Застосування агоністів аденозинових а1-рецепторів для лікування глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії

Реферат: Даний винахід стосується застосування селективних агоністів аденозинових А1-рецепторів, зокрема диціанопіридинів формули (І), для лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії, а також їхнього застосування для UA 111947 C2 (12) UA 111947 C2 виготовлення лікарського препарату внутрішньоочної гіпертензії. для O O лікування і/або 1 R 2 R C N N C 3 R N 4 R N S N A C l (I) профілактики глаукоми і UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до селективних агоністів аденозинових А1-рецепторів, зокрема, диціанопіридинів формули (I), для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій, а також їхнього застосування у виготовленні лікарського препарату для лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. Рівень техніки винаходу Глаукома являє собою дегенеративне захворювання, яке включає групу захворювань, що виснажують очі, які є провідною причиною безповоротної втрати зорових функцій внаслідок необоротного пошкодження зорового нерва. Глаукома також відноситься до захворювання очей, яке характеризується і викликається пошкодженням сліпої плями, дегенерацією очних тканин, і/або підвищеним внутрішньоочним тиском. Існує декілька функціонально і морфологічно різних типів глаукоми, які, загалом, супроводжуються підвищеним внутрішньоочним тиском (ВОТ). Підвищений ВОТ вважають причино пов'язаним з патологічним розвитком хвороби. У пацієнтів із внутрішньоочною гіпертензією внутрішньоочний тиск є підвищеним, але видимої втрати зорових функцій не відбувається. Вважається, що в цих пацієнтів наявний високий ризик потенційного розвитку втрати зору, пов'язаної із глаукомою. В деяких пацієнтів, у яких проявляється глаукоматозна втрата поля зору, внутрішньоочний тиск є від нормального до низького. Цим, так званим, пацієнтам з нормотензивною глаукомою або глаукомою з низьким тиском також корисні форми лікарських засобів, які знижують внутрішньоочний тиск. Втрата зорової функції і прогресуюче погіршення, пов'язане із глаукомою і внутрішньоочною гіпертензією звичайним чином можуть бути полегшені за допомогою ліків, які знижують підвищену внутрішньоочну гіпертензію, у випадку, коли глаукома або внутрішньоочна гіпертензія виявлені на ранній стадії. Глаукома - на основі її етіології - також відноситься до первинної або вторинної глаукоми. Первинна глаукома в дорослих (вроджена глаукома) може бути або відкритокутовою, або гострою, або хронічною закритокутовою. Первинна глаукома характеризується підвищеним внутрішньоочним тиском, що пов'язано з обструкцією відтоку внутрішньоочної рідини. При хронічній відкритокутовій глаукомі (ПВКГ), передня камера і її анатомічні структури здаються нормальними, але дренаж внутрішньоочної рідини утруднений. При гострій або хронічній закритокутовій, кут передньої камери очного яблука звужується, передня камера є дрібною і райдужна оболонка може заважати трабекулярній сітці на вході в шоломів канал. Розширення зіниці може підштовхнути корінь райдужної оболонки вперед від кута, і може привести до зіничного блоку і, таким чином, спровокувати гострий напад. Схильність до нападів гострої закритокутової глаукоми з різним ступенем важкості відома в пацієнтів з вузькими кутами передньої камери. Вторинна глаукома характеризується і викликається будь-яким втручанням, яке впливає на потік внутрішньоочної рідини із задньої камери в передню камеру, і послідовно, у шоломів канал. Крім того, запальне захворювання переднього сегмента може перешкоджати відтоку внутрішньоочної рідини, викликаючи повну задню синехію в бомбованій райдужній оболонці і може закупорювати дренажний канал за допомогою ексудатів. Іншими розповсюдженими причинами є внутрішньоочні пухлини, збільшені катаракти, оклюзія центральної вени сітківки, пошкодження ока, оперативні процедури і внутрішньоочні крововиливи. Ефективність декількох терапевтичних методів для лікування глаукоми або внутрішньоочної гіпертензії була доведена в клінічній практиці завдяки зниженню ВОТ за рахунок зниження вироблення внутрішньоочної рідини або за допомогою збільшення активації відтоку. Багато з використовуваних препаратів вводили місцево безпосередньо в око або перорально. Однак певна кількість пацієнтів не реагують на існуючі способи лікування глаукоми. Крім того, значна кількість пацієнтів стикається з побічними ефектами, такими як місцева нестерпність і алергійні реакції, субкон'юнктивальна гіперемія, міоз або увеїт, які приводять до припинення процесу лікування глаукоми. У зв'язку із цим, існує необхідність нових і прогресивних лікарських засобів, які контролюють внутрішньоочний тиск. Так як глаукома викликається прогресивним пошкодженням сліпої плями, особливо корисними для ока є додаткові нейропротекторні дії. Таким чином, на даний час ведуться інтенсивні дослідницькі роботи в області нових способів лікування глаукоми з більш високою ефективністю і зниженням побічних ефектів (Lee A.J., Goldberg I., Exp. Opin. Emer. Drugs 2011, 16(1), 137-161; Traverso C.E. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2011, 16(2), 293-307; Fogagnolo P., Rossetti L., Exp. Opin. Investig. Drugs 2011, 20(7), 947-959). Аденозин, пуриновий нуклеозид, являє собою убіквітарний модулятор численних фізіологічних активностей, який опосередковується специфічними рецепторами на поверхні 1 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клітини. Аденозин утворюється внутрішньоклітинно як проміжний продукт під час деградації аденозин-5'-монофосфату (АМФ) і S-аденозилгомоцистеїну, але він може бути вивільнений з клітини, і в цьому випадку він діє як подібна до гормону речовина або нейротрансмітер за допомогою приєднання до специфічних рецепторів. Першою виявленою біологічною дією аденозину був вплив на частоту серцевих скорочень, атріовентрикулярну провідність і артеріальний тиск (Drugy A. et al., J. Physiol. 1929, 68, 213-237). З тих пір було підтверджено, що аденозин бере участь у багатьох фізіологічних процесах, і що ці дії в основному опосередковані чотирма відомими підтипами рецепторів аденозину -A1, A2A, A2b і A3, кожний з яких має унікальний фармакологічний профіль, розподіл у тканинах і сполучення з эффектором (Jacobsen K.A. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2007, 12, 479-492). Відповідно до винаходу, селективні ліганди аденозинових рецепторів являють собою речовини, які селективно приєднуються до одного або декількох підтипів рецепторів аденозину, таким чином, або імітуючи дію аденозину (агоністи аденозину) або блокуючи його дію (антагоністи аденозину). Дії цих рецепторів аденозину опосередковуються внутрішньоклітинно посередником цАМФ. У випадку приєднання аденозину до A2a- або A2b-рецепторів, внутрішньоклітинний цАМФ підвищується за рахунок активації мембранозв'язаної аделанітциклази, оскільки приєднання аденозину до A1- або A3-рецепторів приводить до зниження внутрішньоклітинної концентрації цАМФ за рахунок інгібування аделанітциклази. У серцево-судинній системі основними наслідками активації рецепторів аденозину є: брадикардія, негативний інотропізм і захист серця від ішемії ("попередня") за допомогою A1рецепторів, розширення кровоносних судин за допомогою A2a- і A2b-рецепторів та інгібування фібробластів і проліферація гладком'язових клітин за допомогою A2b-рецепторів. У випадку A1агоністів (сполучення переважно за допомогою Gi-білків), спостерігається зниження внутрішньоклітинної концентрації цАМФ (бажано після прямої попередньої стимуляції аделанітциклази за допомогою форсколіну). Відповідно, A2a- і A2b-антагоністи (сполучення переважно за допомогою Gs-білків) ведуть до підвищення і A2a- і A2b-антагоністи - до зниження концентрації цАМФ у клітинах. У випадку A2-рецепторів, пряма попередня стимуляція за допомогою форсколіну не приносить ніякої користі. Розвиток багатьох конкретних підтипів специфічних агоністів або антагоністів аденозинових рецепторів були описані і протестовані в клінічних випробуваннях для лікування багатьох різних захворювань, наприклад, порушення ритму серця, невропатичного болю, візуалізації перфузії міокарда, запальних захворювань і раку товстої кишки (Jacobsen K.A. et al., Nature Rev. Drug Disc. 2006, 5, 247-264; Muller C.E. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2003, 8, 537-57). В людей активація А1-рецепторів за допомогою специфічних A1-агоністів приводить до частотно-залежного зниження частоти серцевих скорочень, без будь-якого впливу на артеріальний тиск. Селективні A1-агоністи, таким чином, можуть бути придатними, у тому числі для лікування стенокардії і миготливої аритмії. Кардіопротекторна дія A1-рецепторів у серці може бути використана, у тому числі шляхом активації цих А1-рецепторів за допомогою специфічних A1-агоністів для лікування і захисту органу у випадку гострого інфаркту міокарда, гострого коронарного синдрому, серцевої недостатності, обхідної операції, обстеження серцевого катетера і трансплантації органів. Декілька підтипів специфічних агоністів аденозинових А1-рецепторів, такі як NNC-21-0126, GR79236, селоденозон і кападенозон були зареєстровані, які, як повідомлялося, перебували в стадії клінічної розробки (Jacobsen K.A., Handbook Exp. Pharmacol., 2009, 193, 1-24). Крім того, дія агоністів аденозинових А1-рецепторів на внутрішньоочний тиск інтенсивно вивчалася і описувалася. Було показано, що двоє відносно селективних агоністів аденозинових А1рецепторів N6-циклогексил-аденозин (CHA) і R(-)-N6-(2-фенілізопропіл)аденозин (R-PIA) знижують внутрішньоочний тиск в кроликів (Crosson C.E., Curr. Eye Res. 1995, 11, 453-458; Crosson C.E. et al. J. Ocul. Pharmacol. 1994, 10, 379-383; Crosson C.E., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 320-326) і яванських мавп. (Kaufman P.L. et al., Exp. Eye Res. 1997, 64, 979-989). Однак застосування агоністів аденозинових А1-рецепторів як лікарських засобів для лікування глаукоми або очної гіпертензії істотно обмежене через вплив на гемодинамічні параметри, тому що відомо, що агоністи аденозинових А1-рецепторів беруть важливу участь у регуляції частоти серцевих скорочень і артеріального тиску (Zablocki J. et al., Handbook Exp. Pharmacol., 2009, 193, 25-58). Проліки являють собою похідні активного компонента, які піддають in vivo ферментативній і/або хімічній біотрансформації в одну або декілька стадій перед вивільненням фактичного активного компонента. Залишок проліків звичайно використовується для того, щоб покращити профіль властивостей основного активного компонента [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 2393 (2004)]. Для досягнення оптимального профілю дій, у цьому зв'язку, необхідним для розробки залишку проліків, так само як і бажаного механізму вивільнення, є висока точність у встановленні співвідношень індивідуального активного компонента, призначення, місця прикладення дії і способу введення препарату. Велика кількість лікарських препаратів вводять у вигляді проліків, які володіють покращеною біодоступністю в порівнянні з основним активним компонентом, яка, наприклад, досягнута за рахунок покращення фізико-хімічного профілю, зокрема, розчинності, активних або пасивних абсорбційних властивостей або тканиноспецифічного розподілу. Прикладом згадувань про проліки у широко розповсюдженій літературі є: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985. Огляд пролікарських похідних на основі складних ефірів карбонових кислот і можливі властивості таких з'єднань можуть бути знайдені, наприклад, в K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003). Також відомі дипептидні проліки ацикловіру для лікування очних герпесних інфекцій (B. S. Anand et al., Curr. Eye Res. 26, No. 3-4, 151-163 (2003)), які взаємодіють із олігопептидом-переносником на рогівці, таким чином, підвищуючи біодоступність ацикловіру в оці. В WO 2008/130520 заявлені алкініл-заміщені пуринові похідні, як лікарський засіб для лікування глаукоми або внутрішньоочної гіпертензії. В WO 2010/127210 описані аденозинові похідні у вигляді INO-8875 для зниження внутрішньоочного тиску в людини. Заміщені 3,5-диціано-4-фенілпіридини і їхні проліки, як сильні і селективні агоністи аденозинових А1-рецепторів, описані в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO 2010/072315 і WO 2010/086101. Завданням даного винаходу є забезпечення ефективного лікарського засобу для застосування в лікуванні і/або профілактиці глаукоми і/або внутрішньоочної гіпертензії без прояву зазначених вище побічних ефектів. Несподівано було виявлено, що диціанопіридини формули (I) знижують внутрішньоочний тиск після місцевого застосування в око без впливу на гемодинаміку і, таким чином, є придатними для виготовлення лікарських препаратів для застосування в лікуванні і/або профілактиці глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії. Даний винахід відноситься до сполук формули (I) O O R 30 3 N R 1 2 CN NC R R N 4 S N Cl A (I), у якій A являє собою кисень або сірку, 1 R являє собою водень або групу формули 3 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 1 L являє собою лінійний (C2-C4)-алкандиіл, 2 L являє собою лінійний (C1-C3)-алкандиіл, 5 8 R і R є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, яка складається з водню або бічної групи природної α-амінокислоти або її гомологів або ізомерів, 6 9 R і R є незалежно вибраними з водню або метилу, 7 R являє собою водень або (C1-C4)-алкіл, або 7 5 R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове або піперидинове кільце, 10 11 R і R є однаковими або різними і незалежно вибрані з водню