Комбінована терапія, яка включає сполуку дигідропіразинопіразину й антагоніст рецептора андрогену, для лікування раку простати

Реферат: Винахід стосується способу лікування раку, що включає введення ефективної кількості 1-етил7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з ефективною кількістю MDV3100 пацієнту, що страждає на рак передміхурової залози. UA 115805 C2 (12) UA 115805 C2 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною заявкою запитується пріоритет попередньої заявки США № 61/813038, поданої 17 квітня 2013, і попередньої заявки США № 61/815509, поданої 24 квітня 2013, зміст яких включено в даний опис за допомогою посилання. Галузь техніки У даному описі надані способи лікування або запобігання раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину й ефективної кількості антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. Рівень техніки Зв'язок між фосфорилуванням аномальних білків і причиною або наслідком захворювань був відомий протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливими мішенями для груп лікарських засобів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкінази були використані клінічно в лікуванні широкого спектра захворювань, таких як рак, і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білків і відіграють критичну роль у клітинній передачі сигналів. Протеїнкінази можуть робити позитивний або негативний регуляторний вплив залежно від їхньої білкової мішені. Протеїнкінази залучені в специфічні шляхи передачі сигналів, що регулюють функції клітин, такі як, але, не обмежуючись ними, метаболізм, клітинний цикл прогресії, клітинна адгезія, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення клітинної передачі сигналів пов'язані з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з яких включають рак і діабет. Регуляція передачі сигналів цитокінами і зв'язаними із сигнальними молекулами протоонкогенами і генами супресорів пухлин добре задокументовані. Крім того, був продемонстрований зв'язок між діабетом і спорідненими станами і рівнями розрегулювання протеїнкіназ. Див. наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і стани, пов'язані з ними, також пов'язані з регулюванням протеїнкіназ. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000). Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожний із клітинних процесів, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціацію клітин і виживаність клітин, вони є привабливою мішенню для терапевтичної інтервенції на різних стадіях хвороби. Наприклад, контроль клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють стрижневу роль, являють собою клітинні процеси, пов'язані з численними хворобливими станами, такими як, але, не обмежуючись ними, рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування різних видів раку. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Було запропоновано, що участь протеїнкіназ у розвитку злоякісних пухлин у людини може відбутися шляхом: (1) геномних перебудов (наприклад, при BCR-ABL хронічному мієлолейкозі), (2) мутацій, що ведуть до конститутивної активності активної кінази, як при гострому мієлобластному лейкозі і пухлині шлунковокишкового тракту, (3) розрегулювання активності кінази активацією онкогенів або зниженням функцій супресора пухлини, як при різних видах раку з онкогенним RAS, (4) розрегулювання активності кінази надекспресією, як у випадку EGFR, і (5) ектопічної експресії факторів росту, що можуть робити внесок у підтримку і розвиток неопластичного фенотипу. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). З'ясування складності шляхів протеїнкінази і складності взаємозалежності і взаємодії серед і між різними протеїнкіназами і шляхами кіназ підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають корисну активність відносно множинних кіназ або шляхів множинних кіназ. Відповідно, зберігається потреба в нових модуляторах кінази. Білок, який називається mTOR (у ссавців мішень рапаміцину, що також називається FRAP, RAFTI або RAPT1), являє собою 2549-амінокислоту Ser/Thr протеїнкінази, що був показаний, щоб бути одним з найважливіших білків на шляху mTOR/PI3K/Akt, що регулює ріст клітин і проліферацію. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах: mTORC1 і mTORC2. У той час як mTORC1 чутливий до аналогів рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус), mTORC2 у значній мірі чутливий до рапаміцину. Що особливо важливо, рапаміцин не є інгібітором TOR кінази. Різні mTOR інгібітори оцінювалися або оцінюються в клінічних випробуваннях з лікування раку. Темсиролімус був схвалений для застосування при нирково-клітинній карциномі в 2007, і сиролімус був схвалений у 1999 для профілактики відторгнення при трансплантації нирок. Еверолімус був схвалений у 2009 для пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, що прогресує на рецепторі судинного 1 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ендотеліального фактора росту, як інгібітор, у 2010 році схвалений для пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (SEGA), пов'язаною з туберозним склерозом (TS), що мають потребу в терапії, але не є кандидатами для хірургічного втручання, і в 2011 році для пацієнтів із прогресуючою нейроендокринною пухлиною підшлункової залози (PNET), що є неоперабельною, такою, що місцево розвивається, або метастатичною хворобою. Як і раніше, існує потреба в інгібіторах TOR кінази, що інгібують як mTORC1, так і mTORC2 комплекси. ДНК-залежні протеїнкінази (ДНК-ПК) являють собою серин/треонінкіназу, залучену у відновлення розривів подвійних ланцюгів ДНК (DSB). DSB вважаються найбільш смертоносним для ДНК ураженням і виникають ендогенно або у відповідь на іонізуюче опромінення і хіміотерапію (для огляду див. Jackson, S. P., Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature Rev 2009; 461:1071-1078). Якщо залишаються неусунутими, DSB приводять до затримки клітинного циклу і/або смерті клітин (Hoeijmakers, J. H. J. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-374; van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H., Kanaar, R. Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection. Nat Rev Genet 2001; 2: 196-206). У відповідь на удар, клітинами виробляються складні механізми відновлення таких розривів, і ці механізми можуть стати основою терапевтичної резистентності. Існують два головні шляхи використання для відновлення DSB: негомологічне з'єднання кінців (NHEJ) і гомологічна рекомбінація (HR). NHEJ змушує зламані кінці ДНК з'єднуватися разом і приєднує їх без прив'язки до другої матриці (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949961). На противагу цьому, HR залежить від близькості сестриної хроматиди, що забезпечує матрицю, що є зв'язувальною ланкою суворого відновлення (Takata, M., Sasaki, M. S., Sonoda, E., Morrison, C., Hashimoto, M., Utsumi, H., et al. Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells. EMBO J 1998; 17: 5497-5508; Haber, J. E. Partners and pathways repairing a double-strand break. Trends Genet 2000; 16: 259-264). NHEJ відновлюють більшість DSB. У NHEJ DSB розпізнаються Ku білком, який зв'язується і потім активує каталітичну субодиницю ДНК-ПК. Це приведе до рекрутменту й активації процесуючих кінець ферментів, полімераз і ДНК лігази IV (Collis, S. J., DeWeese, T. L., Jeggo P. A., Parker, A.R. The life and death of DNA-PK. Oncogene 2005; 24: 949-961). NHEJ головним чином контролюється ДНК-ПК і, таким чином, інгібування ДНК-ПК є привабливим підходом до модуляції відновлювальної відповіді на екзогенно індуковані DSB. Дефіцитні клітини в компонентах шляху NHEJ є дефектними у відновленні DSB і дуже чутливі до іонізуючого опромінення й отруйних речовин топоізомерази (див. огляд Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934; Jeggo, P.A., Caldecott, K., Pidsley, S., Banks, G.R. Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors. Cancer Res 1989; 49: 7057-7063). Про інгібітор ДНК-ПК повідомлялося як про такий, що має такий же ефект сенсибілізування ракових клітин до терапевтично індукованих DSB (Smith, G. C. M., Jackson, S.P. The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 1999; 13: 916-934). Цитування або ідентифікація будь-якого посилання в розділі 2 даного опису не повинне витлумачуватися як визнання того, що посилання є попереднім рівнем у даній галузі для даного винаходу. Суть винаходу У даному описі надані способи лікування або запобігання раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину й ефективної кількості антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи визначення критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (наприклад, RECIST 1.1) при повній відповіді, частковій відповіді або стабільному захворюванні пацієнта, що має солідні пухлини, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену зазначеному пацієнту. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи визначення критеріїв раку передміхурової залози робочої групи 2 (PCWG2) при повній відповіді, частковій відповіді або стабільному захворюванні пацієнта, що має рак передміхурової залози, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену зазначеному пацієнту. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи підвищення виживаності без прогресування пухлини в пацієнта, що страждає на рак, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену зазначеному пацієнту. 2 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення сполука дигідропіразинопіразину являє собою сполуку, як описано вище. У деяких варіантах здійснення антагоністом рецептора андрогену є MDV3100. Дані варіанти здійснення можуть бути зрозумілі більш повно з посиланням на докладний опис і приклади, що призначені для ілюстрації, не обмежуючи дані варіанти здійснення. Короткий опис фігур На Фіг. 1 зображена ксенотрансплантатна модель монотерапії сполукою 2 і монотерапії MDV3100 раку передміхурової залози при позитивній ETS. На Фіг. 2 зображена ксенотрансплантатна модель монотерапії сполукою 2, монотерапії MDV3100 і комбінованої терапії сполукою 2+MDV3100 раку передміхурової залози при позитивній ETS. На Фіг. 3 зображена синергія комбінованої терапії сполукою 2 і MDV3100 при індукції апоптозу. На Фіг. 3A показана каспазна активність при одиничній обробці сполукою 2 або MDV3100 клітинної лінії LNCaP (ETS+, андрогензалежна). На Фіг. 3B, C і D показані вимірювання в 3 експериментах каспазної активності при комбінованій обробці сполукою 2 і MDV3100: обробка тільки сполукою 2 (трикутники), очікуваний додатковий ефект від обробки сполукою 2 з 30, 10, 3,3 і 1,1 мкМ MDV3100 (+), і фактичний комбінований ефект від обробки сполукою 2 і MDV3100 (кола), як вимірювано капазною індукцією. На Фіг. 3E показане експериментальне вимірювання капазної активності при обробці сполукою 2 і MDV3100 клітинної лінії VCaP (ETS+, андрогензалежна): обробка тільки сполукою 2 (трикутники), очікуваний додатковий ефект від обробки сполукою 2 з 30, 10, 3,3 і 1,1 мкМ MDV3100 (+), і фактичний комбінований ефект від обробки сполукою 2 і MDV3100 (кола), як вимірювано капазною індукцією. На Фіг. 4 зображена ксенотрансплантатна модель монотерапії сполукою 2, монотерапії MDV3100 і комбінованої терапії сполукою 2+MDV3100 раку передміхурової залози LNCap-HR. Докладний опис винаходу Визначення "Алкільна" група являє собою нециклічний вуглеводень із насиченим, частково насиченим або ненасиченим прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю або в деяких варіантах здійснення від 1 до 6, 1-4 або 2-6 атомів вуглецю. Ілюстративні алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -нпентил і -н-гексил; у той час як насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3диметилбутил тощо. Приклади ненасичених алкільних груп включають, серед інших, але, не обмежуючись ними, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і CH2C≡C(CH2CH3). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У деяких варіантах здійснення, коли алкільні групи, описані в даному описі, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, як зазначено в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, описаних у даному описі, такими як галоген (хлор, йод, бром або фтор); гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; простий тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; B(OH)2 або O(алкіл)амінокарбоніл. "Алкенільна" група являє собою нециклічний вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 2 до 8 атомів вуглецю, і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Ілюстративні (C 2-C8)алкеніли з прямим і розгалуженим ланцюгом включають -вініл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, 1-пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -3-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3октеніл тощо. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути несполучений або сполучений з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. "Циклоалкільна" група являє собою насичену або частково насичену циклічну алкільну групу від 3 до 10 атомів вуглецю, що має одне циклічне кільце або множину конденсованих або місточкових кілець, які можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 3 алкільними групами. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має 3-8-членне кільце, тоді як в інших варіантах здійснення число кільцевих атомів вуглецю складає інтервал від 3 до 5, від 3 до 6 або 3-7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, однокільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил тощо, або множинні або місточкові 3 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільцеві структури, такі як адамантил тощо. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають, серед інших, циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон тощо. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу від 6 до 14 атомів вуглецю, що має єдине кільце (наприклад, фенільне) або множину конденсованих кілець (наприклад, нафтильне або антрильне). У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, і в інших - від 6 до 12 або навіть 6-10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Особливі арили включають феніл, біфеніл, нафтил тощо. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматичні-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил тощо). "Гетероарильна" група являє собою арильну кільцеву систему, що має від одного до чотирьох гетероатомів як атоми кільця в гетероароматичній кільцевій системі, де іншими атомами є атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильні групи містять 5-6 атомів кільця, і в інших - від 6 до 9 або навіть 6-10 атомів у кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. У деяких варіантах здійснення гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Необмежуючі приклади включають але, не обмежуючись ними, групи, такі як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, триазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофуранільна (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридил або 1H-піролo[2,3-b]піридил), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1Hбензо[d]імідазоліл), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазоліл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридил), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотриазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолпіридильна, тіанафталінільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарилом) або неароматичний циклоалкіл, у якому один-чотири кільцеві атоми вуглецю незалежно замінені гетероатомом, вибраним із групи, що складається з O, S і N. У деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи включають 3-10-членне кільце, тоді як інші такі групи мають 3-5, 3-6 або 38-членне кільце. Гетероцикліли також можуть бути зв'язані з іншими групами через будь-який атом кільця (тобто з будь-яким атомом вуглецю або гетероатомом гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичену, частково насичену і насичену кільцеву системи, такі як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолідинільна групи. Фраза "гетероцикліл" включає види конденсованих кілець, включаючи конденсовані ароматичні і неароматичні групи, які складаються з них, такі як, наприклад, бензотриазолільна, 2,3-дигідробензо[l, 4]діоксинільна і бензо[l, 3]діоксолільна. Дана фраза також включає місточкові поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі як, але, не обмежуючись ними, хінуклідил. Ілюстративні приклади гетероциклільної групи включають, але, не обмежуючись ними, азиридинільну, азетидинільну, піролільну, імідазолідинільну, піразолідинільну, триазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксолільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, триазолільну, триазолінільну, ізотриазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2H-піранільну), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридил), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтриазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотриазолільну, бензотіадіазолільну, бензо[l, 3]діоксолільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазоліл; наприклад, 1H-імідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)оніл), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, цинолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, тіанафталінільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, 4 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Ілюстративні заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщені більш ніж однією, такою як, але, не обмежуючись ними, піридильна або морфолінільна група, які є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими, як перераховано нижче. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені в алкільній, циклоалкільній або як в алкільній, так і циклоалкільній частинах даної групи. Ілюстративні циклоалкілалкільні групи включають, але, не обмежуючись ними, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Ілюстративні заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більш ніж один раз. "Аралкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені в алкільній, арильній або як в алкільній, так і в арильній частинах даної групи. Ілюстративні аралкільні групи включають але, не обмежуючись ними, бензильну і фенетильну групи, і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені в алкільній, гетероциклільній або як в алкільній, так і в гетероциклільній частинах даної групи. Ілюстративні гетероциклілалкільні групи включають, але, не обмежуючись ними, етилморфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою хлор, йод, бром або фтор. "Гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як визначено вище, заміщену однією або більше гідроксигрупами. "Алкоксигрупа" являє собою -O-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-O-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Аміногрупа" являє собою радикал формули: -NH2. # # "Гідроксиламіногрупа" являє собою радикал формули: -N(R )OH або -NHOH, де R являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, циклоалкілалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклілалкільну групу, як визначено в даному описі. # # "Алкоксіаміногрупа" являє собою радикал формули: -N(R )O-алкіл або -NHO-алкіл, де R є таким, як визначено вище. # # "Аралкоксіаміногрупа" являє собою радикал формули: -N(R )O-арил або -NHO-арил, де R є таким, як визначено вище. "Алкіламіногрупа" являє собою радикал формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожен алкіл незалежно є таким, як визначено вище. # # "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -C(=O)N(R )2, -C(=O)NH(R ) або # C(=O)NH2, де кожен R є таким, як визначено вище. # # "Ациламіногрупа" являє собою радикал формули: -NHC(=O)(R ) або -N(алкіл)C(=O)(R ), де # кожен алкіл і R незалежно є такими, як визначено вище. # "O(алкіл)амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -O(алкіл)C(=O)N(R )2, # # O(алкіл)C(=O)NH(R ) або -O(алкіл)C(=O)NH2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. + "N-оксидна" група являє собою радикал формули: -N -O . "Карбоксигрупа" являє собою радикал формули: -C(=O)OH. # # "Кетонна" група являє собою радикал формули: -C(=O)(R ), де R є таким, як визначено вище. "Альдегідна" група являє собою радикал формули: -CH(=O). # # # "Складноефірна" група являє собою радикал формули: -C(=O)O(R ) або -OC(=O)(R ), де R є таким, як визначено вище. # "Сечовинна" група являє собою радикал формули: -N(алкіл)C(=O)N(R )2, # # # # N(алкіл)C(=O)NH(R ), -N(алкіл)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R )2, -NHC(=O)NH(R ) або -NHC(=O)NH2 , # де кожен алкіл і R незалежно є такими, як визначено вище. # # # # "Імінна" група являє собою радикал формули: -N=C(R )2 або -C(R )=N(R ), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. 5 UA 115805 C2 # 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 # # "Імідна" група являє собою радикал формули: -C(=O)N(R )C(=O)(R ) або -N((C=O)(R ))2, де # кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # "Уретанова" група являє собою радикал формули: -OC(=O)N(R )2, -OC(=O)NH(R ), # # # # N(R )C(=O)O(R ) або -NHC(=O)O(R ), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # # "Амідинова" група являє собою радикал формули: -C(=N(R ))N(R )2, -C(=N(R ))NH(R ), # # # # # # # C(=N(R ))NH2, -C(=NH)N(R )2, -C(=NH)NH(R ), -C(=NH)NH2, -N=C(R )N(R )2, -N=C(R )NH(R ), # # # # # # # # # # N=C(R )NH2, -N(R )C(R )=N(R ), -NHC(R )=N(R ), -N(R )C(R )=NH або -NHC(R )=NH, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # "Гуанідинова" група являє собою радикал формули: -N(R )C(=N(R ))N(R )2, # # # # # # # # # NHC(=N(R ))N(R )2, -N(R )C(=NH)N(R )2, -N(R )C(=N(R ))NH(R ), -N(R )C(=N(R ))NH2, # # # # # NHC(=NH)N(R )2, -NHC(=N(R ))NH(R ), -NHC(=N(R ))NH2, -NHC(=NH)NH(R ), -NHC(=NH)NH2, # # # N=C(N(R )2)2, -N=C(NH(R ))2 або -N=C(NH2)2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # # # "Енамінна" група являє собою радикал формули: -N(R )C(R )=C(R )2, -NHC(R )=C(R )2, # # # # # # # # # # # C(N(R )2)=C(R )2, -C(NH(R ))=C(R )2, -C(NH2)=C(R )2, -C(R )=C(R )(N(R )2), -C(R )=C(R )(NH(R )) # # # або -C(R )=C(R )(NH2), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # "Оксимна" група являє собою радикал формули: -C(=NO(R ))(R ), -C(=NOH)(R ), # # CH(=NO(R )) або -CH(=NOH), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # "Гідразидна" група являє собою радикал формули: -C(=O)N(R )N(R )2, -C(=O)NHN(R )2, # # # # # C(=O)N(R )NH(R ), -C(=O)N(R )NH2, -C(=O)NHNH(R )2 або -C(=O)NHNH2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # # # "Гідразинова" група являє собою радикал формули: -N(R )N(R )2, -NHN(R )2, -N(R )NH(R ), # # # N(R )NH2, -NHNH(R )2 або -NHNH2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # # # "Гідразонова" група являє собою радикал формули: -C(=N-N(R )2)(R )2, -C(=N-NH(R ))(R )2, # # # # # C(=N-NH2)(R )2, -N(R )(N=C(R )2) або -NH(N=C(R )2), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. "Азидна" група являє собою радикал формули: -N3. "Ізоціанатна" група являє собою радикал формули: -N=C=O. "Ізотіоціанатна" група являє собою радикал формули: -N=C=S. "Ціанатна" група являє собою радикал формули: -OCN. "Ціоціанатна" група являє собою радикал формули: -SCN. # # "Проста