Композиція тривалого вивільнення і спосіб її одержання

Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (і) від приблизно 11600 до приблизно 20000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом 24 годин після введення розрахована з концентрації в крові є 3% - 30% від усієї AUC; (58) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (і) від приблизно 11600 до приблизно 20000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом періоду від 24 годин до одного місяця після введення розрахована з концентрації в крові є 40% - 80% від усієї AUC, і має відмінний профіль тривалого вивільнення; (59) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (і) приблизно 11600 до приблизно 20000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом періоду від одного місяця до трьох місяців після введення є 10% - 35% від усієї AUC, і має відмінний профіль тривалого вивільнення; (60) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (іі) від приблизно 19000 до приблизно 27000, яка відрізняється тим, що співвідношення максимальної концентрації в крові активного інгредієнту протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активного інгредієнту протягом періоду від 24 годин до одного місяця після введення є 10 - 90; (61) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (іі) від приблизно 19000 до приблизно 27000, яка відрізняється тим, що співвідношення максимальної концентрації в крові активного інгредієнту 97125 16 протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активного інгредієнту протягом періоду від одного місяця до шести місяців після введення є 20 - 500; (62) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (іі) від приблизно 19000 до приблизно 27000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом 24 годин після введення розрахована з концентрації в крові є 1% - 20% від усієї AUC; (63) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (іі) від приблизно 19000 до приблизно 27000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом періоду від 24 годин до одного місяця після введення розрахована з концентрації в крові є 10% - 50% від усієї AUC, і має відмінний профіль тривалого вивільнення; (64) Композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (2), в якій середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є (іі) від приблизно 19000 до приблизно 27000, яка відрізняється тим, що площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом періоду від одного місяця до шести місяців після введення є 40% - 90% від усієї AUC, і має відмінний профіль тривалого вивільнення; (65) Фармацевтичну композицію, що містить композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1); (66) Профілактичний або терапевтичний агент для раку простати, гіперплазії простати, ендометріозу, міоми матки, фіброми матки, передчасного статевого дозрівання, дисменореї або раку молочної залози, або контрацептивний агент, що містить композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1); (67) Профілактичний агент для предклімактеричного постопераційного рецидиву раку молочної залози, що містить композицію тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1); (68) Спосіб профілактики або лікування раку простати, гіперплазії простати, ендометріозу, міоми матки, фіброми матки, передчасного статевого дозрівання, дисменореї або раку молочної залози, або спосіб контрацепції, що включає введення ссавцю ефективної кількості композиції тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1); (69) Спосіб профілактики предклімактеричного постопераційного рецидиву раку молочної залози, що включає введення ссавцю ефективної кількості композиції тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1); (70) Спосіб згідно із згаданим вище в (68) або (69), який відрізняється тим, що композицію тривалого вивільнення одержують за способом за будь-яким із згаданих вище в (42) - (54); (71) Застосування композиції тривалого вивільнення згідно із згаданим вище в (1) для виготовлення профілактичного або терапевтичного агенту для раку простати, гіперплазії простати, ендомет 17 ріозу, міоми матки, фіброми матки, передчасного статевого дозрівання, дисменореї або раку молочної залози або контрацептивного агенту; (72) Застосування композиція тривалого вивільнення за згаданим вище в (1) для виготовлення профілактичного агенту для предклімактеричного постопераційного рецидиву раку молочної залози; і т.