або (C 1-C4)-алкілу, де (C1-C4)-алкіл може бути заміщений однією групою, вибраною з гідроксильної, (C1-C4)алкоксильної, амінної, моно-(C1-C4)-алкіламінної або ди-(C1-C4)-алкіламинної, або 10 8 R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове або піперидинове кільце, і 12 R являє собою водень або гідроксикарбоніл, 2 1 R являє собою водень або групу формули -CH2OR , 1 де R має значення, вказане вище, 3 R являє собою водень, метил або етил, 4 R являє собою водень, метил або етил, або 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце, де азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається із фтору, трифторметилу, мітила, етилу, метокси й етокси, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), у якій A являє собою сірку, 1 R являє собою групу формули 4 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 1 L являє собою етан-1,2-диіл, 5 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл, гідроксиметил або 1-гідроксиметил, 6 R являє собою водень, 7 R являє собою водень, 8 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2- метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, гідроксиметил, гідроксиетил, 2-карбоксиетил, 4-амінобутан-1-іл або 2аміноетил, 9 R являє собою водень, 10 R являє собою водень, 11 R являє собою водень, або 10 8 R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове кільце, 2 R являє собою водень, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, або 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій A являє собою сірку, 1 R являє собою водень 2 R являє собою водень, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, або 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій A являє собою кисень, 1 R являє собою водень 2 R являє собою водень або -CH2OH, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. 5 UA 111947 C2 У кращому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій A являє собою сірку, 1 R являє собою групу формули R # 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 R 6 O R N N O R 7 R 8 R 10 R 11 9 у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 5 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, бензил, гідроксиметил або 1-гідроксиетил, 6 R являє собою водень, 7 R являє собою водень, 8 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2- метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 2-аміноетил, 3-амінопропан-1-іл, амінометил або 3гуанідинопропан-1-іл, 9 R являє собою водень, 10 R являє собою водень, 11 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I), яка вибрана з: 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-лізил-D-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-аргініл-D-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-лізил-D-валінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-аргініл-D-валінат-тригідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-лізил-D-фенілаланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-L-орнітинат-біс(трифторацетат), 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-L-лізил-L-аланінат-біс(трифторацетат), 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-L-аланінат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-ізолейцин-L-аланінат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-гліцил-L-лейцинат-гідрохлорид, (2S)-3-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}пропан-1,2-диіл-(2S,2'S)-біс(2-{[(2S)-2амінопропанoіл]аміно}пропанoат)-дигідрохлорид і її солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I), яка вибрана з: 6 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2гідроксиетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксиетокси)феніл]-6(піролідин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксиетокси)феніл]-6(азетидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-(4-{[(2R)-2,3дигідроксипропіл]окси}феніл)піридин-3,5-дикарбонітрил і її солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I), яка вибрана з: 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-лізил-D-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-лізил-D-валінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}етил-L-аргініл-D-валінат-тригідрохлорид, і її солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. У кращому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до сполук формули (I), у якій 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове піролідинове або піперидинове кільце, і їхніх солей, сольватів і сольватів солей, для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. Сполуки формули (I), їхнє одержання і їхня дія, як сильних і селективних агоністів аденозинових А1-рецепторів, описані в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO 2010 / 072315 і WO 2010/086101 відповідно. Сполуки згадуються в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO 2010/072315 і WO 2010/086101 в загальному, і зокрема сполуки особливо зустрічаються в окремій частині опису даного винаходу і тут наведені за згадуванням. 7 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Залежно від типу заміщення, сполуки формули (I) можуть існувати в стереоізомерних формах, які поводяться або як зображення і дзеркальне відбиття (енантіомери), або які не поводяться як зображення і дзеркальне відбиття (діастереомери). Винахід відноситься як до використання енантіомерів або діастереомерів, так і їхніх відповідних сумішей. Так само, як і діастереомери, рацемічні форми можуть бути розділені на стереоізомерні рівні складові відомим способом. Так само, даний винахід також відноситься до використання інших таутомерів сполук формули (I) і їхніх солей. Солями сполук формули (I) можуть бути фізіологічно прийнятні солі речовин, відповідно до винаходу, з мінеральними кислотами, карбоновими кислотами або сульфоновими кислотами. Особливо кращими солями є, наприклад, ті, які утворені із соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфокислотою, етансульфокислотою, толуол-сульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, нафталіндисульфоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, молочною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою і бензойною кислотою. Сполуки відповідно до даного винаходу існують переважно у вигляді гідрохлоридів або трифторацетатів. Солями, які можна вказати, є також солі зі звичайними основами, такими як, наприклад, солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію) або солі амонію, похідні від аміаку і органічні аміни такі як, наприклад, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, дигідроабіетиламін, 1-ефенамін або метилпіперидин. Гідрати або сольвати визначені відповідно до винаходу, як ті форми сполук формули (I), які у твердому або рідкому станах утворюють молекулярну сполуку або комплекс шляхом гідратації за