловий ефір, «DCM» означає дихлорметан, «ДМФ» означає Ν,Ν-, - диметилформамід, «МІK» означає метилізобутилкетон, «EDCI» означає 1-етил-3-(3'-диметиламінопропіл)карбодіімід та «НОВТ» означає 1-гідрокси-1Н-бензотриазол. А. Одержання проміжних сполук Приклад А1 а. Одержання проміжної сполуки 1 31 Et3N (0,55моль) додають до суміші, що перемішується, 7-(фенілметил)-1,4-діокса-8азаспіро[4,5]декану (0,5мл) у толуолі (1500мл). 3,5-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (0,5моль) додають протягом 1-годинного періоду (екзотермічна реакція). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім її витримують протягом вихідних та промивають три рази водою (500мл, 2x250мл). Органічний шар відокремлюють, сушать, фільтр ують та розчинник випарюють. Вихід: 245г (100%). Частину цієї фракції кристалізують з петролейного ефіру. Осад відфільтровують та суша ть. Вихід: 1,06г проміжної сполуки 1. b1. Одержання проміжної сполуки 2 Х.ч. НСl (300мл) додають до суміші проміжної сполуки 1 (0,5моль) в етанолі (300мл) та Н2О (300мл). Реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 20 годин. Осад відфільтровують, подрібнюють, перемішують у Н2О, відфільтровують, промивають петролейним ефіром та сушать. Вихід: 192г проміжної сполуки 2 ((+/-)-1-[3,5біс(трифторметил)бензоїл]-2-(фенілметил)-4піперидинону) (89,4%) (суміш R- та Sенантіомерів). b2. Одержання проміжної сполуки 9 та проміжної сполуки 10 83474 32 Проміжну сполуку 2 розділяють на оптичні ізомери хіральною колоночною хроматографією на Chiralpak (CHIRALPAK AS 1000Å, 20мм (DAICEL); елюент гексан/2-пропанол, 70/30). Дві фракції продукту збирають та розчинник кожної випарюють. Вихід фракції 1: 32,6г проміжної сполуки 9 (R) та фракції 2: 30,4г проміжної сполуки 10 (S). с. Одержання проміжної сполуки 3 Суміш проміжної сполуки 2 (0,046моль), 1(фенілметил)піперазину (0,051моль) та тетраізопропілоксиду Ті (0,056моль) перемішують протягом 2 годин при 40°С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Додають етанол першого сорту (350мл). Додають NaBH4 (0,138моль). Реакційну суміш, що утворилася, перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі, потім протягом однієї години при 50°С. Додають ще NaBH4 (5,2г) та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 50 °С. Знову додають NaBH4 та реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім протягом 2 годин при 50°С. Додають воду (10мл). Суміш перемішують протягом 15хв. Додають СН 2СІ2 (200мл) та суміш перемішують протягом 15хв. Органічну фаз у відокремлюють, сушать (MgSO4), додають декаліт, суміш фільтрують через декаліт та фільтрат упарюють. Цю фракцію розділяють на (цис)- та (транс)ізомер колоночною хроматографією на силікагелі. Необхідну (транс)-фракцію збирають та розчинник випарюють, одержуючи при цьому 14,8г залишку ((1), 1,06% (цис)) та 4,9г залишку ((II), 6% (цис)). Розділення та очищення цис (транс)фракцій (всього ±20г) проводять хроматографією на стаціонарній фазі Chiracel OD (1900Gr) в Prochrom LCI 10, 35бар (елюент: гексан/етанол, 90/10). Необхідні фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 9,5г проміжної сполуки 3, (2Rтранс)-1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2(фенілметил)-4-[4-(фенілметил)-1піперазиніл]піперидину. d. Одержання проміжної сполуки 4 33 Розчин проміжної сполуки 3 (0,288моль) у метанолі (700мл) гідрують при 40°С з використанням 10% Pd/C (5г), як каталізатора. Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують та фільтрат упарюють. Вихід 141,2г проміжної сполуки, 4-(+)-(2R-транс)-1-[3,5біс(трифторметил)бензоїл]-2-(фенілметил)-4-(1піперазиніл)піперидину. Приклад А2 Одержання проміжної сполуки 5 83474 34 (брометил)бензол (0,080моль, 9,5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин, виливають у воду, екстрагують етилацетатом, сушать над MgSO 4 та концентрують. Неочищений продукт (18г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: СН2СІ2/циклогексан, від 0/100 до 20/80) та фракції продукту концентрують. Вихід: 11,4г проміжної сполуки 7 (66%). b. Одержання проміжної сполуки 8 NaH (0,086моль) додають порціями до розчину 3-тіофенетанолу (0,078моль) у ТГФ при 5°С в потоці N2. Суміш перемішують протягом 1 години при 5°С. Додають Вu4NI (0,001ммоль) та (брометил)бензол (0,080моль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин, переносять у Н 2 О та екстрагують AcOEt. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO 4) та розчинник випарюють. Концентрат 1 (18г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: циклогексан/AcOEt, від 100/0 до 80/20). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 9,9 проміжної сполуки 5 (58%). b. Одержання проміжної сполуки 6 n-BuLi (1,6Μ) (0,015моль, 9,45мл) додають повільно до розчину проміжної сполуки 7 (0,014моль, 3г) у ТГФ (30мл) у потоці N2 при 40°С. Реакційній суміші дають можливість повільно нагрітися до 0°С та охолоджують до -70°С. Додають сухий лід (~2г). Температурі дають можливість повільно підвищитися до кімнатної температури. Додають NaOH (1моль на літр, 30мл), суміш промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкислюють НСl (1н) та екстрагують СН 2СІ2. Органічний шар сушать над MgSO4 та концентрують. Ви хід: 2,6г проміжної сполуки 8 (71%). В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1 a) Одержання кінцевої сполуки 1 До розчину проміжної сполуки 16 (0,023моль) у ТГФ (50мл) при -50°С порціями в потоці N 2 додають BuLi [1,6Μ] (0,025моль). Температуру повільно підвищують до 0°С. Суміш перемішують при 0°С протягом 1 години та охолоджують до -40°С. При -40°С додають розчин SO2CI2 (0,046моль) у пентані (50мл). Суміш перемішують при -40°С протягом 1 години. Концентрат гідролізують, екстрагують AcOEt, промивають насиченим розчином NaCl, сушать над MgSO4 та концентрують, одержуючи при цьому 9г. Концентрат очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: циклогексан/AcOEt, від 100/0 до 80/20). Вихід 1,2г проміжної сполуки 6 (16%). Приклад A3 a. Одержання проміжної сполуки 7 Суміш проміжної сполуки 4 (0,005моль), 1(фенілметил)-3-піперидону (0,005моль) та ацетату калію в метанолі (150мл) гідрують при 50°С з використанням 10% Pd/C (1г), як каталізатора, в присутності розчину тіофену (1мл). Після поглинання Н2 (1екв.) каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують. Залишок очищають колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/(МеОН/NН3), 95/5). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Вихід: 2,5г кінцевої сполуки 1 (74%). b) Одержання кінцевої сполуки 2 NaH (60% в олії)(0,086моль, 3,4г) додають порціями до розчину 2-(2-тієніл)етанолу (0,078моль, 10г) у ТГФ (150мл) при 5°С в потоці N2. Суміш перемішують протягом 1 години при 5°С. Додають йодид тетрабутиламонію (0,001ммоль, 0,3г) та потім до розчину додають 35 Розчин кінцевої сполуки 1 (отриманої відповідно до В1.а) (0,09моль) у метанолі (500мл) гідрують при 59°С з використанням 10% Pd/C (5г), як каталізатора. Після поглинання Н 2 (1екв.) каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/(МеОН/NН3), 85/15). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Вихід: 41,3г кінцевої сполуки 2 (78,7%). c) Одержання кінцевих сполук 105 та 71 Ефір біс-(1,1-диметилетил)дивугільної кислоти (0,008моль) додають до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,007моль) у СН2СІ2 першого сорту (100мл) та реакційну суміш перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарюють та сухий залишок фільтрують через силікагель (елюент: СН2СІ2/СН3ОН, 95/5). