Похідні простагландинів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування глаукоми або гіпертензії ока

N HO O ONO 2 HO O N HO OH O , (58) Cl HO , (50) O HO O O ONO2 S ONO2 O N O O HO ONO2 O O O HO N N ONO2 OH HO O , (59) HO O Cl , (51) O O ONO2 O HO O O , (60) ONO2 HO O O O HO HO O OH HO Cl O , (52) O HO O ONO2 ONO2 , (61) CH 2ONO 2 HO O O O HO CH2ONO2 O OH HO O Cl , (53) HO OMe HO , (62) O O O HO O O OH O O ONO 2 HO O Cl , (54) , (63) CH2ONO2 19 84726 20 O HO HO O O O O ONO2 O CH 2ONO 2 HO HO ONO2 O , (72) , (64) OMe HO O HO O O CH 2ONO2 O O HO ONO 2 O O HO , (73) O HO , (65) O CH 2ONO2 HO O ONO 2 HO O O , (66) S HO O O N O NHCOCH 3 HO ONO2 O , (76) HO O O O , (67) OM e HO ONO2 , (75) O HO O HO O HO O O ONO 2 O O O O ONO2 HO OH O HO O , (68) N HO O ONO 2 N , (77) HO O O HO O O , (69) HO HO O OH N O HO N ONO2 , (78) O HO , (70) O O O O ONO2 O HO ONO2 HO O HO , (71) ONO 2 O , (79) OH ONO2 21 84726 HO 22 HO O O ONO 2 O HO O O HO OH OH CF 3 , (80) ONO 2 , (87) HO HO O O ONO 2 O HO O O HO OH , (81) HO ONO 2 OH CF 3 , (88) HO O O ONO 2 O HO O ONO 2 HO ONO2 O OH OH CF3 , (82) , (89) HO O OMe HO O O HO O OH ONO 2 O O HO CF 3 OM e HO O O OH CH2ONO2 HO O O O , (84) HO OMe HO O O OH CF 3 O OH O O OMe HO O OH , (91) HO , (85) HO ONO 2 CH2 ONO2 O O , (90) O HO O OH , (83) HO ONO 2 O O ONO2 HO O O (92) ONO 2 OH CF 3 , (86) ONO 2 , 23 84726 HO OMe HO 24 O O O O HO O OH ONO 2 O O HO ONO 2 O OH CF 3 , (93) Cl OM e HO O O O HO O OH CH2ONO2 HO O O CF3 , (94) HO O O OH CH2ONO2 O ONO 2 O O OMe HO HO , (100) O OH Cl O , (101) HO CF 3 , (95) O OMe HO ONO 2 O O O HO O OH ONO2 O O O HO ONO 2 OH CF3 , (96) HO Cl O HO OMe HO O O O OH HO O OH , (97) HO , (103) OM e HO O O ONO 2 O HO O O O O OH CH2ONO2 O Cl OH , (104) OMe HO O Cl , (98) O HO HO O O HO ONO 2 O Cl Cl HO ONO 2 O O , (102) O ONO2 CH2 ONO2 O O OH O Cl , (105) OMe HO O OH O Cl HO , (99) O OH ONO2 O Cl , (106) O 25 84726 HO 26 OM e HO O O ONO 2 CH2ONO2 O O O HO O O HO , (115) O , OM e HO (107) HO O O O ONO 2 O HO ONO2 O O O HO (116). 11. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, в якому здійснюють і) взаємодію сполуки формули (III) W O , (108) HO O ONO 2 O HO O O L , (109) HO PO O O(P) NO O HO O , (110) HO O ONO 2 O HO O , (111) HO O ONO 2 O ONO 2 HO O , (112) OMe HO O O O HO ONO 2 O O , (113) OM e HO O O HO O O O , (114) PO CH2ONO2 , (ІІІ) де L має значення, визначене в п. 1; Р означає Н або захисну гр упу гідроксилу і W означає ОН, Сl або -OC(O)R 1, де R1 означає лінійний або розгалужений С1-С5-алкіл; зі сполукою формули (IV) Z-Y-Q, (IV) де Y має значення, визначене в п. 1, Z означає НХ або Z1, при цьому X має значення, визначене в п. 1, і Z1 вибраний з групи, яка складається з хлору, брому, йоду, мезилу, тозилу; Q означає -ONO2 або Z1 і іі) коли Q означає Z1, перетворення сполуки, одержаної на стадії і), в нітропохідне внаслідок взаємодії з джерелом нітрату, і ііі) необов'язкове видалення захисту сполук, одержаних на стадії і) або іі). 12. Сполука загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, призначена для застосування як лікарський засіб. 13. Застосування сполуки за пп. 1-10 для одержання лікарського засобу для лікування глаукоми і гіпертензії ока. 14. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і фармацевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (І) і/або її солі або стереоізомеру за будьяким з пп. 1-10. 15. Фармацевтична композиція за п. 14 у формі, придатній для місцевого введення. 16. Фармацевтична композиція за пп. 1415, призначена для лікування глаукоми і гіпертензії ока. 17. Фармацевтична композиція за будьяким з пп. 15-16, яка містить сполуку загальної формули (І), форма введення якої являє собою розчин, суспензію або емульсію в офтальмологічно прийнятному наповнювачі. 18. Спосіб лікування глаукоми або гіпер 27 84726 28 тензії ока, який полягає в тому, що здійснюють контакт ока з ефективно знижуючою внутрішньоочний тиск кількістю фармацевтичної композиції за пп. 14-17, щоб зменшити очний тиск і підтримувати вказаний тиск на зниженому рівні. 19. Фармацевтична композиція, яка містить суміш сполуки формули (І) за п. 1 і (і) бета блокатора або (іі) інгібітора карбоангідрази, або (ііі) адренергічного агоніста або його нітрооксипохідного. 