допомогою води або координації за допомогою молекул розчинника. Прикладами гідратів є півторагідрати, моногідрати, дигідрати або тригідрати. Так само, гідрати або сольвати солей сполук відповідно до винаходу також є придатними. У контексті даного винаходу, замісники, якщо явно не вказано інше, мають наступне значення: Алкіл у контексті даного винаходу являє собою алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить 1-4 атоми вуглецю. Наступні радикали можуть бути вказані в метою наведення прикладу або зазначення переваги: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. Алкандиіл у контексті даного винаходу являє собою алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить 1-4 атоми вуглецю. Прикладами, які переважно можуть бути названі, є: етан-1,2-диіл (1,2-етилен), етан-1,1-диіл, пропан-1,3-диіл (1,3-пропілен), пропан-1,1-диіл, пропан-1,2-диіл, пропан-2,2-диіл, бутан-1,4-диіл (1,4-бутилен), бутан-1,2-диіл, бутан-1,3-диіл, бутан-2,3-диіл. Алкокси в контексті даного винаходу являє собою алкоксильний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить 1-4 атоми вуглецю. Наступні радикали можуть бути вказані в метою наведення приклада або зазначення переваги: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси і трет-бутокси. Моно- або ди-(З1-З4)-алкіламіно в контексті даного винаходу являє собою аміногруппу, яка містить один або із два однакових або різних алкільних замісників з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які в кожному разі містять 1-4 атоми вуглецю. Наприклад, можуть бути вказані наступні: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, т-бутиламіно, N,Nдиметиламіно, N,N -диетиламіно, N-етил-N-метиламіно, N-метил-N-н-пропіламіно, N-ізопропілN-н-пропіламіно і N-т-бутил-N-метиламіно. 3 Бічна група -амінокислоти в значенні R включає у себе як бічні групи -амінокислот, які зустрічаються в природі, так і бічні групи гомологів і ізомерів цих -амінокислот. -Амінокислота може в цьому зв'язку мати як L-, так і D-конфігурацію, або являти собою суміш L- і D- форм. Прикладами бічних груп, які можуть бути вказані, є: метил (аланін), пропан-2-іл (валін), пропан1-іл (норвалін), 2-метилпропан-1-іл (лейцин), 1-метилпропан-1-іл (ізолейцин), бутан-1-іл (норлейцин), трет-бутил (2-трет-бутилгліцин), феніл (2-фенілгліцин), бензил (фенілаланін), пгідроксибензил (тирозин), індол-3-ілметил (триптофан), імідазол-4-ілметил (гістидин), гідроксиметил (серин), 2-гідроксиетил (гомосерин), 1-гідроксиетил (треонін), меркаптометил (цистеїн), метилтіометил (S-метилцистеїн), 2-меркаптоетил (гомоцистеїн), 2-метилтіоетил (метіонін), карбамоїлметил (аспарагін), 2-карбамоїлетил (глутамін), карбоксиметил (аспарагінова кислота), 2- карбоксиетил (глутамінова кислота), 4-амінобутан-1-іл (лізин), 4-аміно-3-гідроксибутан-1-іл (гідроксилізин), 3-амінопропан-1-ил (орнітин), 2-аміноетил (2,4 8 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 диаміномасляна кислота), амінометил (2,3-диамінопропіонова кислота), 3- гуанідинопропан-1-іл (аргінін), 3-уреідопропан-1-іл (цитрулін). Кращими -амінокислотними бічними групами в 3 значенні R є метил (аланін), пропан-2-іл (валін), 2-метилпропан-1-іл (лейцин), бензил (фенілаланін), імідазол-4-ілметил (гістидин), гідроксиметил (серин), 1-гідроксиетил (треонін), 4амінобутан-1-іл (лізин), 3-амінопропан-1-іл (орнітин), 2-аміноетил (2,4-диаміномасляна кислота), амінометил (2,3- диамінопропіонова кислота), 3-гуанідинопропан-1-іл (аргінін). L-конфігурація є кращою в кожному випадку. Термін "ефективна кількість", який використовується в даному описі, відноситься до кількості сполуки формули (I), яка є ефективною для лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їхніх комбінацій. Сполуки формули (I) діють як селективні агоністи аденозинових А1-рецепторів і демонструють сприятливий профіль при введенні місцево в око, і, таким чином, є корисними як ефективний лікарський засіб для лікування і/або профілактики глаукоми і/або внутрішньоочної гіпертензії. Сполуки відповідно до даного винаходу знижують внутрішньоочний тиск при введенні місцево в око без здійснення впливу на гемодинамічні параметри, як показано в розділі B. Експериментальні методи. Даний винахід відноситься до сполук формули (I) для застосування в способі лікування і/або профілактики глаукоми і/або внутрішньоочної гіпертензії. Крім того, даний винахід відноситься до сполук формули (I) для застосування в способі лікування і/або профілактики високого ВОТ у результаті травматичної гіфеми, орбітального набряку, післяопераційного вязкопружного набряку, внутрішньоочного запалення, кортикостероїдів, зіничного блоку, або ідіопатичних причин. Крім того, сполуки формули (I) є корисними для лікування і/або профілактики різних очних гіпертонічних станів, таких як постопераційні і постлазерні трабекулектомічні очні гіпертонічні кризи і як передопераційні допоміжні засоби. Даний винахід також відноситься до способу лікування глаукоми та інших захворювань або очних порушень, пов'язаних з підвищеним внутрішньоочним тиском. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (I) для виготовлення лікарських препаратів для лікування і/або профілактики глаукоми і/або внутрішньоочної гіпертензії. Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I). Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарський препарат, який містить сполуку формули (I), як вказано в будь-якому з пп.1-4 у комбінації з одним або декількома додатковими активними компонентами, вибраними з групи, яка складається з альфа-адренергічних агоністів, бетаблокаторів і інгібіторів карбоангідрази. Ще одним об'єктом даного винаходу є використання комбінації однієї або більше сполук формули (I) з однією або декількома додатковими активними сполуками в способі лікування і/або профілактики глаукоми, високого ВОТ у результаті травматичної гіфеми, орбітального набряку, післяопераційного вязкопружного набряку, внутрішньоочного запалення, кортикостероїдів, зіничного блоку, або ідіопатичних причин. Прикладами придатних комбінацій активних компонентів, наприклад, переважно можна вказати: - альфа-адренергічний агоніст, такий як, наприклад, альфаган; іопідін, ізоглаукон, катапрес, аруклонін - бета-блокатор, такий як, наприклад, тимолол, тимоптол, оптімал, картеолол, окупрес, бетоптік, бетаган - інгібітор карбоангідрази, такий як, наприклад дорзоламід, трусопт, діамокс, ацетазоламід, бринзоламід, дорзоламід, дихлорфенамід, метазоламід. Далі в даному описі розкривається спосіб лікування і/або профілактики високого ВОТ, включаючи глаукому, внутрішньоочну гіпертензію, нормотензивну глаукому, або їхньої комбінації, який включає введення в око ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки формули (I) або лікарського препарату, який містить, щонайменше, одну сполуку формули (I) у комбінації з інертним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Далі в даному описі розкривається спосіб лікування і/або профілактики високого ВОТ, включаючи глаукому, внутрішньоочну гіпертензію, нормотензивну глаукому, або їхньої комбінації, який включає введення в око ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки формули (I) або лікарського препарату, який містить, щонайменше, одну сполуку формули (I) у комбінації з інертним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом і, щонайменше, 9 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 30 35 одну додаткову активну сполуку, вибрану з групи, яка складається з альфа-адренергічних агоністів, бета-блокаторів і інгібіторів карбоангідрази. Кращим способом введення препарату є місцеве введення в око. Препарати місцевого застосування відповідно до винаходу, включають розчини, спреї, лосьйони, гелі, креми, порошки, порошкові спреї, пасти, емульсії, піни і палички, які містять активний компонент формули (I), при необхідності також безліч активних компонентів. Придатні фармацевтично прийнятні носії для місцевого застосування включають придатні для використання лосьйони, креми, гелі, розчини, мазі, в'язкі розчини, очні краплі, емульсії, гелеутворюючі розчини і тому подібне. Препарати місцевого застосування відповідно до винаходу містять від 0,1 до 99 %, переважно від 0,5 до 20 % по масі активного компонента формули (I). Мазі містять вуглеводневі гелі, ліпогелі, абсорбуючі мазеві основи, мазеві основи типу "вода в маслі", змішані емульсії або поліетиленгліколі як основу. Гелі містять розчинники, такі як вода, етанол, ізопропанол або пропіленгліколь і виробляються з використанням гелеутворювачів, таких як ефіри целюлози, альгінати, поліакрилати, бентоніт, желатин, трагакант, полівінілпіролідон або полівініловий спирт. Ліпофільні гелеві основи або мікроемульсії також можуть бути використані. Краще, композиція є стерильною і може бути у формі дозованої одиниці, наприклад, придатної для місцевого застосування в око. Композиція може бути введена у форму, придатну для дозованого застосування, наприклад, у контейнер, оснащений крапельницею. У кращому варіанті здійснення композиція являє собою розчин, приготовлений з використанням фізіологічного розчину як носія. Значення рН розчину встановлюється, переважно, у діапазоні між 4,5 і 8,0 за допомогою відповідної буферної системи. Нейтральне значення рН є більш кращим. Композиції відповідно до винаходу можуть також містити фармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори і/або поверхнево-активні речовини. Із цією метою активні сполуки можуть бути перетворені у звичайні препарати відомим способом. Це відбувається з використанням інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнятних носіїв, ексципієнтів, розчинників, наповнювачів, емульгаторів і/або диспергуючих речовин. Придатними ексципієнтами, які можуть бути вказані, є, наприклад: вода, нетоксичні органічні розчинники, такі як, наприклад, парафіни, рослинні олії (наприклад, кунжутна олія), спирти (наприклад, етанол, гліцерол), гліколі (наприклад, поліетиленгліколь), тверді носії, такі як природні або синтетичні розмелені мінерали (наприклад, тальк або силікати), цукри (наприклад, лактоза), емульгатори, диспергуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон) і ковзні речовини (наприклад, сульфат магнію). Далі в даному описі розкривається офтальмологічна композиція, яка містить сполуку формули (I) і фармацевтично прийнятний наповнювач або ексципієнт. 10 UA 111947 C2 Приклади O O R 1 x HA CN NC R 3 N R N N S 4 Cl S Таблиця 1 R # 1 R H H 2 HCl H H 2 HCl H H 2 HCl H 3 HCl H H 2 HCl R 4 HA O H H3C 1 3 H Приклад NH2 N H H2N H O CH3 2 O H H3C # NH2 N H H2N H O H 3C 3 # NH O H N H N H NH 2 H 2N H O CH3 4 # N H O 5 H # N H O NH O H H3C N H NH2 H2N H O NH2 H2N H Синтез прикладів 1-5 і відповідні вихідні речовини докладно описані в WO 2009/015811. 5 11 UA 111947 C2 Таблиця 2 Приклад R 1 3 -NR R HA * NH2 # 4 N 6 CF3CO2H O NH 2 * # 7 NH 2 N CF3CO2H O 8 O H H3C # NH2 N H O H H 3C # H # N H O N HCl H 2N H O 10 CF3CO2H * CH3 N H H 3C N H2N H O 9 * CH 3 O * CH 3 N HCl H 2N H H3C CH3 * O N H 11 # N H O HCl H H2N H * являє собою місце приєднання до диціанопіридину 5 Синтез прикладів 6-11 і відповідні вихідні речовини докладно описані в WO 2010/086101. Приклад 12 2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2гідроксиетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил 12 UA 111947 C2 OH O CN NC H 2N N N S Cl S 5 Синтез прикладу 12 докладно описаний в WO 03/53441 (приклад 6). Приклад 13 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксиетокси)феніл]-6(піролідин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил OH O CN NC N N N S Cl S 10 Синтез прикладу 13 докладно описаний в WO 2010/086101 (приклад 1). Приклад 14 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксиетокси)феніл]-6(азетидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил OH O CN NC N N S N Cl S 15 Синтез прикладу 14 докладно описаний в WO 2010/086101 (приклад 49). Приклад 15 2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-(4-{[(2R)-2,3дигідроксипропіл]окси}феніл)піридин-3,5-дикарбонітрил 13 UA 111947 C2 OH O OH CN NC H2N N N S Cl O 5 Синтез прикладу 15 докладно описаний в WO 2009/015776 (приклад 8A). Приклад 16 (2S)-3-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}пропан-1,2-диіл-(2S,2'S)-біс(2-{[(2S)-2амінопропанoіл]аміно}пропанoат)-дигідрохлорид CH 3 O NH 2 N H O O O O H N O CH 3 NC CH 3 CH 3 x 2 HCl NH 2 O CN Cl H 2N N N S O Синтез прикладу 16 докладно описаний 14 в WO 2010/072314 (приклад 33). UA 111947 C2 5 10 15 B. Експериментальні методи Кращі фармакологічні властивості сполук відповідно до даного винаходу можуть бути визначені наступними методами. У наступних експериментах використовуються скорочення: ВОТ (внутрішньоочний тиск) СПС (стандартна помилка середнього) ФБР (фосфатний буферний розчин) У кожному експерименті контрольні тварини одержали відповідний розчинник. B-1. Вимірювання ВОТ в щурів Щурів лінії Вістар з масою тіла близько 300 г анестезували за допомогою ізофлурану (2-3 % в O2:N2O=1:2). Сполуки розчиняли/суспендували у водяному розчині хлориду натрію (0,9 %) і вводили місцево в око в об'ємі 10 мкл при концентрації 10 мг/мл. ВОТ вимірювали за допомогою стрибків стрілки тонометра (TonoLab) у різні моменти часу після застосування сполук. Очний 6 тиск і впливи гемодинамічних параметрів можна спостерігати в цій моделі. N -Циклопентиладенозин (CPA) є відомим агоністом аденозинових А1-рецепторів, який має структуру, показану нижче: HN N N O OH 20 N N OH OH На фігурі 1А показаний ВОТ (у мм рт.