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Отриманий залишок розділяють хіральним розділенням на колонці AD (елюент: гексан/EtOH, 95/5). Збирають дві фракції продукту та їх розчинник випарюють. Кожен залишок очищають на скляному фільтрі (градієнтне елюювання: СН2СІ2/СН3ОН, 100/0-90/10), потім збирають необхідні продукти та їх розчинник випарюють. Вихід фракції 1: 1,2г кінцевої сполуки 105, ([2R-[2a,4b (R*)]]). Вихід фракції 2: 0,75г кінцевої сполуки 71, ([2R-[2a,4b (S*)]]). d) Одержання кінцевої сполуки 108 НСI/2-пропанол (5мл) додають до розчину кінцевої сполуки 105 (отриманої відповідно до 1і.с) 83474 36 (0,00175моль) у 2-пропанолі (50мл). Реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Розчинник випарюють та залишок суспендують у DIPE. Осад, що утворився, відфільтровують та переносять у Н2О. Суміш підлужують розчином NaOH та екстрагують СН 2СІ2. Органічний шар промивають водою, сушать (MgSO 4), фільтрують та розчинник випарюють. Нарешті, необхідний продукт сушать. Вихід: 0,550г кінцевої сполуки 108 (54%) (2R[2a,4b (R*)]). Приклад В2 Одержання кінцевої сполуки 26 Кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1b) (0,007моль) розчиняють у МІK (50мл). Додають хлорпіразин (0,11г) та Nа2СО3 (0,5г). Суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 44 годин, потім промивають водою, сушать та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/МеОН, 90/10). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Вихід: 54мг кінцевої сполуки 26. Приклад В3 Одержання кінцевої сполуки 49 Кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1b) (0,0007моль) розчиняють у СН 2СІ2 (20мл). Додають бензолметансульфонілхлорид (0,0008моль). Реакційну суміш перемішують. Потім додають Nа2СО3 (0,5г) та суміш перемішують протягом 3 годин. Реакційну суміш очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент СН2СІ2/МеОН, 95/5). Необхідні фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок сушать. Вихід: 0,237г кінцевої сполуки 49. Приклад В4 Одержання кінцевої сполуки 41 37 Циклопентанкарбонілхлорид (0,0008моль) додають до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,0007моль) у СН 2СІ2 (20мл) та суміш перемішують, потім додають Nа2СО3 (0,005моль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш очищають колоночного хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: СН2СІ2/СН3ОН, 100/0-90/10). Фракції продукту збирають, розчинник випарюють та залишок сушать. Вихід: 0,296г кінцевої сполуки 41. Приклад В5 Одержання кінцевої сполуки 17 1,1'-Карбонілбіс-1Н-імідазол (0,0025моль) додають до розчину 3-фуранкарбонової кислоти (0,0025моль) у СН 2СІ2 (50мл) та суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додають кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1.b) (0,002моль) та реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш промивають розведеним розчином NaOH та водою, сушать та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: СН2СІ2/СН3ОН, 98/2-90/10). Фракції продукту збирають, розчинник випарюють та залишок сушать. Вихід: 0,915г кінцевої сполуки 17. Приклад В6 Одержання кінцевих сполук 24 та 21 83474 38 Суміш a-оксо-2-фураноцтової кислоти (0,001моль) та 1,1'-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0,0011моль) у СН2СІ2 (50мл) перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі, потім додають кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1.b) (0,001моль) та реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш промивають протягом 30 хвилин розведеним розчином NaOH та водою, сушать та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією (градієнтний елюент: СН2СІ2/СН3ОН, 98/2-90/10). Збирають дві фракції продукту, їх