20. Фармацевтична композиція, яка містить суміш сполуки формули (І) за п. 1 і тимололу або його нітрооксипохідного. Даний винахід відноситься до нових похідних простагландинів. Більш конкретно даний винахід відноситься до нітрооксипохідних простагландинів, до фармацевтичних композицій, які містять їх, і їх застосування як лікарських засобів для лікування глаукоми і гіпертензії ока. Глаукома являє собою пошкодження оптичного нерва, часто пов'язане з підвищеним внутрішньоочним тиском (ІОР), який приводить до прогресуючої, безповоротної втрати зору. Майже 3 мільйони чоловік в Сполучених штатах і 14 мільйонів чоловік у всьому світі мають глаукому; це третя основна причина сліпоти в світі. Глаукома виникає в тому випадку, коли порушення балансу вироблення і відтоку рідини в оці (водянистої вологи) приводить до збільшення очного тиску до небезпечних рівнів. Відомо, що підвищене ІОР щонайменше частково можна регулювати введенням лікарських засобів, які або зменшують вироблення водянистої вологи в оці, або збільшують відтік рідини, такі як бета-блокатори, a-агоністи, холінергічні агенти, інгібітори карбоангідрази або аналоги простагландину. З лікарськими засобами, що звичайно використовуються для лікування глаукоми, пов'язано декілька побічних ефектів. Використання бета-блокаторів для місцевого застосування приводить до серйозних побічних ефектів в легенях, депресії, стомлення, сплутаності свідомості, імпотенції, випадання волосся, серцевої недостатності і брадикардії. a-агоністи для місцевого застосування мають досить високу частоту виникнення алергічних або токсичних реакцій; холінергічні агенти для місцевого застосування (міотичні засоби) можуть викликати зорові побічні ефекти. Побічні ефекти, пов'язані з пероральними інгібіторами карбоангідрази, включають стомлення, анорексію, депресію, парестезію і аномалії рівня електролітів в сироватці [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M.H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100]. Нарешті, топічні аналоги простагландинів (біматопрост, латанопрост, травопрост і унопростон), що використовуються при лікуванні глаукоми, можуть викликати офтальмологічні побічні ефекти, такі як підвищена пігментація райдужної оболонки, подразнення ока, гіперемія кон'юнктиви, запалення райдужної оболонки ока, увеїт і набряк плями [Martindale, Thirty-third edition, p. 1445]. У патенті США No. 3922293 описані монокарбоксіацилати простагландинів F-типу і їх 15bізомери в положенні С-9 і способи їх одержання; в патенті США No. 6417228 описані 13азапростагландини, що володіють функціональною активністю агоністів рецептора PGF2a, і їх застосування при лікуванні глаукоми і гіпертензії ока. У заявці на видачу патенту WO 90/02553 описане застосування похідних простагландинів PGA, PGB, PGE і PGF, в яких омега-ланцюг містить циклічну стр уктуру, для лікування глаукоми або гіпертензії ока. У WO 00/51978 описані нові нітрозовані і/або нітрозильовані простагландини, зокрема нові похідні PGE1, нові композиції і їх застосування для лікування статевих дисфункцій. У патенті США No. 5625083 описані динітроглицеринові складні ефіри простагландинів, які можуть бути використані як судинорозширювальні засоби, протигіпертонічні серцево-судинні засоби або бронхорозширювальні засоби. У патенті США No. 6211233 описані сполуки загальної формули A-X1-NO2 , де А містить залишок простагландину, зокрема PGE1, а X1 означає бівалентний зв'язувальний місток, і їх застосування для лікування імпотенції. Об'єктом даного винаходу є нові похідні простагландинів, здатні не тільки виключити або щонайменше зменшити побічні ефекти, пов'язані з такими сполуками, але які також володіють поліпшеною фармакологічною активністю. Несподівано виявлено, що нітропохідні простагландинів мають значно поліпшений загальний профіль у порівнянні з нативними простагландинами, як в значенні більш широкої фармакологічної активності, так і поліпшеної переносимості. Зокрема, встановлено, що нітропохідні простагландинів згідно з даним винаходом можуть бути використані для лікування глаукоми і гіпертензії ока. Сполуки згідно з даним винаходом