ст.) із плином деякого періоду часу після місцевого 6 введення контролю, N -циклопентил-аденозину (CPA) і прикладу 1 у дозі 10 мг/мл. На фігурі 1В показаний ВОТ (у відсотках від нульового значення) із плином деякого періоду 6 часу після місцевого введення контролю, N -циклопентил-аденозину (CPA) і прикладу 9 у дозі 10 мг/мл. У таблиці 3 показаний ВОТ (у відсотках від нульового значення) після місцевого введення 6 N -циклопентил-аденозину (CPA) і прикладу 1 у дозі 10 мг/мл у моменти часу від 0 хв. до 120 хв. Таблиця 3 Сполука Час [хв.] ВОТ [%] ± СПС Контроль 0 100,0 0,0 Контроль 15 89,6 3,7 Контроль 30 92,3 4,8 Контроль 45 88,6 2,9 Контроль 60 93,4 5,1 Контроль 90 95,7 4,4 15 UA 111947 C2 Таблиця 3 Сполука Час [хв.] ВОТ [%] ± СПС Контроль 120 96,3 4,3 Приклад 1 0 100,0 0,0 Приклад 1 15 93,6 5,7 Приклад 1 30 80,6 2,6 Приклад 1 45 77,7 3,0 Приклад 1 60 70,0 1,7 Приклад 1 90 75,9 5,9 Приклад 1 120 76,6 3,5 CPA 0 100,0 0,0 CPA 15 65,0 3,3 CPA 30 58,5 3,5 CPA 45 46,3 4,9 CPA 60 42,5 3,6 CPA 90 44,8 2,3 CPA 120 59,0 2,0 0 100,0 0,0 30 73,8 6,1 60 80,0 7,9 90 76,0 7,7 0 100,0 0,0 30 95,3 9,9 Приклад 4 Приклад 4 Приклад 4 Приклад 4 Приклад 2 Приклад 2 16 UA 111947 C2 Таблиця 3 Сполука Час [хв.] ВОТ [%] ± СПС 60 73,3 3,9 90 73,8 6,6 Приклад 2 Приклад 2 5 На фігурі 2 показаний ВОТ (у відсотках від нульового значення) із плином деякого періоду часу після місцевого введення контролю і прикладу 9 у дозі 10 мг/мл. У таблиці 4 показаний ВОТ (у відсотках від нульового значення) після місцевого введення прикладу 9 і контролю в дозі 10 мг/мл у моменти часу від 0 хв. до 120 хв. Таблиця 4 Сполука ВОТ [%] ± СПС Контроль 0 100,0 0,0 Контроль 15 96,7 3,8 Контроль 30 106,9 6,4 Контроль 60 104,4 6,1 Контроль 90 97,7 5,5 Контроль 120 101,7 6,5 Приклад 9 0 100,0 0,0 Приклад 9 15 81,6 3,1 Приклад 9 30 84,4 2,4 Приклад 9 60 83,7 4,0 Приклад 9 90 85,3 2,4 Приклад 9 10 Час [хв.] 120 83,7 3,9 B-2. Телеметричне вимірювання кров'яного тиску в щурів Щурів лінії Вістар з нормальним кров'яним тиском з масою тіла від 300 до 350 г використовували для цього експериментального дослідження. Артеріальний тиск відслідковувався в притомних тварин, які вільно рухаються, за допомогою радіотелеметрії. Якщо стисло, телеметрична система (DSI Data Science International, MN, USA) складена з 3 основних елементів: імплантовані передавачі (TA11PA-C40) приймачі (RA1010) і комп'ютерне 17 UA 111947 C2 5 10 15 20 програмне забезпечення для збору даних (Dataquest ART 2.1 для Windows). Щурам ввели імплантати для відстеження внутрішньоочного тиску для постійного використання, щонайменше, за 14 днів до експерименту. Щурів анестезували за допомогою ізофлурану (2-3 % в O2:N2O=1:2). Під час імплантації катетера під наркозом, щурів тримали на нагрівальному маті. Заповнений рідиною сенсорний катетер вводили вгору за течією у відкриту спадну аорту між біфуркацією клубових і ниркових артерій. Відповідно до керівних принципів DSI кінчик телеметричного катетера був точно розташований в нижній частині ниркових артерій і закріплений тканинним клеєм. Корпус передавача був прикріплений до внутрішньої перитонеальної стінки перед закриттям черевної порожнини. В апаратній конфігурації, обладнаній для 24 тварин, кожна щуряча клітка була розташована на вершині окремих встановлювальних планшетів. Після активації імплантованих передавачів, A.R.T., автономна система збору даних, відбирала дані і перетворювала телеметричні сигнали тиску в мм рт.ст. Сполуки розчиняли/суспендували у водяному розчині хлориду натрію (0,9 %) і місцево вводили в око в об'ємі 10 мкл при концентрації 10 мг/мл. Надані % відхилення від контролю підготовчого періоду протягом 2 годин перед введенням речовини. На фігурі 3 показана дія на середній артеріальний кров'яний тиск після місцевого введення 6 контролю, N -циклопентил-аденозину і прикладу 1 у дозі 10 мг/мл із плином певного періоду часу. У таблиці 5 показаний середній артеріальний тиск (САТ) у процентній зміні від нульового 6 значення після місцевого введення контролю, N -циклопентил-аденозину і прикладу 1 у різні моменти часу від 0,25 год. до 6,25 год. 18 UA 111947 C2 Таблиця 5 Час [години] -0,25 0,25 0,75 1,25 1,75 2,25 2,75 3,25 3,75 4,25 4,75 5,25 5,75 6,25 5 контроль ± САТ СПС 0,0 0,0 4,5 1,8 0,1 1,1 -4,7 2,0 -1,2 3,4 4,2 3,3 -3,4 0,8 -2,3 1,8 -4,9 1,1 -3,4 1,1 -2,0 1,2 -3,3 0,9 4,5 1,7 -4,6 1,1 CPA САТ ± СПС 0,0 -25,4 -71,3 -58,9 -42,6 -30,3 -17,6 -16,4 -9,0 -8,4 -5,3 -0,7 -2,9 -2,7 0,0 2,8 5,0 7,7 7,1 5,5 6,1 5,5 3,1 2,9 3,6 4,4 2,2 3,2 Контроль 15 20 Приклад 4 ± САТ СПС 0,0 0,0 7,3 1,5 1,0 2,3 -2,0 1,5 -0,8 2,0 0,7 2,6 0,6 2,2 0,1 2,5 1,0 2,9 -1,5 1,6 -0,3 1,8 -1,7 2,3 -3,8 2,2 -3,6 1,6 Приклад 2 САТ ± СПС 0,0 10,7 1,6 0,3 -0,2 -1,1 1,9 2,0 -2,2 -0,9 -0,8 -3,1 -4,2 -4,0 0,0 3,3 2,6 2,0 1,8 1,6 2,7 2,3 1,5 1,2 1,7 1,4 1,8 1,6 На фігурі 4 показана дія на середній кров'яний артеріальний тиск після місцевого введення контролю і прикладу 9 у дозі 10 мг/мл із плином певного періоду часу. У таблиці 6 показаний середній артеріальний тиск (САТ) у процентній зміні від нульового значення після місцевого введення контролю і прикладу 9 у різні моменти часу від 0,25 год. до 6,25 год. Таблиця 6 Час [години] -0,25 0,25 0,75 1,25 1,75 2,25 2,75 3,25 3,75 4,25 4,75 5,25 5,75 6,25 10 Приклад 1 ± САТ СПС 0,0 0,0 1,2 1,3 -6,1 0,8 -6,0 0,5 -2,5 1,2 -2,5 1,6 -1,5 2,3 -1,4 3,2 -1,6 3,5 -1,5 4,1 -1,7 3,7 -6,0 4,4 -3,8 4,6 -6,0 3,7 Приклад 9 САТ ± СПС САТ ± СПС 0,00 10,26 0,04 -1,16 0,74 -0,27 0,62 3,67 1,38 -1,52 0,46 -1,68 -1,37 -1,03 0,0 2,1 1,1 1,6 1,0 1,0 1,8 2,3 2,6 1,0 1,0 1,2 1,8 2,2 0,00 7,05 0,94 -3,02 -2,50 0,37 -0,95 -1,51 0,08 -1,54 -1,99 -0,43 -0,04 -2,42 0,0 1,3 1,8 1,9 1,0 1,3 1,6 1,0 1,1 1,5 1,9 1,6 1,9 1,9 B-3. Модель здавлення нерву Миші (всі, щонайменше, у віці 7 тижнів) були глибоко анестезовані, і оптичні нерви були здавлені внутрішньоочно. Після обробки мишей протягом двох тижнів сполуками, тобто агоністами аденозинових А1-рецепторів, їх умертвили і вилучили очі. Шари сітківки обробили. Дегенеровані гангліозні клітини сітківки були проаналізовані і підраховані в різних лікувальних групах. B-4. Модель ішемії сітківки Самців щурів Льюис вагою від 200 до 250 г і самців мишей C57BL/6J вагою від 25 до 30 г анестезували. Передню камеру одного ока канюлювали за допомогою голки прикріпленої до провідка, через який відбувалося вливання фізрозчину, з метою підвищення внутрішньоочного тиску. ВОТ в очах щурів вимірювали за допомогою портативного тонометра (TonoLab) протягом періоду часу аж до 120 хвилин. Інше око тієї самої тварини визначали як контроль. Після ішемії, голку видаляли, ВОТ нормалізувалося, і відтік ретинальної циркуляції сітківки був візуально 19 UA 111947 C2 5 зафіксований. Тварини гинули в різні моменти часу після ішемічно-реперфузійного пошкодження. B-5. Вимірювання ВОТ в притомних кроликів Самок новозеландських кроликів з масою тіла близько 4-5 кг використовували для вимірювання внутрішньоочного