і. Короткий опис малюнків Фіг. 1 є графіком, що показує кожну зміну рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаних в Прикладі 1 і Порівняльному Прикладі 1 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує час і чисельне значення на вертикальній вісі показує концентрацію в крові. Фіг. 2 є графіком, що показує кожну зміну рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаний в Прикладах 1, 2, 3, і 4 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує час і чисельне значення на вертикальній вісі показує концентрацію в крові. Фіг. 3 є графіком, що показує розраховане Сmах з кожної зміни рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаних в Прикладі 1, Прикладі 2, Прикладі 3, Прикладі 4, Прикладі 5 і Прикладі 6 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує температуру при емульсифікації і чисельне значення на вертикальній вісі показує Сmах. Фіг. 4 є графіком, що показує площу під кривою концентрація в крові-час (AUC) протягом 24 годин після введення, розрахованої з кожної зміни рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаний в Прикладах 1, 2, 3, 4, 5, і 6 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує температуру при емульсифікації і чисельне значення на вертикальній вісі показує AUC. Фіг. 5 є графіком, що показує AUC для проміжку часу від 4-го тижня до 13-го тижня після введення розрахованої з кожної зміни рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаний в Прикладах 1, 2, 3, 4, 5, і 6 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує температуру при емульсифікації і чисельне значення на вертикальній вісі показує AUC. Фіг. 6 є графіком, що показує кожну зміну рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаних в Прикладі 5 і Прикладі 6 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує час і чисельне значення на вертикальній вісі показує концентрацію в крові. Фіг. 7 є графіком, що показує час дисперсії, коли порошок мікрокапсул одержаних в Прикладі 6 і Порівняльному Прикладі 1 суспендують в дисперсійному середовищі, відповідно. На горизонтальній вісі показаний експериментатор (загалом 3) і чисельне значення на вертикальній вісі показує час для дисперсії. 97125 18 Фіг. 8 є графіком, що показує кожну зміну рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаних в Прикладі 7 і Порівняльному Прикладі 4 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує час і чисельне значення на вертикальній вісі показує концентрацію в крові. Фіг. 9 є графіком, що показує кожну зміну рівня лікарського засобу в крові, коли порошок мікрокапсул одержаний в Прикладах 8 і 10 і Порівняльному Прикладі 5 підшкірно вводиться щурам, відповідно. Чисельне значення на горизонтальній лінії вісі показує час і чисельне значення на вертикальній вісі показує концентрацію в крові. Найкращі способи здійснення винаходу Тоді як водорозчинний фізіологічно активний пептид використовуваний в представленому винаході спеціально не обмежується доки він є фармакологічно корисним, наприклад, придатним є фізіологічно активний пептид, що має молекулярну масу від приблизно 300 до приблизно 40000, переважно, від приблизно 400 до приблизно 30000, більш переважно, від приблизно 500 до приблизно 20000. Фізіологічно активним пептидом є, наприклад, релізинг фактор лютеінізуючого гормону (LH-RH), інсулін, соматостатин, гормон росту, релізинг фактор гормону росту (GH-RH), пролактин, еритропоетин, кортикостероїдний гормон, мланоцитстимулюючий гормон, гормон, що вивільнює тіреоїдний гормон, тіреоїд-стимулюючий гормон, лютеінізуючий гормон, фолікулостимклюючий гормон, вазопресин, окситоцин, кальцитонін, гастрин, секретин, панкреозимін, холецистокінін, ангіотензин, лактогенний гормон плацентарного походження, хоріонічний гонадотропін людини, енкефалін, ендорфін, кіоторфін, туфтсин, тімопоетин, тімозин, тімотимулін, гуморальний фактор тимусу, тимічний фактор крові, фактор некрозу пухлин, колонійіндукуючий фактор, мотилін, динорфін, бомбезин, нейротензин, церулеін, брадикінін, антріальний натрійуретичний фактор, фактор росту нерву, фактор росту клітин, нейротрофічний фактор і пептиди, що мають антагоністичну дію проти ендотеліну і його похідних, і також є їх фрагментами або похідними фрагментів і т.