тіоефірна" група являє собою радикал формули: -S(R ), де R є таким, як визначено вище. # # "Тіокарбонільна" група являє собою радикал формули: -C(=S)(R ), де R є таким, як визначено вище. # # "Сульфінільна" група являє собою радикал формули: -S(=O)(R ), де R є таким, як визначено вище. # # "Сульфонова" група являє собою радикал формули: -S(=O)2(R ), де R є таким, як визначено вище. # # "Сульфоніламіногрупа" являє собою радикал формули: -NHSO2(R ) або -N(алкіл)SO2(R ), де # кожен алкіл і R визначені вище. # # "Сульфонамідна" група являє собою радикал формули: -S(=O)2N(R )2 або -S(=O)2NH(R ), # або -S(=O)2NH2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # "Фосфонатна" група являє собою радикал формули: -P(=O)(O(R ))2, -P(=O)(OH)2, # # # # OP(=O)(O(R ))(R ) або -OP(=O)(OH)(R ), де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. # # "Фосфінова" група являє собою радикал формули: -P(R )2, де кожен R незалежно є таким, як визначено вище. У випадках, коли групи, описані в даному описі, за винятком алкільної групи, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким відповідним замісником або замісниками. Ілюстративними прикладами замісників є такі, як наведено в прикладах сполук і варіантах здійснення, описаних у даному описі, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; простий тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонат; фосфін; тіокарбоніл; сульфініл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксил амін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (═O); B(OH) 2, O(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклілом (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклілом (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або триазиніл); моноциклічний або конденсований або 6 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл); арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси. Як використовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль(і)” стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу, і органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні адитивні солі основи сполук дигідропіразинопіразину включають, але, не обмежуючись ними, солі металів, отримані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, отримані з лізину, N, N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкамін) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але, не обмежуючись ними, неорганічні й органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, пірослизева, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фофорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Приклади конкретних солей, таким чином, включають гідрохлоридні і мезилатні солі. Інші є добре th відомими в даній галузі техніки, див. наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 eds., th Mack Publishing, Easton PA (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Як використовується в даному описі і якщо не зазначене інше, термін "клатрат" означає сполуку дигідропіразинопіразину або її сіль у формі кристалічної решітки, що містить пробіли (наприклад, канали), що мають гостьові молекули (наприклад, розчинника або води), включені усередину або в кристалічну решітку, де сполуки дигідропіразинопіразину є гостьовою молекулою. Як використовується в даному описі і якщо не зазначене інше, термін "сольват" означає сполуку дигідропіразинопіразину або її сіль, що додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентими міжмолекулярними силами. В одному з варіантів здійснення сольватом є гідрат. Як використовується в даному описі і якщо не зазначене інше, термін "гідрат" означає сполуку дигідропіразинопіразину або її сіль, що додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентими міжмолекулярними силами. Як використовується в даному описі і якщо не зазначене інше, термін "проліки" означає похідне сполуки дигідропіразинопіразину, що може гідролізуватися, окислятися або іншим чином взаємодіяти в біологічних умовах (in vitro або in vivo), з утворенням активної сполуки, зокрема сполуки дигідропіразинопіразину. Приклади проліків включають, але, не обмежуючись ними, похідні і метаболіти сполуки дигідропіразинопіразину, що включають біогідролізовані фрагменти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбаматні, біогідролізовані карбонатні, біогідролізовані уреїдні і біогідролізовані фосфатні аналоги. У деяких варіантах здійснення проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою складні нижчі алкілові ефіри карбонових кислот. Складні карбоксилатні ефіри зручно формувати складною етерифікацією будь-яких фрагментів карбонових кислот, що є присутніми на даній молекулі. Проліки звичайно можуть бути отримані з використанням добре th відомих способів, таких, як описано у Burger's Medicinal Chemistry і Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Як використовується в даному описі і якщо не зазначене інше, термін "стереоізомер" або "стереоізомерно чистий" означає один стереоізомер сполуки дигідропіразинопіразину, що по суті вільний від інших стереоізомерів даної сполуки. Наприклад, стереоізомерно чиста сполука, що має один хіральний центр, буде по суті вільна від зворотного енантіомера даної сполуки. Стереоізомерно чиста сполука, що має два хіральні центри, буде по суті вільна від інших діастереомерів даної сполуки. Конкретна стереоізомерно чиста сполука складається з більше ніж близько 80 % за масою одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж близько 20 % за масою інших стереоізомерів даної сполуки, більше ніж близько 90 % за масою одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж близько 10 % за масою інших стереоізомерів даної сполуки, більше ніж близько 95 % за масою одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж 7 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 близько 5 % за масою інших стереоізомерів даної сполуки, або більше ніж близько 97 % за масою одного стереоізомера даної сполуки і менше ніж близько 3 % за масою інших стереоізомерів даної сполуки. Сполуки дигідропіразинопіразину можуть мати хіральні центри і можуть існувати у формі рацематів, індивідуальних енантіомерів або діастереомерів і їхніх сумішей. Усі такі ізомерні форми включені у варіанти здійснення, описані в даному описі, включаючи їхні суміші. Використання стереоізомерно чистих форм таких сполук дигідропіразинопіразину, а також використання сумішей таких форм охоплюються варіантами здійснення, описаними в даному описі. Наприклад, суміші, що містять однакову або неоднакову кількість енантіомерів, зокрема сполуки дигідропіразинопіразину, можуть бути використані в способах і композиціях, описаних у даному описі. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезованими або підданими поділу з використанням стандартних методик, таких як використання хіральних колонок або хірально розділяючих агентів. Див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Саrbоn Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); і Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Потрібно також зазначити, що сполуки дигідропіразинопіразину можуть включати E і Z ізомери або їхню суміш, і цис-, і трансізомери або їхню суміш. У деяких варіантах здійснення сполуки дигідропіразинопіразину виділяють у вигляді або цис-, або трансізомера. В інших варіантах здійснення сполуки дигідропіразинопіразину являють собою суміш цис- і трансізомерів. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм будуть залежати від навколишнього середовища, у якому знаходиться дана сполука, і можуть розрізнятися залежно, наприклад, від того, чи є дана сполука твердою речовиною, чи являє собою органічний або водний розчин. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть бути представлені в наступних ізомерних формах, що називаються таутомерами один одного: . Як легко буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, широкий вибір функціональних груп і інших структур можуть виявляти таутомеризм, і всі таутомери сполук дигідропіразинопіразину входять в обсяг даного винаходу. Потрібно також зазначити, що сполуки дигідропіразинопіразину можуть містити неприродне співвідношення ізотопних атомів на одному або більше атомах. Наприклад, дані сполуки можуть 3 125 бути міченими радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад тритій ( H), йод-125 ( I), сірка35 14 2 35 ( S) або вуглець-14 ( C), або можуть бути ізотопно збагаченими, наприклад, дейтерієм ( H), 13 15 вуглецем-13 ( C) або азотом-15 ( N). Як використовується в даному описі, "ізотополог" являє собою збагачену ізотопами сполуку. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. "Ізотопно збагачений" може також стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, який має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, що присутній у даному атомі. Мічені радіоактивним ізотопом і збагачені радіоактивним ізотопом сполуки корисні як терапевтичні засоби, наприклад, терапевтичні засоби проти раку і запалень, дослідні реагенти, наприклад, реагенти в аналізах на зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, агенти для обробки зображень in vivo. Всі ізотопні варіанти сполук дигідропіразинопіразину, як описано вище, чи є вони радіоактивними чи ні, призначені для включення в обсяг варіантів здійснення, наданих у даному описі. У деяких варіантах здійснення забезпечуються ізотопологи сполук дигідропіразинопіразину, наприклад, ізотопологи сполук дигідропіразинопіразину, збагачених дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15. Потрібно зазначити, що є невідповідність між зображеною структурою і назвою цієї структури, при цьому зображеній структурі повинно приділятися більше уваги. "Лікування", як використовується в даному описі, означає полегшення, повністю або частково, раку або симптому, пов'язаного з раком, або уповільнення або припинення подальшого прогресування або погіршення цих симптомів. "Запобігання", як використовується в даному описі, означає попередження початку, повторення або поширення, повністю або частково, раку або його симптомів. Термін "ефективна кількість" у зв'язку зі сполукою дигідропіразинопіразину або антагоніста рецептора андрогену означає кількість одного або комбінації, здатну полегшити, повністю або частково, симптом, пов'язаний з раком, або сповільнити або припинити подальше 8 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 прогресування або погіршення цих симптомів, або здатну лікувати або запобігати раку у суб'єкта, що має або ризикує мати рак. Ефективна кількість сполуки дигідропіразинопіразину або антагоніста рецептора андрогену, наприклад у фармацевтичній композиції, може бути на рівні, що буде приводити до необхідного ефекту; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в дозованій одиниці як для перорального, так і для парентерального введення. Термін "рак" стосується будь-якого з різних злоякісних новоутворень, характеризованих проліферацією клітин, що можуть проникати в навколишні тканини і метастазувати у нові місця організму. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини класифікуються залежно від типу тканини, у якій вони знаходяться. Наприклад, фіброми являють собою новоутворення волокнистої зв'язувальної тканини, і меланоми являють собою анормальні нарости клітин пігменту (меланіну). Злоякісні пухлини, що виникають з епітеліальної тканини, наприклад, у шкірі, бронхах і шлунку, називаються карциномами. Злоякісні пухлини епітеліальної залозистої тканини, такої, яка знаходяться в молочній залозі, передміхуровій залозі і товстій кишці, відома як аденокарцинома. Злоякісні новоутворення зв'язувальної тканини, наприклад, м'язів, хрящів, лімфатичних тканин і кісток, називаються саркомами. Лімфоми і лейкемії являють собою злоякісні пухлини, що виникають серед білих кров'яних клітин. Через процес метастазування пухлинні клітини мігрують в інші зони організму, формуючи пухлини в зонах вдалині від місця первісного утворення. Кісткові тканини є одним із найбільш сприятливих місць метастазів злоякісних пухлин, що відбуваються в близько 30 % усіх випадків раку. Серед злоякісних пухлин, рак легень, молочної залози, передміхурової залози або подібних є особливо відомими, які мають імовірність метастазування в кістки. Що стосується новоутворення, раку, росту пухлини або росту пухлинних клітин, то інгібування може бути оцінено, серед інших, по затримці появи первинних або вторинних пухлин, уповільненню розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшенню числа первинних або вторинних пухлин, уповільненню або зменшенню виразності вторинних проявів хвороби, затримці росту пухлини і регресії пухлини. В особливих випадках, повне інгібування називається в даному описі як попередження або хіміопрофілактика. У даному контексті термін "попередження" включає або запобігання розвитку клінічно очевидної неоплазії, або взагалі запобігання розвитку доклінічно очевидної стадії неоплазії в індивідуумів із ризиком її виникнення. Також призначеним для включення в це визначення є запобігання перетворенню в злоякісні клітини або затримку або зворотний розвиток прогресування передракових клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування тих, хто має ризик розвитку неоплазії. Як використовується в даному описі і якщо особливо не зазначене інше, термін "у комбінації з" включає введення двох або більше терапевтичних засобів одночасно, паралельно або послідовно без обмеження конкретного часу, якщо не зазначене інше. В одному з варіантів здійснення сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В одному з варіантів здійснення дані засоби присутні в клітині або в організмі суб'єкта в той самий час, або здійснюють біологічну або терапевтичну дію в той самий час. В одному з варіантів здійснення дані терапевтичні засоби знаходяться в одній і тій же композиції або одиничній дозованій формі. В інших варіантах здійснення дані терапевтичні засоби знаходяться в роздільних композиціях або одиничних дозованих формах. У деяких варіантах здійснення перший засіб може бути введений до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, 3 тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів), по суті одночасно з або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, 3 тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів) введення другого терапевтичного засобу або будь-якої їхньої комбінації. Наприклад, в одному з варіантів здійснення перший засіб може бути введений перед другим терапевтичним засобом, наприклад, протягом 1 тижня. В іншому варіанті здійснення перший засіб може бути введений до (наприклад, за 1 день) і потім одночасно з другим терапевтичним засобом. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт", як використовується в даному описі, включають тварин, включаючи, але, не обмежуючись ними, такі як корова, мавпа, кінь, вівці, свиня, курка, індик, перепілка, кішка, собака, миша, щур, кролі або морська свинка, в одному варіанті здійснення ссавець, в іншому варіанті здійснення - людина. В одному з варіантів здійснення "пацієнтом" або "суб'єктом" є людина, що страждає на рак. В одному з варіантів здійснення "пацієнтом" або "суб'єктом" є людина, що страждає на метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, що раніше одержував доцетаксел. 9 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 Що стосується раку, то інгібування може бути оцінено, серед інших, з пригнічення прогресування захворювання, гальмування росту пухлини, зниження первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, пригнічення виділених факторів пухлини (включаючи виділені пухлиною гормони, такі, які сприяють карциноїдному синдрому), затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зниження появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зменшення виразності вторинних проявів хвороби, затримки росту пухлини і регресії пухлини, збільшення часу до прогресування (TTP), збільшення прогресивної виживаності (PFS), збільшення загальної виживаності (OS). OS, як використовується в даному описі, означає час від рандомізації до смерті від будь-якої причини, і вимірюється залежно від популяції пацієнтів, включених у випробування. TTP, як використовується в даному описі, означає час від рандомізації до об'єктивної пухлинної прогресії; TTP не включають смертельний результат. Як використовується в даному описі, PFS означає час від рандомізації до об'єктивної пухлинної прогресії або смерті. В одному з варіантів здійснення інтенсивність PFS буде розраховуватися з використанням множних оцінок Каплана-Мейєра. В особливих випадках, повне інгібування називається в даному описі як попередження або хіміопрофілактика. У цьому контексті, термін "запобігання" включає запобігання або настання клінічно очевидного розвитку раку або взагалі запобігання настанню доклінічно очевидної стадії раку. Також призначеним для включення в дане визначення є запобігання перетворенню в злоякісні клітини або затримку або зворотний розвиток прогресування передракових клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування тих, хто має ризик розвитку раку. У деяких варіантах здійснення лікування раку може бути оцінене за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST 1.1) (див. Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 і Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Загальні відповіді для всіх можливих комбінацій відповідей пухлини при цільових і нецільових ураженнях з або без появи нових уражень є наступними: Цільові ураження ПВ ПВ ЧВ СХ ПХ Будь-які Будь-які Нецільові ураження CR Неповна відповідь/СХ Не-ПХ Не-ПХ Будь-який ПХ Будь-які Нові ураження Немає Немає Немає Немає Є або немає Є або немає Є Загальна відповідь ПВ ЧВ ЧВ СХ ПХ ПХ ПХ ПВ = повна відповідь; ЧВ = часткова відповідь; СХ = стабільна хвороба; і ПХ = прогресуюча хвороба. 30 35 40 45 Що стосується оцінки цільових уражень, повна відповідь (ПВ) означає зникнення всіх цільових уражень, часткова відповідь (ЧВ) означає щонайменше 30% зменшення в сумі цільових уражень найбільшого діаметра, приймаючи за основу еталонну суму найбільшого діаметра, прогресуюча хвороба (ПХ) означає щонайменше 20 % збільшення в сумі цільових уражень найбільшого діаметра, приймаючи за основу найменшу суму найбільшого діаметра, записаної з моменту початку лікування, або зовнішній вигляд одного або більше нових уражень, і стабільна хвороба (СХ) означає, що немає основ думати, що зменшення розмірів дає можливість кваліфікувати як часткову відповідь, а збільшення розмірів дає можливість кваліфікувати як прогресуючу хворобу, приймаючи за основу найменшу суму найбільшого діаметра з моменту початку лікування. Що стосується оцінки нецільових уражень, повна відповідь (ПВ) означає зникнення всіх нецільових уражень і нормалізацію рівня пухлинного маркера; неповна відповідь/стабільна хвороба (СХ) означає збереження одного або більше нецільових уражень і/або підтримку рівня маркера пухлини вище нормальних меж, і прогресуюча хвороба (ПХ) означає зовнішній вигляд одного або більше нових уражень і/або беззастережну прогресію існуючих нецільових уражень. У деяких варіантах здійснення лікування раку може бути оцінене інгібуванням фосфорилування S6RP, 4E-BP1, AKT і/або ДНК-ПК у циркулюючій крові і/або пухлинних клітинах, і/або біопсією шкіри або біопсією пухлини/пунктата перед, у ході і/або після лікування сполукою дигідропіразинопіразину. Наприклад, інгібування фосфорилування S6RP, 4E-BP1, 10 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 AKT і/або ДНК-ПК оцінюють у B-клітинах, T-клітинах і/або моноцитах. В інших варіантах здійснення лікування раку може бути оцінено інгібуванням активності ДНК-залежної протеїнкінази (ДНК-ПК) у зразках шкіри і/або біопсії пухлини/пунктатів, таким як оцінка кількості рДНК-ПК S2056 як біомаркера при ушкодженні шляху ДНК перед, у ході і/або після лікування сполукою дигідропіразинопіразину. В одному із варіантів здійснення зразок шкіри піддають опроміненню УФ-світлом. В особливих випадках, повне інгібування визначено в даному описі як профілактика або хіміопрофілактика. У даному контексті термін "попередження" включає в цілому або запобігання початку клінічно очевидного раку, або запобігання настанню доклінічно очевидної стадії раку. Також призначеним для включення в це визначення є запобігання перетворенню в злоякісні клітини або затримку або зворотний розвиток прогресування передракових клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування тих, хто має ризик розвитку раку. Сполуки дигідропіразинопіразину Сполуки, надані в даному описі, як правило, називають "сполукою(ами) дигідропіразинопіразину". В одному з варіантів здійснення сполуки дигідропіразинопіразину включають сполуки, що мають наступну формулу (I): (I), і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери, метаболіти, ізотопологи і проліки, де: 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; 3 R являє собою H або заміщений або незаміщений C1-8алкіл, де в деяких варіантах здійснення сполуки дигідропіразинопіразину не включають 7-(4гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он, зображений нижче: . 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I), R являє собою заміщений або 1 незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піролo[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1Hімідазо[4,5-b]піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1 піразоліл, кожен необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного C1-8алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), амінокарбонілу, галогену (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. В 1 інших варіантах здійснення R являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незаміщеного C 1-8алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -OR і -NR2, де кожен R являє собою незалежно H або заміщений або 1 незаміщений C1-4алкіл. У деяких варіантах здійснення R являє собою 1H-піролo[2,3-b]піридил 11 UA 115805 C2 або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного C 1-8алкілу і -NR2, де R являє собою незалежно H або заміщений або незаміщений C1-4алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою 5 10 15 20 25 , де R, кожен незалежно, являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4алкіл (наприклад, метил); R", кожен незалежно, являє собою заміщений або незаміщений C 1-4алкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що будь-який із замісників R" може бути приєднаний до будь-якого придатного атома біля будь-якого кільця в конденсованій кільцевій системі. 1 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою , де R, кожен незалежно, являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4алкіл; R", кожен незалежно, являє собою заміщений або незаміщений C1-4алкіл, галоген, ціано, -OR або -NR2; m дорівнює 0-3; і n дорівнює 0-3. 2 У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений C1-4алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений 2 C1-4алкіларил або заміщений або незаміщений C1-4алкілциклоалкіл. Наприклад, R являє собою H, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (C 1-4алкіл)феніл, (C1-4алкіл)циклопропіл, (C1-4алкіл)циклобутил, (C1-4алкіл)циклопентил, (C1-4алкіл)циклогексил, (C1-4алкіл)піролідил, (C1-4алкіл)піперидил, (C1-4алкіл)піперазиніл, (C1-4алкіл)морфолініл, (C14алкіл)тетрагідрофураніл або (C1-4алкіл)тетрагідропіраніл, кожен необов'язково заміщений. 