тиску (ВОТ). Сполуки розчиняли/суспендували в розчині 10 % транскутолу, 10 % солютолу і 80 % ФБР, і давали шляхом місцевого введення в око в об'ємі 30 мкл. ВОТ вимірювали за допомогою стрибків стрілки тонометра (TonoVet) у різні моменти часу після застосування препаратів. INO-8875 є відомим агоністом аденозинових А1-рецепторів, який має структуру, показану нижче: HN N N N N O O 10 + OH OH O N O На фігурі 5 показаний ВОТ у відсотках від нульового значення в кроликів після місцевого введення INO-8875 у дозах 1,0, 3,0 і 10,0 мг/мл. У таблиці 7 показаний ВОТ у відсотках від нульового значення в кроликів після місцевого введення INO-8875 у дозах 1,0, 3,0 і 10,0 мг/мл. 15 Таблиця 7 INO-8875 (1,0 мг/мл) Час [хв.] 0 30 60 90 120 20 INO-8875 (3,0 мг/мл) INO-8875 (10,0 мг/мл) контроль ВОТ ± СПС ВОТ ± СПС ВОТ ± СПС ВОТ ± СПС 100,0 85,3 86,7 93,3 100 0,0 5,0 5,5 5,8 8,9 100,0 89,3 81,3 79,0 87,3 0,0 3,7 1,3 1,5 7,4 100,0 74,0 60,0 61,3 65,0 0,0 3,6 2,6 3,0 4,6 100,0 105,0 99,0 99,3 99,0 0,0 4,7 4,0 5,8 1,0 На фігурі 6 показаний ВОТ у відсотках від нульового значення в кроликів після місцевого введення прикладу 1 у дозах 3,0 і 10,0 мг/мл. У таблиці 8 показаний у відсотках від нульового значення в кроликів після місцевого введення прикладу 1 у дозах 3,0 і 10,0 мг/мл. 20 UA 111947 C2 Таблиця 8 Приклад 1 (3,0 мг/мл) Час [хв.] 0 30 60 90 120 5 10 15 20 25 30 35 40 Приклад 1 (10,0 мг/мл) контроль ВОТ ± СПС ВОТ ± СПС ВОТ ± СПС 100,0 82,7 76,7 82,1 81,9 0,0 4,3 3,1 3,6 3,0 100,0 79,8 66,2 71,3 68,5 0,0 7,0 4,8 5,1 4,8 100,0 104,6 90,6 98,0 92,2 0,0 3,4 3,9 5,2 4,0 B-6. Оцінка кров'яного тиску і частоти серцевих скорочень за допомогою телеметрії в кроликів Імплантація телеметричних передавачів самкам новозеландських кроликів: Кролики були попередньо піддані анестезії за допомогою ромпуну і кетавету внутрішньом'язово в дозі 5 мг/кг (в 0,25 мл/кг) + 40 мг/кг (в 0,40 мл/кг) відповідно. Анестезія підтримувалася за допомогою внутрішньовенного вливання ромпуну і кетавету (5-15 мл/год.) з розчином 2 мл ромпуну (20 мг/мл) + 4 мл кетавету (100 мг/мл) і 60 мл 0,9 % водного розчину хлориду натрію. Перед операцією волосся на внутрішній стороні задньої ноги були повністю видалені і шкіру обробили місцевим анестетиком циклокаін-спреєм і дезінфікували за допомогою браунолу. Кроликів переносили в стерильний хірургічний блок і покривали стерильними тампонами і компресами. Шкіру розрізали і акуратно анатомували стегнову артерію, потім катетер тиску телеметричного імплантату C50 PXT ® (DSI/Data Science International, St. Paul, MN, U.S.A.) був вживлений у вену і направлений внутрішньочеревно під контролем сигналу тиску. Сигнал був зафіксований за допомогою RMC1-DSI® встановлювальних планшетів і відображений за допомогою PONEMAH® програмної платформи аналізу фізіологічних даних (DSI/Data Science International, St. Paul, MN, U.S.A.). Після виявлення стабільного сигналу кров'яного тиску катетер був прикріплений за допомогою тканинного клею "Gewebepad" (DSI) і двох електродів ЕКГ, які були зрізані близько до передавача. Передавач був вживлений під шкіру кролика. Рану закрили і після цього обробили за допомогою небацетину порошкового спрею. Післяопераційне знеболювання здійснювали за допомогою метамізолу внутрішньом'язово 50 мг/кг в 0,1 мл/кг протягом 5 днів після операції. Крім того, внутрішньом'язово була застосована антибіотикотерапія за допомогою тераміцину LA 20 мг/кг із 0,1 мл/кг протягом 5 днів. Всі кролики повністю видужали протягом одного тижня після операції і через 2 тижні пристосовування до способу вимірювання були використані для визначення кров'яного тиску. Реєстрація параметрів САТ і ЧСС у притомних самок новозеландських кроликів: Кролики з телеметричними імплантатами на 5 годин були поміщені в переносну коробку, яка була розміщена на RMC1-DSI® встановлювальних планшетах. Сигнали були зафіксовані, зібрані і проаналізовані за допомогою PONEMAH® програмної платформи для аналізу фізіологічних даних. Рівні систолічного (СТ), діастолічного (ДАТ) і середнього артеріального тиску (САТ) були зареєстровані в мм рт.ст. і частота серцевих скорочень (ЧСС) в уд./хв. розраховували за інтервалом між систолами. Вихідні рівні для СТ, ДАТ і САТ, як і для ЧСС, були зареєстровані протягом 2-годинного періоду часу встановлення рівноваги. Сполуки розчиняли/суспендували в розчині 10 % транскутолу, 10 % солютолу і 80 % ФБР, і вводили місцево в око в об`ємі 30 мкл. Контролі одержували відповідні розчинники. Вихідні рівні для СТ, ДАТ і САТ, як і для ЧСС, були зареєстровані протягом 3 годин після застосування. На фігурі 7 показана дія INO-8875 у дозах 1,0, 3,0 і 10,0 мг/мл на середній артеріальний кров'яний тиск після місцевого введення. У таблиці 9 показаний середній артеріальний тиск (САТ) у мм рт.ст. після місцевого введення INO-8875 у дозах 1,0, 3,0 і 10,0 мг/мл. 21 UA 111947 C2 Таблиця 9 INO-8875 (1,0 мг/мл) САТ [мм ± СПС рт.ст.] 123,9 12,1 111,3 13,3 110,9 13,6 112,6 13,3 106,0 14,5 Час [хв.] 0 30 60 90 120 5 INO-8875 (3,0 мг/мл) САТ [мм ± СПС рт.ст.] 118,5 13,2 101,8 17,7 104,9 17,8 105,7 17,1 109,0 20,4 INO-8875 (10,0 мг/мл) САТ [мм ± СПС рт.ст.] 114,5 7,3 89,5 11,4 86,9 10,5 90,3 8,9 90,0 40,0 контроль САТ [мм рт.ст.] 113,6 114,2 113,8 114,8 108,3 ± СПС 9,4 13,2 13,4 10,3 18,2 На фігурі 8 показана дія прикладу 1 у дозах 3,0 і 10,0 мг/мл на середній артеріальний кров'яний тиск після місцевого введення. У таблиці 10 показаний середній артеріальний тиск (САТ) у мм рт.ст. прикладу 1 у дозах 3,0 і 10,0 мг/мл після місцевого введення. Таблиця 10 Приклад 1 (3,0 мг/мл) САТ ± СПС 117,1 28,6 114,5 29,4 110,4 28,7 117,8 34,0 106,7 31,6 Час [хв.] 0 30 60 90 120 Приклад 1 (10,0 мг/мл) САТ ± СПС 115,9 10,7 118,8 15,0 112,0 14,2 112,8 14,1 105,4 17,9 контроль САТ 113,6 114,2 113,8 114,8 108,3 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Застосування сполуки формули (І) O O R NC R 1 2 CN 3 N N R 15 R N S Cl 4 A , (I) у якій А являє собою кисень або сірку, 1 R являє собою водень або групу формули R # 5 R 6 R R N O R 11 L1 # 10 , O R N R 11 5 # 10 , R 6 O R N N O R 22 7 R 8 R 10 R 11 9 , ± СПС 9,4 13,2 13,4 10,3 18,2 UA 111947 C2 O L1 # O R N N R 10 7 R 8 R R 9 , O # L 11 R 1 N L 2 10 15 20 25 30 35 40 R N 11 10 7 5 , 12 O R R або , у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 1 L являє собою лінійний (С2-С4)-алкандіїл, 2 L являє собою лінійний (С1-С3)-алкандіїл, 5 8 R і R є однаковими або різними і незалежно вибрані із групи, яка складається з водню, метилу, пропан-2-ілу, пропан-1-ілу, 2-метилпропан-1-ілу, 1-метилпропан-1-ілу, бутан-1-ілу, трет-бутилу, фенілу, бензилу, n-гідроксибензилу, індол-3-ілметилу, імідазол-4-ілметилу, гідроксиметилу, 2гідроксіетилу, 1-гідроксіетилу, меркаптометилу, метилтіометилу, 2-меркаптоетилу, 2метилтіоетилу, карбамоїлметилу, 