і. Фізіологічно активна речовина використовувана в представленому винаході може бути як вона є або може бути її фармацевтично прийнятною сіллю. Прикладами таких солей є, у випадку коли фізіологічна активна речовина має основну групу, таку як аміногрупа, сіль з неорганічною кислотою (стосується також неорганічної вільної кислоти) (наприклад, карбонова кислота, бікарбонова кислота, хлорводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, борна кислота і т.і.), органічною кислотою (стосується також органічної вільної кислоти) (наприклад, бурштинова кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифтороцтова кислота і т.і.) або т.і. Прикладами солі є, у випадку коли фізіологічно активна речовина має кислотну групу, таку як карбоксильна група, сіль з неорганічною основою (стосується також неорганічної вільної основи) 19 (наприклад, лужний метал, такий як натрій і калій, лужноземельного металу, такого як кальцій і магній, і т.і.), органічною основою (стосується також органічної вільної основи) (наприклад, органічні аміни, такі як триетиламін, основні амінокислоти, такі як аргінін, і т.і.) або т.і. Крім того, фізіологічно активний пептид може утворювати металокомплексну сполуку (наприклад, комплекс міді, комплекс цинку і т.і.). Переважним прикладом фізіологічно активного пептиду є похідне LH-RH, що є корисним для гормон залежного захворювання, особливо, захворювання, що залежить від статевого гормону, такого як рак, що залежить від статевого гормону, (наприклад, рак простати, рак матки, рак молочної залози, гіпофізарна пухлина і т.і.), доброякісна гіпертрофія простати, ендометріоз, міома матки, передчасне статеве дозрівання, дисменорея, аменорея, предменструальний синдром, синдром багатозіркової зав'язі і т.і, і контрацепції (або безпліддя у випадку використання відновлення симптомів після відміни лікарського засобу) і предклимактеричного постопераційного рецидиву раку молочної залози, і її сіль. Крім того, прикладом є похідне LH-RH, що є ефективним при доброякісній або злоякісній пухлині, що залежить від статевого гормону, але чутливого до LH-RH або його солі. Специфічним прикладом похідних LH-RH або його солі є, наприклад, Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives [виданий The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996] і пептид описаний в JP-A 3-503165, JP-A 3-101695, JP-A 797334, JP-A 8-259460, і т.і. Прикладами похідного LH-RH є агоніст LH-RH або антагоніст LH-RH. Як антагоніст LH-RH, наприклад, використовується фізіологічно активний пептид представлений загальною формулою [І]: X-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-ProDAIaNH2 де, X представляє N(4H2-фуроїл)Gly або NAc, А представляє залишок вибраний з NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) і NMeAph(Atz), В представляє залишок вибраний з DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) і DhCi, і С представляє Lys(Nisp), Arg, або hArg(Et2) або його сіль. Як агоніст LH-RH, наприклад, використовується фізіологічно активний пептид представлений загальною формулою [II]: 5-oкco-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z де, Y представляє залишок вибраний з DLeu, DAIa, DTrp, DSer(tBu), D2Nal і DHis(lmBzl), і Z представляє NH-C2H5 або Gly-NH2 або його сіль. Зокрема, придатним є пептид, в якому Y є DLeu і Z є NH-C2H5 (тобто, Пептид А представлений 5-oкcoPro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5: леупрорелін) або його сіль (наприклад, ацетат). Ці пептиди можна одержати за способом описаним в попередніх посиланнях або публікаціях або способами аналогічними їм. Абревіатури використовувані тут означають наступне: Абревіатура: Назва N(4H2-фуроїл)Gly: N-тетрагідрофуроїлгліцин NAc: N-ацетильна група 97125 20 D2Nal: D-3-(2-нафтил)аланін D4CIPhe: D-3-(4-хлор)фенілаланін D3Pal: D-3-(3-піридил)аланін NMeTyr: N-метилтірозин Aph(Atz): N-[5'-(3'-аміно-1'Н-1',2',4'триазоліл)]фенілаланін NMeAph(Atz): N-метил-[5'-(3'-аміно-1'Н-1',2',4'триазоліл)]фенілаланін DLys(Nic): D-(е-N-нікотиноїл)лізин Dcit: D-цитрулін DLys(AzaglyNic): D-(азагліцилнікотиноїл)лізин DLys(AzaglyFur): D-(азагліцилфураніл)лізин DhArg(Et2): D-(N,N'-діетил)гомоаргінін DAph(Atz): D-N-[5'-(3'-аміно-1'Н-1',2',4'триазоліл)]фенілаланін DhCi: D-гомоцитрулін Lys(Nisp): (е-N-ізопропіл)лізин hArg(Et2): (N,N'-діетил)гомоаргінін В іншому випадку, назва амінокислоти, коли позначається за допомогою абревіатури, базується на скороченнях IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry, Vol. 138, pages 9 to 37, 1984) або використовуються загальновідомі в цій галузі скорочення, і коли амінокислота може мати оптичні ізомери, якщо не вказано інше, вона представляє L форму. Полімером молочної кислоти використовуваним в представленому винаході (тут далі, іноді згадується як полімер молочної кислоти представленого винаходу) є полімер, що складається тільки з молочної кислоти, або співполімер молочної кислоти і іншого мономеру (наприклад, гліколевої кислоти, і т.