показані для зменшення внутрішньоочного тиску у пацієнтів з відкритовугільною глаукомою або з хронічною закритовугільною глаукомою, які перенесли периферичну іридотомію або лазерну іридопластику. Тому об'єктом даного винаходу є нітропохідні простагландинів загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери де R означає залишок простагландину формули (II): 29 84726 30 де X1 = -ОСО- або -COO- і R2 означає H або CH3; Z означає -(СН)n1- або двовалентний радикал, визначений вище в пункті b), n1 має значення, визначене вище, і n2 є цілим числом від 0 до 2; е) де символ означає одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; L вибраний з наступних гр уп: X означає -О-, -S- або -NH-; Y означає двовалентний радикал, який має наступне значення: а) - С1-С20-алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно C1-C10, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, гідроксигрупи, -ONO2 або T, де T означає OC(O)(C1-C10-алкіл)-ONO2 або -О(C1-C10-алкіл)ONO2; - циклоалкілен з 5-7 атомами вуглецю в циклі циклоалкілену, при цьому цикл необов'язково заміщений бічними ланцюгами T1, де Т 1 означає С 1С10-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно CH3; b) де Y1 означає -CH2-CH2-(CH2)n2-; або -СН=СН (СН2)n2-; Z означає -(CH)n1- або двовалентний радикал, визначений вище в пункті b), n1, n2, R2 і X1 мають значення, визначені вище; f) де n1 і R2 мають значення, визначені вище, R3 означає H або -COCH3; за умови, що коли Y вибраний з двовалентних радикалів, вказаних в п унктах b)-f), кінцева група ONO2 пов'язана з групою -(СН2)n1; g) де X2 означає -O- або -S-, n3 є цілим числом від 1 до 6, переважно від 1 до 4, R2 має значення, визначене вище; h) с) де n є цілим числом від 0 до 20, і n1 є цілим числом від 1 до 20; d) де n4 є цілим числом від 0 до 10; n5 є цілим числом від 1 до 10; R4, R5, R6, R7 є однаковими або різними і означають H або С1-С4-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно R4, R5, R6, R7 означають H; де група -ONO2 пов'язана з 31 84726 32 чене або ароматичне 5- або 6-членне кільце, яке містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, сірки, і вибраний з де n5 має значення, визначене вище; Y2 означає гетероциклічне насичене, ненаси Термін «С1-С20-алкілен» в контексті даного опису відноситься до C1-C20-вуглеводню з розгалуженим або прямим ланцюгом, який перевалено має від 1 до 10 атомів вуглецю, такого як метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, н-бутилен, пентилен, н-гексилен і тому подібне. Термін «С1-С10-алкіл» в контексті даного опису відноситься до алкільних гр уп з розгалуженим або прямим ланцюгом, які містять від одного до десяти атомів вуглецю, включаючи метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил і тому подібне. Термін «циклоалкілен» в контексті даного опису відноситься до циклу, який має від 5 до 7 атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись вказаним, циклопентилен, циклогексилен, необов'язково заміщений бічними ланцюгами, такими як (С1С10)-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно CH3. Термін «гетероциклічний» в контексті даного опису відноситься до насиченого, ненасиченого або ароматичного 5- або 6-членного циклу, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, сірки, такого як, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піролідин, морфолін, імідазол і тому подібне. Як указано вище, винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей сполук формули (І) і їх стереоізомерів. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є або солі неорганічних основ, таких як гідроксиди натрію, калію, кальцію і алюмінію, або органічних основ, таких як лізин, аргінін, триетиламін, дибензиламін, піперидин та інші прийнятні органічні аміни. Сполуки згідно з даним винаходом в тому випадку, коли вони містять в молекулі один солетворний атом азоту, можуть бути перетворені у відповідні солі внаслідок взаємодії в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, тетрагідрофуран, з відповідними органічними або неорганічними кислотами. Прикладами органічних кислот є щавлева, винна, малеїнова, янтарна, лимонна кислоти. Прикладами неорганічних кислот є