2-карбамоїлетилу, карбоксиметилу, 2-карбоксіетилу, 4амінобутан-1-ілу, 4-аміно-3-гідроксибутан-1-ілу, 3-амінопропан-1-ілу, 2-амінометилу, амінометилу, 3-гуанідинопропан-1-ілу, 3-уреїдопропан-1-ілу, 6 9 R і R незалежно вибрані з водню або метилу, 7 R являє собою водень або (С1-С4)-алкіл, або 7 5 R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове або піперидинове кільце, 10 11 R і R є однаковими або різними і незалежно вибрані з водню або (С 1-С4)-алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений однією групою, вибраною з гідроксильної, (С 1-С4)-алкоксильної, амінної, моно-(С1-С4)-алкіламіно або ді-(С1-С4)-алкіламіно, або 10 8 R i R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове або піперидинове кільце, і 12 R являє собою водень або гідроксикарбоніл, 2 1 R являє собою водень або групу формули -CH2OR , 1 де R має значення, вказане вище, 3 R являє собою водень, метил або етил, 4 R являє собою водень, метил або етил, або 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце, де азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається із фтору, трифторметилу, метилу, етилу, метокси і етокси, або її солей, сольватів і сольватів солей в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 2. Застосування за п. 1 сполуки формули (І), де А являє собою сірку, 1 R являє собою групу формули R # 5 R 6 R R N O R 11 L1 # 10 , O R N R 11 5 # 10 , R 6 O R N N O R 23 7 R 8 R 9 10 R 11 UA 111947 C2 O L1 # R N N 8 7 5 10 15 20 25 # 40 45 50 11 9 5 R 6 O R N N O 35 R R R O R або , у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 1 L являє собою етан-1,2-діїл, 5 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл, гідроксиметил або 1-гідроксиметил, 6 R являє собою водень, 7 R являє собою водень, 8 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл, імідазол-4ілметил, гідроксиметил, гідроксіетил, 2-карбоксіетил, 4-амінобутан-1-іл або 2-аміноетил, 9 R являє собою водень, 10 R являє собою водень, 11 R являє собою водень, або 10 8 R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, піролідинове кільце, 2 R являє собою водень, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, або 3 4 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, азетидинове, піролідинове або піперидинове кільце, або її солей, сольватів і сольватів солей в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 3. Застосування за п. 1 сполуки формули (І), де А являє собою сірку, 1 R являє собою групу формули R 30 10 R 7 R 8 R 10 R 11 9 , у якій # являє собою місце приєднання до атома кисню, 5 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, бензил, гідроксиметил або 1гідроксіетил, 6 R являє собою водень, 7 R являє собою водень, 8 R являє собою водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл, імідазол-4ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 2-аміноетил, 3-амінопропан-1-іл, амінометил або 3-гуанідинопропан1-іл, 9 R являє собою водень, 10 R являє собою водень, 11 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, або її солей, сольватів і сольватів солей в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де сполука формули (І) вибрана з 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-лізил-D-аланінату дигідрохлориду, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-аргініл-D-аланінату дигідрохлориду, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-лізил-D-валінату дигідрохлориду, 24 UA 111947 C2 5 10 15 20 25 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-аргініл-D-валінату тригідрохлориду, 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-лізил-D-фенілаланінату дигідрохлориду, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин4-іл]феноксі}етил-бета-аланінату трифторацетату, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин4-іл]феноксі}етил-L-орнітинату біс(трифторацетату), 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин4-іл]феноксі}етил-L-лізил-L-аланінату біс(трифторацетату), 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1-іл)піридин4-іл]феноксі}етил-L-аланіл-L-аланінату гідрохлориду, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1-іл)піридин4-іл]феноксі}етил-L-ізолейцил-L-аланінату гідрохлориду, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціано-6-(піролідин-1-іл)піридин4-іл]феноксі}етилгліцил-L-лейцинату гідрохлориду, (2S)-3-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-оксазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]фенокси}пропан-1,2-діїл-(2S,2'S)-біс(2-{[(2S)-2-амінопропаноїл]аміно}пропаноату) дигідрохлориду або її солей, сольватів і сольватів солей, в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де сполука формули (І) являє собою 2-{4-[2-аміно-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціанопіридин-4іл]феноксі}етил-L-лізил-D-аланінату дигідрохлорид, в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де сполука має формулу O O R 1 x HA NC R 3 N N R 30 CN 4 , у якій 1 R являє собою групу формули # O H N H O 40 Cl A H3C 35 N S NH2 H2N H , 3 R являє собою водень, 4 R являє собою водень, НА являє собою 2НСl, в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6 сполуки формули (І) в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій без впливу на гемодинаміку, зокрема, стосовно артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. 25 UA 111947 C2 5 10 15 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6 сполуки формули (І) в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій, де сполуку формули (І) вводять місцево в око. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-6 сполуки формули (І) в способі лікування і/або профілактики глаукоми, нормотензивної глаукоми, внутрішньоочної гіпертензії і/або їх комбінацій без впливу на гемодинаміку, зокрема, стосовно артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, де сполуку формули (І) вводять місцево в око. 10. Застосування за п. 8 або 9, де сполуку формули (І) вводять місцево в комбінації з щонайменше однією додатковою активною сполукою, вибраною з групи, яка складається з альфа-адренергічних агоністів, бета-блокаторів та інгібіторів карбоангідрази. 11. Застосування за будь-яким з пп. 1-6 сполуки формули (І) для лікування і/або профілактики глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії у людей і тварин за допомогою місцевого введення терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або лікарського засобу, який містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-6 у комбінації з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними добавками. 12. Застосування за п. 11, де лікарський препарат додатково містить щонайменше одну додаткову активну сполуку, вибрану з групи, яка складається з альфа-адренергічних агоністів, бета-блокаторів і інгібіторів карбоангідрази. 26 UA 111947 C2 27 UA 111947 C2 28