і.). Полімером молочної кислоти є полімолочна кислота або полілактид. Як співполімер молочної кислоти-гліколевої кислоти може бути використаний полімер, що має співвідношення молочної кислоти/гліколевої кислоти 60/40 99,9/0,1. В рецептурі тривалого вивільнення представленого винаходу, переважною є полімолочна кислота або полілактид, особливо переважним є полі-DL-молочна кислота або полі-DL-лактид. Крім того, середньо-масова молекулярна маса полімеру молочної кислоти використовуваного в рецептурі тривалого вивільнення представленого винаходу є зазвичай від приблизно 11000 до приблизно 27000, переважно, від приблизно 11600 до приблизно 20000 або від приблизно 19000 до приблизно 27000. Зокрема, в рецептурі тривалого вивільнення, в якій вивільнення фізіологічно активної речовини in vivo з рецептури може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 60 днів до 130 днів, переважно від приблизно 11600 до приблизно 20000, більш переважно від приблизно 12000 до приблизно 19000 і ще більш переважно від приблизно 13000 до приблизно 18000. З іншого боку, в рецептурі тривалого вивільнення, в якій вивільнення фізіологічно активної речовини in vivo з рецептури може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 120 днів до 400 днів, переважно від приблизно 19000 до приблизно 27000, більш переважно від приблизно 19500 до приблизно 21 26500 і ще більш переважно від приблизно 20000 до приблизно 26000. Коли середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є від приблизно 11600 до приблизно 20000, переважно, що співвідношення середньо-масової молекулярної маси (Mw) до середньочисельної молекулярної маси (Мn) є більше ніж 1,9. Коли середньо-масова молекулярна маса (Mw) полімеру молочної кислоти є від приблизно 19000 до приблизно 27000, переважно, що співвідношення середньо-масової молекулярної маси (Mw) до середньочисельної молекулярної маси (Мn) є більше ніж 1,5. Тут, середньо-масову молекулярну масу (Mw) і середньочисельну молекулярну масу (Мn) можна виміряти за допомогою гельпроникної хроматографії (ГПХ). Крім того, полімером молочної кислоти використовуваним в рецептурі тривалого вивільнення, в якій вивільнення фізіологічно активної речовини in vivo з рецептури може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 120 днів до 400 днів, є полімер, в якому, зазвичай, вміст полімеру, що має молекулярну масу 5000 або менше, є приблизно 5мас.% або менше, переважно, вміст полімеру, що має молекулярну масу 5000 або менше, є приблизно 5 мас.% або менше і вміст полімеру, що має молекулярну масу 3000 або менше, є приблизно 1,5 мас.% або менше, також переважно, вміст полімеру, що має молекулярну масу 5000 або менше, є приблизно 5 мас.% або менше, вміст полімеру, що має молекулярну масу 3000 або менше, є приблизно 1,5 мас.% або менше, і вміст полімеру, що має молекулярну масу 1000 або менше, є приблизно 0,1 мас.% або менше. Полімер молочної кислоти, що є має високу молекулярну масу і є необробленим матеріалом полімеру молочної кислоти представленого винаходу, може бути комерційно доступним або полімером одержаним полімеризацією відомим способом, і середньо-масова молекулярна маса є зазвичай від приблизно 11000 до приблизно 27000, переважно, від приблизно 11600 до приблизно 20000 або від приблизно 19000 до приблизно 27000. Відомим способом полімеризації є, наприклад, спосіб поліконденсації молочної кислоти і гліколевої кислоти, якщо необхідно, наприклад, спосіб полімеризації з розкриттям циклу лактиду, і якщо необхідно, разом з гліколідом з використанням каталізатора, такого як кислота Люїса, така як діетилцинк, триетилалюмінію і октилат олова, або сіллю металу, спосіб полімеризації з розкриттям циклу лактиду також в присутності похідного гідроксикарбонової кислоти, чия карбоксильна група є захищеною, у описаному вище способі (наприклад, Міжнародна публікація WO 00/35990, і т.