2 В інших варіантах здійснення R являє собою H, C1-4алкіл, (C1-4алкіл)(OR), , 12 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де R, кожен незалежно, являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-4алкіл (наприклад, метил); R", кожен незалежно, являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-4алкіл (наприклад, метил); і p дорівнює 0-3. 2 В інших варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою H, C1-4алкіл, (C14алкіл)(OR), , де R, кожен незалежно, являє собою H або заміщений або незаміщений C 1-2алкіл; R", кожен незалежно, являє собою H, -OR, ціано або заміщений або незаміщений C1-2алкіл; і p дорівнює 01. 3 В інших варіантах здійснення сполук формули (I) R являє собою H. 1 У деяких таких варіантах здійснення, описаних у даному описі, R являє собою заміщений 1 або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, R являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1H-піролo[2,3-b]піридил, індазоліл, індоліл, 1Hімідазо[4,5-b]піридин, піридил, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1 піразоліл, кожен необов'язково заміщений. У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного C1-8алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. В інших варіантах 1 здійснення R являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з C1-8алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -OR і -NR2, де кожен R являє собою незалежно H 1 або заміщений або незаміщений C1-4алкіл. У ще інших варіантах здійснення R являє собою 1Hпіролo[2,3-b]піридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незаміщеного C 18алкілу і -NR2, де R являє собою незалежно H або заміщений або незаміщений C 1-4алкіл. 1 У деяких варіантах здійснення сполуки формули (I) мають групу R , визначену в даному 2 описі, і групу R , визначену в даному описі. У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) дана сполука інгібує TOR кіназу. В інших варіантах здійснення сполук формули (I) дана сполука інгібує ДНК-ПК. У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) дана сполука інгібує як TOR кіназу, так і ДНК-ПК. У деяких варіантах здійснення сполук формули (I) дана сполука при концентрації 10 мкМ інгібує TOR кіназу, ДНК-ПК, PI3K або їхню комбінацію щонайменше на близько 50 %. Сполуки формули (I) можуть бути показані як інгібітори зазначених вище кіназ у будь-якій придатній системі аналізів. Ілюстративні сполуки дигідропіразинопіразину формули (I) включають сполуки з таблиці A. Таблиця A 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-піролo[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-піролo[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-бензо[d]імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 13 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(1H-піролo[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(1H-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 14 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1H-піролo[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-піролo[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-етил-7-(1H-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2-іл)піридин 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3b]піразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2-іл)4-метилпіколінамід; 7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-1(2H)-іл)метил)бензонітрил; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-1(2H)іл)метил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 15 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразинo[2,3-b]піразин-2іл)бензамід; 7-(1H-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-піролo[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1S, 3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1R, 3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1R, 3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-((1S, 3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 16 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он; (S)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (R)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; (S)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он і 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери, метаболіти, ізотопологи і проліки. Способи одержання сполук дигідропіразинопіразину Сполуки дигідропіразинопіразину можуть бути отримані за допомогою стандартних, добре відомих методик, див. наприклад, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992. Вихідні речовини, використовувані при одержанні сполук формули (III) і їхніх проміжних сполук, є комерційно доступними або можуть бути отримані з комерційно доступних сполук з використанням відомих синтетичних способів і реагентів. Особливі способи одержання сполук формули (I) описані в патенті США 8110578, виданому 7 лютого 2012, і патенті США 8569494, виданому 29 жовтня 2013, кожний з яких включений у даний опис за допомогою посилання у всій його повноті. Антагоністи рецептора андрогену 17 UA 115805 C2 В одному з варіантів здійснення антагоніст рецептора андрогену являє собою ензалутамід ® (на ринку як Xtandi , Astellas Pharma US, Inc.), також відомий і названий у даному описі як MDV3100, що має хімічну назву 4-(3-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)-5,5-диметил-4-оксо-2тіоксоімідазолідин-1-іл)-2-фтор-N-метилбензамід і структуру: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 . Способи застосування Забезпеченими в даному описі є способи лікування або запобігання раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину й ефективної кількості антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення раком є рак передміхурової залози. В інших варіантах здійснення рак являє собою солідну пухлину. У деяких варіантах здійснення солідною пухлиною є рецидивуюча або рефрактерна солідна пухлина. В одному з варіантів здійснення рак є метастатичним. В іншому варіанті здійснення рак є гормонорефрактерним. У ще іншому варіанті здійснення рак являє собою E-двадцять шість (ETS) експресуючий рак. В одному з варіантів здійснення солідна пухлина являє собою прогресуючу солідну пухлину. В іншому варіанті здійснення рак являє собою E-двадцять шість (ETS) експресуючий кастраційно-резистентний рак передміхурової залози. В інших варіантах здійснення рак являє собою рак, зв'язаний зі шляхами за участю mTOR, PI3K або Akt кіназ і їхніх мутантів або ізоформ. Інші види раку в обсязі даних способів, наданих у даному описі, включають такі, які зв'язані зі шляхами наступних кіназ: ΡΒΚα, ΡΒΚβ, ΡΒΚδ, KDR, GSK3a, GSK3, ATM, ATX, ATR, cFMS і/або ДНК-ПК кіназ і їхніх мутантів або ізоформ. У деяких варіантах здійснення види раку, зв'язані з mTOR/PI3K/Akt шляхами, включають солідні пухлини, наприклад, рак передміхурової залози. В інших варіантах здійснення раком є метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози. В інших варіантах здійснення рак являє собою рак молочної залози. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (наприклад, RECIST 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільної хвороби пацієнта, що має солідну пухлину, які включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену зазначеному пацієнту. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення критеріїв раку передміхурової залози в робочої групи 2 (PCWG2) по повній відповіді, частковій відповіді або стабільній хворобі в пацієнта, що страждає на рак передміхурової залози, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену зазначеному пацієнту. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи підвищення показників виживаності без прогресування пухлини в пацієнта, що страждає на рак, які включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену зазначеному пацієнту. В одному з варіантів здійснення, у даному описі надані способи запобігання або уповільнення прогресуючої хвороби в пацієнта за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (наприклад, RECIST 1.1), що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. В одному з варіантів здійснення запобігання або уповільнення прогресуючої хвороби характеризується або досягається шляхом зміни загального розміру цільових уражень, наприклад, від -30 % до +20 % порівняно зі станом до лікування. В іншому варіанті здійснення зміною розміру цільових уражень є зменшення загального розміру більш ніж на 30 %, наприклад, більш ніж на 50 % зменшення розміру цільового ураження порівняно зі станом до лікування. В іншому варіанті здійснення запобігання характеризується або досягається зменшенням розміру або уповільненням прогресування нецільових уражень порівняно зі станом до лікування. В одному з варіантів здійснення запобігання досягається або характеризується зниженням числа цільових уражень порівняно зі станом до лікування. В іншому варіанті здійснення запобігання досягається або характеризується зниженням числа або 18 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 якості нецільових уражень порівняно зі станом до лікування. В одному з варіантів здійснення запобігання досягається або характеризується відсутністю або зникненням цільових уражень порівняно зі станом до лікування. В іншому варіанті здійснення запобігання досягається або характеризується відсутністю або зникненням нецільових уражень порівняно зі станом до лікування. В іншому варіанті здійснення запобігання досягається або характеризується попередженням нових уражень порівняно зі станом до лікування. У ще іншому варіанті здійснення запобігання досягається або характеризується по профілактиці клінічних ознак або симптомів прогресування захворювання порівняно зі станом до лікування, таких як пов'язана з раком кахексія або посилення болю. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи зменшення розміру цільових уражень у пацієнта порівняно зі станом до лікування, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи зменшення розміру нецільових уражень у пацієнта порівняно зі станом до лікування, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення скорочення числа цільових уражень у пацієнта порівняно зі станом до лікування, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення скорочення числа нецільових уражень у пацієнта порівняно зі станом до лікування, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення відсутності всіх цільових уражень у пацієнта, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи досягнення відсутності всіх нецільових уражень у пацієнта, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи лікування раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак, де результатами лікування є повна відповідь, часткова відповідь або стабільна хвороба, обумовлені за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (наприклад, RECIST 1.1). У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи лікування раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак, де результатами лікування є зниження розміру цільового ураження, зниження розміру нецільового ураження і/або відсутність нового цільового і/або нецільового ураження порівняно зі станом до лікування. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи лікування раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак, де результатами лікування є профілактика або уповільнення клінічної прогресії, такої як пов'язана з раком кахексія або посилення болю. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані способи лікування раку, що включають введення ефективної кількості сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з ефективною кількістю антагоніста рецептора андрогену пацієнту, що страждає на рак, де результатами лікування, серед інших, є одне або більше з інгібування прогресування хвороби, інгібування росту пухлини, зниження первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів виділення пухлини (включаючи гормони, виділені пухлиною, такі, які сприяють карциноїдному синдрому), уповільнення появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зниження кількості первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зменшення виразності прояву вторинної хвороби, затримування росту пухлини і регресії пухлини, збільшення часу до прогресування (TTP), збільшення прогресії безрецидивної виживаності (PFS) і/або збільшення загальної виживаності (OS). 19 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення сполука дигідропіразинопіразину являє собою сполуку, як описано вище. В одному з варіантів здійснення сполука дигідропіразинопіразину являє собою сполуку формули (I). В одному з варіантів здійснення сполука дигідропіразинопіразину являє собою сполуку з таблиці A. В одному з варіантів здійснення сполукою дигідропіразинопіразину є сполука 1 (сполуки дигідропіразинопіразину, визначені в даному описі, що мають молекулярну формулу C21H27N5O3). В одному з варіантів здійснення сполукою дигідропіразинопіразину є сполука 2 (сполуки дигідропіразинопіразину, визначені в даному описі, що мають молекулярну формулу C16H16N8O). В одному з варіантів здійснення сполукою дигідропіразинопіразину є сполука 3 (сполуки дигідропіразинопіразину, визначені в даному описі, що мають молекулярну формулу C20H25N5O3). В одному з варіантів здійснення сполукою 1 є 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он, який альтернативно називається 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-оном або 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-((1R*,4R*)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)оном. В іншому варіанті здійснення сполукою 2 є 1-етил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он або його таутомер, наприклад, 1етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)он або 1-етил-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он. В іншому варіанті здійснення сполукою 3 є 1-((транс)-4-гідроксициклогексил)7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он, який альтернативно називається 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-оном. В одному з варіантів здійснення сполука 3 є метаболітом сполуки 1. В одному з варіантів здійснення антагоністом рецептора андрогену є MDV-3100. Сполука дигідропіразинопіразину, введена в комбінації з антагоністом рецептора андрогену, може бути додатково комбінована з променевою терапією або хірургією. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену пацієнту, що піддається променевій терапії, перед проведенням променевої терапії або буде піддаватися променевій терапії. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену пацієнту, що пройшов хірургічне втручання, таке як хірургія видалення пухлини. Крім того, у даному описі надані способи лікування пацієнтів, що раніше були піддані лікуванню раку, а також тих, які раніше не піддавалися лікуванню. Далі, у даному описі надані способи лікування пацієнтів, що раніше були піддані хірургічному втручанню в спробі лікування раку, а також тих, хто цьому не піддавався. Оскільки пацієнти, що страждають на рак, мають гетерогенні клінічні прояви і різні клінічні результати, лікування, проведене пацієнту, може варіюватися залежно від її/його прогнозів. Досвідчений лікар зможе легко визначити без надмірного експериментування конкретні вторинні засоби, типи хірургічного втручання і типи нелікарської терапії на основі стандартного лікування, що може бути ефективно використане для лікування індивідуального пацієнта, що страждає на рак. У деяких варіантах здійснення сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену пацієнту циклами. Циклічна терапія включає введення активного засобу або засобів протягом періоду часу, з наступним відпочинком на визначений період часу і повторенням цього послідовного введення. Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності, уникнути або зменшити побічні ефекти і/або поліпшити ефективність лікування. В одному з варіантів здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену щодня в єдиній або розділеній дозах протягом близько 3 днів, близько 5 днів, близько одного тижня, близько двох тижнів, близько трьох тижнів, близько чотирьох тижнів (наприклад, 28 днів), близько п'яти тижнів, близько шести тижнів, близько семи тижнів, близько восьми тижнів, близько десяти тижнів, близько п'ятнадцяти тижнів або близько двадцяти тижнів, з наступним періодом відпочинку від близько 1 дня до близько десяти тижнів. В одному з варіантів здійснення способи, надані в даному описі, передбачають циклічне лікування протягом близько одного тижня, близько двох тижнів, близько трьох тижнів, близько чотирьох тижнів, близько п'яти тижнів, близько шести тижнів, близько восьми тижнів, близько десяти тижнів, близько п'ятнадцяти тижнів або близько двадцяти тижнів. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену в єдиній або розділеній дозах протягом близько 3 днів, близько 5 днів, близько одного тижня, близько двох тижнів, близько трьох тижнів, близько чотирьох тижнів (наприклад, 28 днів), близько п'яти тижнів або близько шести тижнів з наступним періодом відпочинку 20 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 близько 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 або 30 днів. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 1 день. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 3 дні. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 7 днів. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 14 днів. У деяких варіантах здійснення період відпочинку становить 28 днів. Частота, число і тривалість циклів дозування можуть бути збільшені або зменшені. В одному з варіантів здійснення способи, надані в даному описі, включають: і) введення даному суб'єкту першої денної дози сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену; ii) необов'язково відпочинок протягом періоду щонайменше один день, де антагоніст рецептора андрогену не вводять даному суб'єкту; iii) уведення другої дози сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену даному суб'єкту; і iv) повторення стадій ii)-iii) множину разів. В одному з варіантів здійснення способи, надані в даному описі, включають уведення даному суб'єкту дози антагоніста рецептора андрогену на день 1, з наступним введенням сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену даному суб'єкту на день 2 і наступні дні. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену вводять безперервно протягом від близько 1 до близько 52 тижнів. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену вводять безперервно протягом близько 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену вводять безперервно протягом близько 7, близько 14, близько 21, близько 28, близько 35, близько 42, близько 84 або близько 112 днів. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, сполуку дигідропіразинопіразину вводять у кількості від близько 2,5 мг до близько 50 мг у день (такій як близько 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 10 мг, 15 мг, 16 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 45 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг або 128 мг у день), і антагоніст рецептора андрогену вводять у кількості від близько 50 мг до близько 200 мг у день (такій як близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день). У деяких варіантах здійснення близько 2,5 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 10 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 15 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 16 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 20 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 25 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 30 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення близько 45 мг у день сполуки дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з близько 80 мг, близько 120 мг або близько 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену. У деяких варіантах здійснення, коли антагоніст рецептора андрогену вводять у комбінації зі сполукою дигідропіразинопіразину, даний антагоніст рецептора андрогену вводять у вигляді чотирьох дискретних капсул. Наприклад, коли дозу 160 мг у день антагоніста рецептора андрогену вводять у комбінації зі сполукою дигідропіразинопіразину, вона може бути введена у вигляді чотирьох 40 мг капсул. Сполука дигідропіразинопіразину й антагоніст рецептора андрогену, кожний, може бути введений незалежно один (QD), два (BD), три рази (TID) або чотири рази в день. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить від близько 1:1 до близько 1:10. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить менше ніж близько 1:1, менше ніж близько 1:3 або менше ніж близько 1:10. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом 21 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора становить близько 1:1, близько 1:3 або близько 1:10. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить від близько 1:1 до близько 1:30. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить менше ніж близько 1:1, менше ніж близько 1:10 або менше ніж близько 1:30. У деяких варіантах здійснення, коли сполуку дигідропіразинопіразину вводять у комбінації з антагоністом рецептора андрогену, співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора становить близько 1:1, близько 1:10 або близько 1:30. Фармацевтичні композиції і шляхи введення У даному описі надані композиції, які містять ефективну кількість сполуки дигідропіразинопіразину й ефективну кількість антагоніста рецептора андрогену, і композиції, що містять ефективну кількість сполуки дигідропіразинопіразину й антагоніста рецептора андрогену і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в даному описі, є придатними для перорального, парентерального, через слизові оболонки, трансдермального або місцевого введення. Дані композиції можуть бути введені пацієнту перорально або парентерально в загальноприйнятих формах препаратів, таких як капсули, мікрокапсули, таблетки, гранули, порошки, пастилки, пігулки, супозиторії, ін'єкції, суспензій і сиропи. Придатні сформульовані склади можуть бути отримані звичайно застосовуваними способами з використанням загальноприйнятих, органічних або неорганічних добавок, таких як ексципієнт (наприклад, сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію), зв'язуюче (наприклад, целюлоза, метицелюлоза, гідроксиметицелюлоза, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, гуміарабік, поліетиленгліколь, сахароза або крохмаль), дезінтегрант (наприклад, крохмаль, карбоксиметицелюлоза, гідроксипропілкрохмаль, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, бікарбонат натрію, фосфат кальцію або цитрат кальцію), лубрикант (наприклад, стеарат магнію, злегка безводна кремнієва кислота, тальк або лаурилсульфат натрію), ароматизатор (наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок), консерванти (наприклад, бензоат натрію, бісульфіт натрію, метилпарабен або пропілпарабен), стабілізатор (наприклад, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота), суспендуючий агент (наприклад, метицелюлоза, полівінілпіролідон або стеарат алюмінію), диспергуючий агент (наприклад, гідроксипропілметицелюлоза), розріджувач (наприклад, вода) і базовий віск (наприклад, олія какао, білий вазелін або поліетиленгліколь). Ефективна кількість сполуки