розчинник випарюють та кожен залишок сушать. Вихід фракції 1: 0,120г сполуки 24 та ви хід фракції 2: 0,147г сполуки 21. Приклад В7 Одержання кінцевої сполуки 54 Еt3N (0,0051моль) додають до суміші ефіру (2S)-1-(1,1-диметилетил)-1,2піролідиндикарбонової кислоти (0,0028моль), N'(етилкарбонімідоїл)-N,N-диметил-1,3пропандіаміну (0,0038моль) та кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,0025моль) у СН2СІ2 перший сорт (50мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години та залишають для витримування протягом ночі. Розчин промивають NaOH (0,3н); органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (градієнтний елюент: СН2СІ2/СН3ОН, від 100/0 до 90/10). Фракції продукту, збирають, розчинник випарюють та залишок сушать (вакуум) при 50°С протягом 2 днів. Вихід: 1,01г кінцевої сполуки 54 (52%). Приклад В8 Одержання кінцевої сполуки 67 39 EDCI (0,001моль) додають по порціях до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,001моль) 4-гідроксибензойної кислоти (0,001моль), НОВТ (0,001моль) та Еt3N (0,001моль) у СН2СІ2 (5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин, потім промивають Н2О. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (0,5г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,1). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок кристалізують з діетилового ефіру. Осад відфільтровують та сушать. Ви хід: 0,14г кінцевої сполуки 67 (23%). Приклад В9 Одержання кінцевої сполуки 66 2-Ізоціанатопропан (0,0007моль) додають при кімнатній температурі до суміші кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,0006моль) у ТГФ (5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають Н 2О. Суміш екстрагують СН 2СІ2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO 4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (0,4г) очищають колоночною хроматографією на кромасилі (елюент: СН2СІ2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,2г сполуки 66 (43 %). Приклад В10 a. Одержання кінцевої сполуки 77 Суміш кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,001моль), 2-тієнілборонової кислоти (0,001моль) та 1,4-діоксан-2,5-діолу (0,001моль) у етанолі (5мл) перемішують при 83474 40 кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випарюють насухо. Залишок розчиняють у СН2СІ2. Органічний шар промивають 10 % К2СО3, сушать (MgSO4), фільтрують та розчинник упарюють. Залишок (0,6г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,13г кінцевої сполуки 77 (21%). b. Одержання кінцевої сполуки 124 Оцтовий ангідрид (0,003мл, 0,301ммоль) додають до суміші кінцевої сполуки 89 (отриманої відповідно до В10.а) (0,185г, 0,251ммоль) та диметиламінопіридину (0,05г, 0,376ммоль) у СН 2Сl2 (2мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, виливають у 10 % К2СО3, екстрагують СН2СІ2, сушать над MgSO4 , фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/MeOH/NH4OH, 97/3/0,3). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,147г кінцевої сполуки 124 (75%). Приклад В11 Одержання кінцевої сполуки 91 Суміш диметил-N-ціанодитіоімінокарбонату (1г; 6,8ммоль) та ізопропіламіну (0,6мл; 6,8ммоль) у 10мл ацетонітрилу нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолодження розчину до -10°С послідовно додають кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1.b) (3,87г; 6,8ммоль) та 3н розчин NaOH (2,3мл; 6,8ммоль). Суміш перемішують протягом 5 хвилин та по краплях додають нітрат срібла (1,16г: 6,8ммоль) в ацетонітрилі (5мл). Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують та залишок промивають ацетонітрилом. Розчинник випарюють та залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/MeOH/NH4OH, 95/5/0,5). Чисті фракції 41 83474 збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,96г кінцевої сполуки 91 (21%). ПрикладВ12 Одержання кінцевої сполуки 103 Суміш 1,1-біс(метилтіо)-2-нітроетилену (0,30г; 1,8ммоль) та ізопропіламіну (0,16мл; 1,8ммоль) в ацетонітрилі (5мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження розчину до -10°С послідовно додають кінцеву сполуку 2 (отриману відповідно до B1.b) (0,529г; 0,9ммоль) та 3н розчин гідроксиду натрію (0,9мл; 0,9ммоль). Суміш перемішують протягом 5 хвилин та по краплях додають розчин нітрату срібла (0,16г; 0,9ммоль) в ацетонітрилі (5мл). Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 2 годин, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин фільтрують та залишок промивають ацетонітрилом. Розчинник випарюють та залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (кромасил, 10мкм, елюент: CH2Cl2/MeOH/NH 4OH, 96/4/0,1). Чисті фракції збирають та упарюють. Вихід: 0,217г кінцевої сполуки 103 (34 %). Приклад В13 a. Одержання кінцевої сполуки 83 Проміжну сполуку 6 (отриману відповідно до А2.b) (0,002моль, 0,55г) додають у вигляді порцій до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (про,002моль, 1,0г) у ди хлорметані при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, промивають 10% К2СО3, суша ть над MgSO4 та концентрують. Неочищений продукт (1,6г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (кромасил 10мкм, елюент: CH2Cl2/MeOH/NH 4OH, 99/1/0,2). Чисті фракції збирають та випарюють. Вихід: 1,19г кінцевої сполуки 83 (77%). b. Одержання кінцевої сполуки 96 42 Трибромід бору (1M в СН2СІ2) (0,009моль, 5,2мл) повільно додають до розчину кінцевої сполуки 83 (отриманої відповідно до В13.а) (0,001моль, 0,9г) у ди хлорметані (10мл) при -70°С в потоці Ν 2. Температурі реакції дають можливість підвищуватися повільно до -50°С та суміш перемішують при -50°С протягом 1 години. Суміш гідролізують 10 % К2СО3, екстрагують дихлорметаном, сушать над MgSO4 та концентрують. Неочищений продукт (0,65г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (кромасил, 10мкм, градієнтний елюент: CH2Cl2/MeOH/NH 4OH, від 96/4/0,1 до 92/8/0,5. Чисті фракції збирають та упарюють. Вихід: 0,11г кінцевої сполуки 96 (14%). Приклад В14 a. Одержання кінцевої сполуки 93 Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (0,002моль, 0,32г) додають по порціях до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,002моль, 1г), проміжної сполуки 8 (отриманої відповідно до А3.b) (0,002моль, 0,54г), 1-гідроксибензотриазолу (0,002моль, 0,28г) та триетиламіну (0,003моль, 0,36мл) у дихлорметані (10мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім промивають 10% К2СО3, сушать над MgSO4 та концентрують. Неочищений продукт очищають колоночного хроматографією на силікагелі (кромасил, 10мкм, елюент: CH2Cl2/MeOH/NH 4OH, 97/3/0,1). Чисті фракції збирають та упарюють. Вихід: 1,07г кінцевої сполуки 93 (65%). b. Одержання кінцевої сполуки 98 Застосовують таку ж процедуру, як описано в прикладі В13.b, але замість кінцевої сполуки 83 (отриманої відповідно до В13.а) використовують сполуку 93 (отриману відповідно до В14.а). 43 ПрикладВ15 Одержання кінцевої сполуки 3 3,5-Диметилбензоїлхлорид (0,00309моль) додають до розчину кінцевої сполуки 2 (отриманої відповідно до B1.b) (0,00257моль), Et3N перший сорт (0,0035моль) та Ν,Ν-диметил-4піридинаміну (0,01г) у СН2СІ2 перший сорт (10мл) при кімнатній температурі та суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між Н2О и СН2СІ2. Відділений органічний шар промивають Н2О, сушать та концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/МеОН, 95/5). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Цю фракцію (світло-жовте масло) очищають знову колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/МеОН, 98/2). Фракції продукту збирають та розчинник випарюють. Вихід: 1,75г. Дану фракцію промивають розчином NaOH та Н2О, 83474 44 потім сушать та розчинник випарюють. Вихід: 1,3г кінцевої сполуки 3. Приклад В16 Одержання кінцевої сполуки 78 ВВr3 (0,005моль) повільно додають при -70°С до розчину кінцевої сполуки 72 (отриманої відповідно до В3) (0,001моль) у СН 2СІ2 (10мл). Реакційну суміш охолоджують повільно до кімнатної температури, потім перемішують протягом 18 годин. Додають воду. Суміш підлужують NH4OH та екстрагують СН 2СІ2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (0,8г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,497г кінцевої сполуки 78 (63%). Сполуки, приклади яких наведені в наступних таблицях 1 та 2, одержували способом, аналогічним до способів вищевказаних прикладів. 45 83474 46 47 83474 48 49 83474 50 51 83474 52 53 83474 54 55 83474 56 57 83474 С. Аналітичні дані Для ряду сполук зареєстрована температура плавлення, дані РХМС або оптичне обертання. 1. Температури плавлення При можливості одержували температури (або інтервали температур) плавлення за допомогою набору Leica VMHB Koffler. Температури плавлення нескоректовані. Таблиця 3 Температури плавлення вибраних сполук Сполука № 56 61 62 63 65 66 67 Результат (°С) 83°С 104°С 114°С 110°С 94°С 97°С 150°С 2. Умови РХМС Спосіб А Градієнт ВЕРХ забезпечували системою Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, ΜΑ) з нагрівачем колонки, встановленому при 40°С. Потік з колонки розділяли для подачі у фотодіодний матричний (PDA) детектор Waters 996 та мас-спектрометр Waters-Micromass ZQ із джерелом іонізації електрораспилюванням, що діє способом позитивної та негативної іонізації. ВЕРХ з оберненою фазою проводили на колонці Xterra MS С18 (3,5мм, 4,6x100мм) зі швидкістю потоку 1,6мл/хв. Три рухливі фази (рухлива фаза А: 95% 25мм ацетату амонію+5% ацетонітрилу; рухлива фаза В: ацетонітрил; рухлива фаза С: метанол) застосовували для виконання градієнтної умови від 100% А до 50% В та 50% С через 6,5хв, до 100% В через 1хв, 100% В протягом 1хв та знову досягнення рівноваги з 100% А протягом 1,5хв. Використовують об'єм впорскування 10мкл. Мас-спектри одержували скануванням від 100 до 1000 за 1с з використанням часу витримки 0,1с Напруга капілярної голки бути 3кВ та температур у джерела підтримували при 140°С. Як газрозпилювач використовували азот. Напруга конуса була 10В для способу позитивної іонізації та 20В для способу негативної іонізації. Одержання даних проводили з використанням системи даних Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. 58 Таблиця 4 Молекулярний пік та час утримання РХ-МС для вибраних сполук Сполука № 1 2 3 4 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 РХМС МС (МН+) Спосіб А 673 583 715 583 673 687 705 721 701 723 715 665 651 681 677 677 691 693 677 709 688 705 729 651 757 723 729 737 767 741 757 806 689 763 796 758 742 761 679 705 707 803 765 803 Час утримання 6,36 5,09 6,34 5,24 6,55 6,02 6,01 6,12 6,14 6,05 6,5 5,93 5,84 5,67 5,82 5,86 5,96 5,99 5,6 5,86 5,61 5,78 6,49 6,01 6,26 6,14 6,44 6,08 6,18 5,63 6,38 6,69 5,94 6,68 6,48 6,51 6,5 6,43 6,58 6,2 6,39 6,57 6,51 6,52 47 48 49 50 51 52 53 54 55 57 58 59 60 64 72 73 74 76 77 78 79 80 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 108 109 59 717 715 737 791 651 651 780 780 729 712 843 729 722 755 753 753 727 709 709 739 693 739 821 773 863 813 863 849 813 737 819 692 759 827 756 759 773 723 737 827 737 737 827 711 849 583 583 83474 6,36 6,61 6,49 6,66 6,20 6,22 6,11 6,10 5,82 6,23 6,50 5,83 5,55 6,26 6,16 5,78 5,90 6,06 5,93 5,84 5,78 5,91 6,39 5,87 6,53 6,37 6,53 6,48 6,39 6,27 6,30 5,79 5,82 6,49 5,86 6,18 5,87 5,75 5,72 6,46 5,74 5,80 6,47 5,61 6,45 