азотна, хлористоводнева, сірчана, фосфорна кислоти. Переважні солі з азотною кислотою. Сполуки згідно з винаходом, які мають один або декілька асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді оптично чистих енантіомерів, чистих діастереомерів, сумішей енантіомері, сумішей діастереомерів, рацемічних сумішей ена 33 84726 нтіомерів, рацематів або рацемічних сумішей. В об'єм винаходу також входять всі можливі ізомери, стереоізомери і їх суміші сполук формули (І), включаючи суміші, збагачені конкретним ізомером. Переважними сполуками формули (І) є сполуки, в яких R, L, X мають значення, визначені в п.1, і Y означає двовалентний радикал, який має наступне значення: а) - С1-С20-алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з атомів галогену, гідроксигрупи, ONO2 або T, де T означає -OC(O)(C1-C10 алкіл)-ONO2 або -O(C1-C10 алкіл)-ОNО2; - циклоалкілен з 5-7 атомами вуглецю в циклі циклоалкілену, при цьому цикл необов'язково заміщений бічними ланцюгами T1, де T 1 означає С 1С10-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; b) с) 34 Y1 означає -CH2-CH2- або -СН=СН-(СН2)n2-; f) де n1 і R2 мають значення, визначені вище, R3 означає H або -COCH3; за умови, що коли Y вибраний з двовалентних радикалів, вказаних в п. b)-f), група -ONO2 пов'язана з групою -(СН2)n1; g) де X2 означає -O- або -S-, n3 є цілим числом від 1 до 6 і R2 має значення, визначене вище; h) де n є цілим числом від 0 до 20, і n1 є цілим числом від 1 до 20; d) де n1 має значення, визначене вище, і n2 є цілим числом від 0 до 2; X1 = -ОСО- або -COO- і R2 означає H або CH3; e) де n1, n2, R2 і X1 мають значення, визначені вище; де n4 є цілим числом від 0 до 10; n5 є цілим числом від 1 до 10; R4, R5, R6, R7 є однаковими або різними і означають H або С1-С4-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де група -ONO2 пов'язана з де n5 має значення, визначене вище; Y2 означає гетероциклічне насичене, ненасичене або ароматичне 5- або 6-членне кільце, яке містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, сірки, і вибраний з 35 84726 Переважними сполуками формули (І) є сполуки, в яких залишок простагландину R вибраний з групи, що складається з латанопросту, травопросту, унопростону і клопростенолу, переважно R означає латанопрост. X переважно означає -O- або S-. Переважною групою сполук загальної формули (І) є сполуки, в яких Y означає двовалентний радикал, який має наступне значення: а) -С2-С6-алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений -ONO2 або T, де T має значення, визначене вище; b) де n є цілим числом від 0 до 5, і n 1 є цілим числом від 1 до 5; g) де X2 означає -O- або S-, n3 дорівнює 1, R2 має значення, визначене вище. Найбільш переважними значеннями Y є а) розгалужений С2-С6-алкілен або С 2-С6алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений -ONO2 або T, де T має 36 значення, визначене в п.1; b) де n дорівнює 0 і n1 дорівнює 1. g) де X2 означає -O- або -S-, n3 дорівнює 1, R2 означає водень. Іншою переважною групою сполук загальної формули (І) є сполуки, в яких Y означає двовалентний радикал, який має наступне значення: (d) де X1 = -ОСО- або -COO- і R2 означає H або CH3; Z означає -(CH)n1- або двовалентний радикал, визначений вище в п. b), де n є цілим числом від 0 до 5; n1 є цілим числом від 1 до 5 і n2 є цілим числом від 0 до 2; e) 37 84726 38 зана з групою -(СН2)n1; h) де Y1 означає -СН2-СН2-(СН2)n2- або -СН=СН (СН2)n2-; Z означає -(CH)n1- або двовалентний радикал, визначений вище в п. b); n1, n2, R2 і X1 мають значення, визначені вище; f) Де n1 і R2 мають значення, визначені вище, R3 означає H або -COCH3; за умови, що коли Y вибраний з двовалентних радикалів, вказаних в п.п. b)-f), гр упа -ONO2 пов'я де n4 є цілим числом від 0 до 3; n5 є цілим числом від 1 до 3; R4, R5, R6, R 7 мають однакове значення і є H; і де група -ONO2 пов'язана з Y2 означає 6-членне насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, яке містить один або два атоми азоту і вибране, наприклад, з згідно з даним винаходом: Наступні сполуки є переважними сполуками 39 84726 40 41 84726 42 43 84726 44 45 84726 46 47 84726 48 49 84726 50 51 84726 52 53 84726 54 55 84726 56 57 84726 58 59 84726 60