дигідропіразинопіразину у фармацевтичній композиції може бути на рівні, при якому створюється необхідний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 10 мг/кг маси тіла пацієнта в дозованій одиниці як для перорального, так і парентерального введення. Доза сполуки дигідропіразинопіразину і доза антагоніста рецептора андрогену для введення пацієнту є такою, що достатньо широко варіюється, і може бути суб'єктивною за рішенням практикуючого лікуючого лікаря. Як правило, сполуки дигідропіразинопіразину й антагоніст рецептора андрогену можуть бути введені пацієнту один-чотири рази в день у дозі від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 10 мг/кг маси тіла пацієнта, але зазначене вище дозування може належним чином варіюватися залежно від віку, маси тіла і стану здоров'я пацієнта і типу введення. В одному з варіантів здійснення доза становить від близько 0,01 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 5 мг/кг маси тіла пацієнта, від близько 0,05 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 1 мг/кг маси тіла пацієнта, від близько 0,1 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 0,75 мг/кг маси тіла пацієнта або від близько 0,25 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 0,5 мг/кг маси тіла пацієнта. В одному з варіантів здійснення в день вводиться одна доза. У будь-якому іншому випадку, кількість уведеної сполуки дигідропіразинопіразину буде залежати від таких факторів, як розчинність активного компонента, використовуваного складу і шляху введення. В іншому варіанті здійснення, у даному описі надані склади одиничних дозованих форм, що містять від близько 1 мг до близько 2000 мг, від близько 1 мг до близько 200 мг, від близько 35 мг до близько 1400 мг, від близько 125 мг до близько 1000 мг, від близько 250 мг до близько 1000 мг, від близько 500 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 30 мг, від близько 1 мг до близько 25 мг або від близько 2,5 мг до близько 20 мг сполуки дигідропіразинопіразину як такої або в комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В іншому варіанті здійснення, у 22 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даному описі надані склади одиничних дозованих форм, що містять 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 8 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 45 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг або 1400 мг сполуки дигідропіразинопіразину як такої або в комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В іншому варіанті здійснення, у даному описі надані склади одиничних дозованих форм, що містять 2,5 мг, близько 10 мг, близько 15 мг, близько 20 мг, близько 30 мг або близько 45 мг сполуки дигідропіразинопіразину як такої або в комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В особливому варіанті здійснення, у даному описі наданий склад одиничної дозованої форми, що містить близько 5 мг, близько 7,5 мг і близько 10 мг сполуки дигідропіразинопіразину як такої або в комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В особливому варіанті здійснення, у даному описі наданий склад одиничної дозованої форми, що містить близько 10 мг, близько 15 мг, близько 30 мг, близько 45 мг, близько 50 мг, близько 75 мг, близько 100 мг або близько 400 мг сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену. В особливому варіанті здійснення, у даному описі наданий склад одиничної дозованої форми, що містить від близько 20 мг до близько 60 мг антагоніста рецептора андрогену в комбінації зі сполукою дигідропіразинопіразину. В особливому варіанті здійснення, у даному описі наданий склад одиничної дозованої форми, що містить близько 40 мг антагоніста рецептора андрогену в комбінації зі сполукою дигідропіразинопіразину. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані склади одиничної дозованої форми, де співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить від близько 1:1 до близько 1:10. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані склади одиничної дозованої форми, де співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андроген становить менше ніж близько 1:1, менше ніж близько 1:3 або менше ніж близько 1:10. У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані склади одиничної дозованої форми, де співвідношення сполука дигідропіразинопіразину:антагоніст рецептора андрогену становить близько 1:1, близько 1:3 або близько 1:10. Сполука дигідропіразинопіразину може бути введена в комбінації з антагоністом рецептора андрогену один, два, три, чотири або більше разів в день. Сполука дигідропіразинопіразину може бути введена в комбінації з антагоністом рецептора андрогену перорально з розумінь зручності введення. В одному з варіантів здійснення, коли введення є пероральним, сполука дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену вводиться з їжею і водою. В іншому варіанті здійснення сполуку дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену диспергують у воді або соку (наприклад, яблучному або апельсиновому соку) і вводять перорально у вигляді суспензії. В іншому варіанті здійснення, коли введення є пероральним, сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену вводять у вигляді пастилок. Сполука дигідропіразинопіразину також може бути введена в комбінації з антагоністом рецептора андрогену внутрішньовенно, наприклад внутрішньовенним вливанням, або підшкірно, наприклад підшкірною ін'єкцією. Режим введення залишається на розсуд практикуючого лікаря і почасти може залежати від місцевого медичного стану. В одному з варіантів здійснення, у даному описі надані капсули, що містять сполуку дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену без додаткового носія, ексципієнта або наповнювача. В іншому варіанті здійснення, у даному описі надані композиції, що містять ефективну кількість сполуки дигідропіразинопіразину, ефективну кількість антагоніста рецептора андрогену і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, де фармацевтично прийнятний носій або наповнювач може включати ексципієнт, розріджувач або їхню суміш. В одному з варіантів здійснення дана композиція являє собою фармацевтичну композицію. Дані композиції можуть бути у формі таблеток, жувальних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, пастилок, супозиторіїв і суспензій тощо. Композиції можуть бути сформульовані як такі, що містять денну дозу або придатну частину денної дози в дозованій одиниці, що може являти собою окрему таблетку або капсулу або придатний об'єм рідини. В одному з варіантів здійснення розчини одержують із водорозчинних солей, таких як гідрохлоридна сіль. Як правило, усі композиції одержують згідно з відомими у фармацевтичній хімії способами. Капсули можуть бути отримані змішуванням сполуки дигідропіразинопіразину з придатним носієм або розріджувачем і заповненням капсул необхідною кількістю суміші. Звичайно носії і розріджувачі включають, але, не обмежуючись ними, інертні порошкоподібні речовини, такі як багато різновидів видів крохмалю, порошкоподібна целюлоза, особливо 23 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кристалічна і мікрокристалічна целюлоза, цукри, такі як фруктоза, маніт і сахароза, зернисте борошно й аналогічні харчові порошки. Таблетки можуть бути отримані прямим пресуванням, вологою грануляцією або сухою грануляцією. Їх формулюють звичайно включенням розріджувачів, зв'язуючих, лубрикантів і дезінтеграторів, а також даної сполуки. Конкретні розріджувачі включають, наприклад, різні види крохмалю, лактозу, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі, такі як хлорид натрію, і порошкоподібний цукор. Також можуть бути використані похідні порошкоподібної целюлози. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція вільна від лактози. Звичайні зв'язуючі для таблеток являють собою речовини, такі як крохмаль, желатин і цукри, такі як лактоза, фруктоза, глюкоза тощо. Природні і синтетичні камеді також можливі до використання, включаючи аравійську камедь, альгінати, метилцелюлозу, полівінілпіролідин тощо. Поліетиленгліколь, етилцелюлоза і воски також можуть служити як зв'язуючі. Ілюстративні склади таблеток містять сполуку 2, надану в даному описі. Лубрикант може бути необхідний при формулюванні таблеток для запобігання їх від руйнування при ударі і прилипанні. Лубрикант може бути вибраний з таких ковзних твердих речовин як тальк, стеарат магнію і кальцію, стеаринова кислота і гідрогенізовані рослинні олії. Дезінтеграторами таблеток є речовини, які набухають при зволоженні таблетки, викликаючи її розпадання і вивільнення даної сполуки. Вони включають крохмалі, глини, целюлози, альгіни і камеді. Особливо можуть бути використані, наприклад, кукурудзяний і картопляний крохмалі, метицелюлоза, агар, бентоніт, деревна целюлоза, порошкоподібна природна губка, катіонообмінні смоли, альгінова кислота, гуарова камедь, цитрусові целюлози і карбоксиметилцелюлоза, а також лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть бути покриті цукром як агентом, що надає смак і герметичність, або захисного агента, що утворює плівку, для модифікації властивостей розчинення таблетки. Дані композиції також можуть бути сформульовані у вигляді жувальних таблеток, наприклад, шляхом використання при формулюванні речовин, таких як маніт. Коли потрібне введення сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену у вигляді супозиторія, може бути використана конкретна основа. Олія какао являє собою традиційну основу для супозиторіїв, що може бути модифікована додаванням восків, щоб злегка підняти її температуру плавлення. Широко використовуються основи супозиторіїв, що змішуються з водою, включаючи, зокрема, поліетиленгліколі з різними молекулярними масами. Ефект даної сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену може бути уповільнений або пролонгований шляхом належного формулювання. Наприклад, повільно розчинні гранули сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену можуть бути отримані і включені в таблетку або капсулу, або в імплантований пристрій як сповільнювач вивільнення. Дана технологія також включає одержання гранул з декількома різними співвідношеннями розчинності і заповнення капсул отриманими гранулами. Таблетки або капсули можуть бути покриті плівкою, що перешкоджає розчиненню на передбачуваний період часу. Однорідні парентеральні препарати тривалої дії можуть бути отримані розчиненням або суспендуванням сполуки дигідропіразинопіразину в комбінації з антагоністом рецептора андрогену в олії або емульгованих наповнювачах, що дають їм можливість повільно диспергуватися в середовищі. У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять сформульованою, як описано в публікації патентної заявки США № 2013-0142873, опублікованій 6 червня 2013, що включена в даний опис у всій своїй повноті (див. зокрема параграф [0323] до параграфа [0424], і параграф [0636] до параграфа [0655]). В інших варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять сформульованою, як описано в попередній патентній заявці США № 61/828506, поданій 29 травня 2013, що включена в даний опис у всій своїй повноті (див. зокрема параграф [0246] до параграфа [0403], і параграф [0571] до параграфа [0586]). У деяких варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять сформульованою, як описано в попередній патентній заявці США № 61/813064, поданій 17 квітня 2013, що включена в даний опис у всій своїй повноті (див. зокрема параграф [0168] до параграфа [0189] і параграф [0262] до параграфа [0294]). В інших варіантах здійснення сполуку дигідропіразинопіразину вводять сформульованою, як описано в попередній патентній заявці США № 61/911201, поданій 3 грудня 2013, що включена в даний опис у всій своїй повноті (див. зокрема параграф [0170] до параграфа [0190], і параграф [0264] до параграфа [0296]). Набори У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані набори, що включають сполуки дигідропіразинопіразину й антагоніст рецептора андрогену. 