5,10 5,13 Спосіб В Градієнт ВЕРХ забезпечували системою Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, ΜΑ) з нагрівачем колонки, установленому при 40°С. Потік з колонки розділяли для подачі у фотодіодний матричний (PDA) детектор Waters 996 та мас-спектрометр Waters-Mi cromass ZQ із джерелом іонізації електророзпилюванням, що діє способом позитивної та негативної іонізації. ВЕРХ з оберненою фазою проводили на колонці Xterra MS С18 (5мм, 3,9x150мм) зі швидкістю потоку 1мл/хв. Дві рухливі фази (рухлива фаза А: 85% 6,5мМ ацетату амонію+15% ацетонітрилу; рухлива фаза В: 20% 6, мМ ацетату амонію+80% ацетонітрилу) застосовували для виконання градієн 60 тної умови від 100% А протягом 3хв до 100% В через 5хв, 100% В протягом 6хв до 100% А через 3хв та знову досягнення рівноваги з 100% А протягом 3хв). Мас-спектри реєстрували, як у способі А. Таблиця 5 Молекулярний пік та час утримання РХ-МС для вибраних сполук Сполука № 68 69 70 75 81 110 111 112 114 115 116 118 119 РХМС МС (МН+) Спосіб В 752 752 703 702 738 687 687 691 665 695 691 735 735 Час утримання 5,10 5,30 4,40 4,50 4,90 3,57 3,43 4,70 4,77 4,30 4,64 5,14 4,30 Спосіб С Градієнт ВЕРХ забезпечували системою Waters Alliance HT 2790 (Waters, Milford, ΜΑ) з нагрівачем колонки, установленому при 40°С. Потік з колонки розділяли для подачі у фотодіодний матричний (PDA) детектор Waters 996 та мас-спектрометр Waters-Micromass ZQ із джерелом іонізації електророзпиленням, що діє способом позитивної та негативної іонізації. ВЕРХ з оберненою фазою проводили на колонці Kromasil С18 (5мм, 4,6x150мм) зі швидкістю потоку 1 мл/хв. Дві р ухливі фази (рухлива фаза А: 30% 6,5мМ ацетату амонію+40% ацетонітрилу+30% мурашиної кислоти (2мл/л); рухлива фаза В: 100% ацетонітрилу) застосовували для виконання градієнтної умови від 100% А протягом 1хв до 100% В через 4хв, 100% В протягом 5хв до 100% А через 3хв та знову досягнення рівноваги з 100% А протягом 2хв). Мас-спектри реєстрували, як у способі А. Таблиця 6 Молекулярний пік та час утримання РХ-МС для вибраних сполук Сполука № 120 121 122 РХМС МС (МН+) Спосіб С 743 695 743 Час утримання 10,2 8,90 9,90 Оптичні обертання Оптичні обертання реєстрували на поляриметрі (Perkin Elmer) при 20°С в метанолі з використанням кювети розміром=1дм, об'ємом=5мл при концентрації=0,5мг/мл.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSubstituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and use thereof as neurokinin antagonists
Автори англійськоюJanssens Frans Eduard, Sommen Francois Maria, De Boeck Benoit Christian Albert Ghislain, Leenaerts Joseph Elisabeth
Назва патенту російськоюЗамещенные производные 1-пиперидин-3-ил-4-пиперидин-4-ил-пиперазина и их применение в качестве антагонистов нейрокинина
Автори російськоюЯнссенс Франс Эдуард, Соммен Франсуа Мария, де Бек Бенуа Кристиан Альберт Хислен, Леенартс Йозеф Элизабет
МПК / Мітки
МПК: A61P 25/00, C07D 211/58, C07D 401/14, C07D 417/14, C07D 513/04, A61P 29/00, C07D 413/14, C07D 211/96, C07D 405/14, C07D 409/14
Мітки: застосування, 1-піперидин-3-іл-4-піперидин-4-ілпіперазину, похідні, нейрокініну, антагоністів, заміщені
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/33-83474-zamishheni-pokhidni-1-piperidin-3-il-4-piperidin-4-ilpiperazinu-ta-kh-zastosuvannya-yak-antagonistiv-nejjrokininu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені похідні 1-піперидин-3-іл-4-піперидин-4-ілпіперазину та їх застосування як антагоністів нейрокініну</a>
Попередній патент: Обробка просторового рознесення для багатоантенної комунікаційної системи
Наступний патент: Пристрій для вимірювання кутової швидкості, крутного моменту та механічної потужності
Випадковий патент: Двопривідна система орієнтації сонячних панелей