24 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення, у даному описі надані набори, що включають одну або більше одиничних дозованих форм сполуки дигідропіразинопіразину, таких як описано в даному описі, і одну або більше одиничних дозованих форм антагоніста рецептора андрогену, таких як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення набори, надані в даному описі, додатково включають інструкції із застосування, наприклад із введення сполуки дигідропіразинопіразину й антагоніста рецептора андрогену. Приклади Біохімічні аналізи Аналіз mTOR HTR-FRET. Наступне являє приклад аналізу, що може бути використаний для визначення інгібування активності TOR кінази тестованою сполукою. Сполуки дигідропіразинопіразину розчиняли в ДМСО й одержували у вигляді 10 мМ вихідних і розведених відповідним чином розчинів для експериментів. Реагенти одержували в такий спосіб: "Зразок TOR буфера" (використовували для розведення високо гліцеринової фракції TOR): 10 мМ Tris pН 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1 % Tween-20, 1 мМ DTT. Інвітроген mTOR (cat#PV4753) розводили в цьому буфері до концентрації для аналізу 0,200 мкг/мл. ATP/розчин субстрату: 0,075 мМ ATP, 12,5 мМ MnCl2, 50 мМ Hepes, pН 7,4, 50 мМ β-GOP, 250 нМ мікроцистин LR, 0,25 мМ EDTA, 5 мМ DTT і 3,5 мкг/мл GST-p70S6. Розчин реагенту детекції: 50 мМ HEPES, pН 7,4, 0,01 % Triton X-100, 0,01 % BSA, 0,1 мМ EDTA, 12,7 мкг/мл Cy5-αGST Amersham (Cat#PA92002V), 9 нг/мл α-фосфо p70S6 (Thr389) (сигнальна моноклональна мишина клітина #9206L), 627 нг/мл α-мишиний Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077). До 20 мкл зразка буфера TOR додавали 0,5 мкл тестованої сполуки в ДМСО. Для ініціації реакції розчин 5 мкл ATP/розчин субстрату додавали до 20 мкл буферного розчину TOR (контроль) і до розчину сполуки, отриманого вище. Аналіз зупиняли через 60 хв додаванням 5 мкл 60 мМ розчину EDTA; потім додавали 10 мкл розчину реагенту детекції, і отриманій суміші давали відстоюватися протягом щонайменше 2 годин перед зчитуванням на Perkin-Elmer Envision мікропланшет рідері набору для детекції LANCE Eu TR-FRET (збудження при 320 нм і емісія при 495/520 нм). Сполуки дигідропіразинопіразину тестували в аналізі mTOR HTR-FRET, і було виявлено, що є активність у визначених сполук, що мають IC50 нижче 10 мкМ у даному аналізі, у деяких сполук, що мають IC50 від 0,005 нМ до 250 нМ, інших, що мають IC50 від 250 нМ до 500 нМ, інших, що мають IC50 від 500 нМ до 1 мкМ, і інших, що мають IC50 від 1 мкМ до 10 мкМ. Аналіз ДНК-ПК. ДНК-ПК аналіз здійснювали з використанням методик, що постачаються в наборі для аналізу Promega ДНК-ПК (каталожний # V7870). ДНК-ПК фермент може бути куплений у фірми Promega (Promega cat#V5811). Вибраними були сполуки дигідропіразинопіразину, як описано вище, що мають або передбачається, що мають, IC50 нижче 10 мкМ у даному аналізі, деякі сполуки дигідропіразинопіразину, як описано вище, що мають IC50 нижче 1 мкМ, і інші, що мають IC50 нижче 0,10 мкМ. Аналізи на основі клітин Індукція апоптозу Збільшення концентрації сполуки (сполуки 2 і/або MDV3100: 30 мкм) виявляли через акустичний диспенсер (EDC ATS-100) на порожньому 384-ямковому планшеті в режимі 10точкового серійного розведення (30-кратне розведення) у двох повторах. Клітини (LNCaP, PC3 або VCAP) потім безпосередньо висівали в необхідній густині на покриті даною сполукою 384ямкові планшети. Клітини культивували протягом 48 годин при 37 °C/5 % CO2, і оцінювали за допомогою Caspase 3/7-Glo (Promega) і зчитували по люмінесценції. Результати показані на Фіг. 3B, C і D для LNCAP, і на Фіг. 3E для VCAP, де обробка комбінацією сполуки 2 і MDV3100 синергічно індукує апоптоз. In vivo аналізи Ксенотрансплантатна модель ETS-позитивного раку передміхурової залози. Результати показані на Фіг. 1 і 2. LNCap-HR модель пухлини. Дослідження ксенотрансплантата проводили на мишах із кастраційно-резистентною пухлиною LNCaP (LNCaP-HR). Кастраційно-резистентні пухлини LNCaP-HR розвивали шляхом декількох циклів серійної трансплантації і in vivo перещеплення батьківських LNCaP пухлинних клітин кастрованим SCID (важкий комбінований імунодефіцит) мишам. Для досліджень ксенотрансплантата тварин, що несуть пухлини, одержували шляхом ін'єкції точно визначеної кількості клітин або точного розміру фрагментів пухлини під шкіру в зоні 25 UA 115805 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 фланг вище правої задньої лапи кастрованим SCID мишам. Після інокуляції тварин пухлинам давали можливість рости до визначеного розміру перед рандомізацією. Мишей, що несуть 3 LNCaP-HR ксенотрансплантатні пухлини в діапазоні від 200 до 600 мм , поєднували разом і рандомізували на різні групи обробки. Конкретна ефективність вивчення постановки досліду включала введення однієї або більше сполук при різних рівнях доз мишам, що несуть пухлини. Додатково, аналогічним чином вводили і зберігали перераховані хіміотерапевтичні засоби (позитивний контроль) і негативні контролі. Шляху введення могли включати внутріочеревинний (IP) або пероральний (PO). Розміри пухлини і масу тіла вимірювали протягом цього дослідження, і записували захворюваність і смертність. Розкриття, гістопатологія, вестерн блот, мезомасштабність, імуногістохімія і ПЛР також можуть проводитися для поліпшення розуміння захворювань і лікарської дії. Для конкретного ксенотрансплантатного дослідження, SCID мишей, що несуть LNCaP-HR пухлини, рандомізували і дозували сполуками в інтервалі, наприклад, від 100 мг/кг до 0,1 мг/кг із різними дозами планування, включаючи, але, не обмежуючись ними, qd, q2d, q3d, q5d, q7d і bid. У деяких дослідженнях одночасно дозували комбінацією двох або більше засобів. Сполуки формулювали в різні типи сполук. Деякі зі сполук включали CMCTween (0,5 % CMC/0,25 % Tween), NPS (н-метилпіролідон, PEG, фізіологічний розчин), ДМСОCMC-Tween (1 % CMC, 0,1 % Tween 80 і 5 % диметилсульфоксид у воді) і доставляли перорально або внутрішньочеревинно. Мишей дозували протягом 2-4 тижнів. Пухлини вимірювали двічі в тиждень з використанням штангенциркуля, і об'єм пухлини розраховували з 2 використанням формули W xL/2. Статистичні аналізи проводили з використанням однобічного дисперсійного аналізу (ANOVA), з наступним порівнянням за критерієм Дуннетта значущих розходжень із контрольною групою, обробленою наповнювачем. Ксенотрансплантатне дослідження проводили з кастраційно-резистентною пухлиною LNCaP-HR мишей, які несуть пухлину. Кастрованих самців SCID мишей інокулювали підшкірно LNCaP-HR клітинами в зоні фланг вище правої задньої лапи. Після інокуляції тварин пухлинам 3 давали можливість вирости до близько 325 мм перед рандомізацією. На день 26 після інокуляції раковими клітинами, мишей, що несуть LNCaP-HR пухлини в інтервалі від 98 до 530 3 мм , поєднували разом і рандомізували на різні групи обробки. Сполуку 2 формулювали в 0,5 % CMC і 0,25 % Tween 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам перорально вводили наповнювач (CMC-Tween) або сполуку 2 один раз у день (QD) протягом до 15 днів. Дози сполука 2 знаходилися в інтервалі від 1 до 5 мг/кг. Позитивний контроль MDV-3100 (50 мг/кг, Q4D) вводили пероральним шляхом. MDV-3100 формулювали в 1 % CMC, 0,1 % Tween 80 і 5 % диметилсульфоксиді (ДМСО) у воді (у вигляді суспензії). Пухлини вимірювали двічі в тиждень із 2 використанням штангенциркуля, і об'єм пухлини розраховували з використанням формули W x L/2. Статистичні аналізи проводили з використанням однобічного дисперсійного аналізу (ANOVA), з наступним порівнянням за критерієм Дуннетта значущих розходжень з контрольною групою, обробленою наповнювачем. Результати показані на Фіг. 4. Склади сполук Ілюстративні склади сполуки 1, використані в способах, наданих у даному описі, описані в таблицях 1-4, нижче. Таблиця 1 Інгредієнти Сполука 1 Моногідрат лактози, NF (Fast Flo 316) Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel pH 102) Натрійкроскармелоза, NF (Ac-Di-Sol) Стеаринова кислота, NF Стеарат магнію, NF Разом Opadry жовтий 03K12429 26 мг 20,0 63,98 40,30 3,90 0,52 1,30 130,0 5,2 Кількості % мас./мас. 15,38 49,22 31,00 3,00 0,40 1,00 100 4,0 UA 115805 C2 Таблиця 2 Інгредієнти мг 5,0 78,98 40,30 3,90 0,52 1,30 130,0 Сполука 1 Моногідрат лактози, NF (Fast Flo 316) Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel pH 102) Натрійкроскармелоза, NF (Ac-Di-Sol) Стеаринова кислота, NF Стеарат магнію, NF Разом Opadry II рожевий 85F94211 5,2 Кількості % мас./мас. 3,80 60,70 31,00 3,00 0,40 1,00 100 4 % збільшення маси Таблиця 3 Кількості Інгредієнти Сполука 1 Моногідрат лактози, NF (Fast Flo 316) Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel pH 112) Натрійкроскармелоза, NF (Ac-Di-Sol) Стеарат магнію, NF Разом Opadry жовтий 03K12429 Opadry II рожевий 85F94211 Opadry рожевий 03K140004 мг 15,0 48,37 20,0 64,50 30,0 96,75 % мас./мас. 15,38 49,62 30,23 40,30 60,45 31,00 2,925 0,975 97,50 3,90 1,30 130,0 5,85 1,95 195,00 3,9 5,2 7,8 3,00 1,00 100 4,0 4,0 4,0 Таблиця 4 Інгредієнти мг 45,00 143,955 90,675 8,775 1,170 2,925 292,50 11,70 Сполука 1 Моногідрат лактози, NF (Fast Flo 316) Мікрокристалічна целюлоза, NF (Avicel pH 102) Натрійкроскармелоза, NF (Ac-Di-Sol) Стеаринова кислота, NF Стеарат магнію, NF Разом Opadry рожевий 03K140004 5 Кількості % мас./мас. 15,38 49,22 31,00 3,00 0,40 1,00 100 4,0 Ілюстративні склади сполуки 2, використані в способах, наданих в даному описі, описані в таблиці 5, ниже. Таблиця 5 Ілюстративні склади таблеток Партії # Інгредієнти Сполука 2 (активний інгредієнт) Маніт (Mannogem EZ) Мікрокристалічна целюлоза (PH 112) Гліколят натрійкрохмалю Діоксид кремнію 1 10 скільки потріб. 25 3 1 27 % мас./мас. (мг) 2 3 10 скільки потріб. 25 3 1 10 скільки потріб. 25 3 1 4 10 скільки потріб. 25 3 1 UA 115805 C2 Продовження таблиці 5 Партії # Стеаринова кислота Динатрію EDTA BHT Стеарат магнію Разом Колір 5 1 0,5 0,65 100 Жовтий % мас./мас. (мг) 2 3 0,5 0,5 0,5 0,4 0,65 0,65 100 100 Жовтий Жовтий 4 0,5 0,5 0,4 0,65 100 Жовтий Кількість цитованих посилань, описи яких включені в даний опис за допомогою посилання у всій їхній повноті, варіанти здійснення, описані в даному описі, не обмежують обсягу конкретних варіантів здійснення, описаних у прикладах, що є ілюстрацією всіх аспектів розкритих варіантів здійснення і будь-яких варіантів здійснення, що функціонально охоплюються даним винаходом. Дійсно, різні модифікації варіантів здійснення, описаних у даному описі, на додаток до показаних і описаних у даному описі, стануть очевидні для фахівців у даній галузі техніки і призначені для включення в обсяг прикладеної формули винаходу. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 1. Спосіб лікування раку, який включає введення ефективної кількості 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з ефективною кількістю MDV3100 пацієнту, що страждає на рак передміхурової залози. 2. Спосіб за п. 1, де рак передміхурової залози являє собою рецидивуючий або рефрактерний рак передміхурової залози. 3. Спосіб за п. 1, де рак передміхурової залози являє собою кастраційно-резистентний рак передміхурової залози. 4. Спосіб за п. 1, де рак передміхурової залози являє собою Е-двадцять шість (ETS) експресуючий рак передміхурової залози. 5. Спосіб за п. 1, де рак передміхурової залози являє собою метастатичний кастраційнорезистентний рак передміхурової залози. 28