і), на додаток до способу полімеризації з розкриттям циклу, де каталізатор додають до лактиду при нагріванні (наприклад, J. Med. Chem, 16, 897 (1973)) і, наприклад, спосіб співполімеризації лактиду і гліколіду. Прикладами форми полімеризації є полімеризація в масі, де лактид і т.і розплавляють для під 97125 22 дання полімеризації, полімеризаційний розчин, де лактид і т.і, розчиняють в прийнятному розчиннику для піддання полімеризації. Серед іншого, переважно при промисловому виробництві, що полімер одержаний при полімеризації розчину, використовується як сировинний матеріал полімеру молочної кислоти представленого винаходу. Прикладами розчинника для розчинення лактиду в полімеризаційному розчині є ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен, і декалін, диметилформамід і т.і. Для гідролізу полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, одержану як описано вище, використовуються безпосередньо відомі способи гідролізу, наприклад, полімер молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, можна розчинити в прийнятному розчиннику і потім він реагує з водою і, якщо необхідно, кислотою. Прикладами розчинника для розчинення полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, є розчинник в якому можна розчинити полімер молочної кислоти в 10-кратній кількості або менше, і особливо включає галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, о-ксилен, мксилен і п-ксилен, і циклічні етери, такі як тетрагідрофуран, ацетон, N.N-диметилформамід і т.і. Крім того, при полімеризації полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, коли використовується розчинник придатний для гідролізу полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, операції полімеризації і гідролізу можна проводити безперервно без виділення полімеризованого полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу. Кількість розчинника використовуваного для розчинення полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, є загалом 0,1 - 100 кратною, переважно 1-10 кратною до полімеру молочної кислоти, як розчиненої речовини. Додана кількість води загалом кратна 0,001 1, переважно кратна 0,01 - 0,1 за масою до маси полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу. Додана кислота, якщо необхідно, включає неорганічну кислоту, таку як хлорводнева кислота, сірчана кислота і азотна кислота, і органічну кислоту, таку як молочна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, і переважно молочна кислота. Додана кількість кислоти загалом кратна 0 10, і переважно кратна 0,1 - 1 до маси полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу. Температура реакції гідролізу загалом становить 0 - 150°С, переважно 20 - 80°С. Час реакції гідролізу може змінюватись в залежності від середньо-масової молекулярної маси полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, і температури реакції, і загалом становить від 10 хвилин до 100 годин, і переважно 120 годин. Час закінчення гідролізу визначається на основі середньо-масової молекулярної маси продукту гідролізу. Тобто, прийнятно проводиться вибірка 23 під час гідролізу, середньо-масова молекулярна маса продукту гідролізу в зразку вимірюється за допомогою гель-проникної хроматографії (ГПХ) і якщо підтверджується, що молекулярна маса знаходиться в цільовому числовому діапазоні, гідроліз припиняють. Як спосіб осадження цільового полімеру молочної кислоти з розчину, що містить продукт гідролізу одержаний шляхом гідролізу полімеру молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, як описано вище, як приклад приводиться спосіб, що передбачає контактування розчину, що містить продукт гідролізу з розчинником, що може осадити цільовий полімер молочної кислоти, що містить в ньому, і т.і. Прикладами переважного втілення розчину, що містить продукт гідролізу, є, наприклад, розчин, в якому приблизно 10-50 мас.% полімеру молочної кислоти, що має середньо-масову молекулярну масу 15000 - 50000, переважно 15000 - 30000, більш переважно 17000 - 26,000, особливо переважно 17500 - 25500, розчиняють в розчиннику здатному розчиняти полімер молочної кислоти, що має високу молекулярну масу, такому як галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, о-ксилен, мксилен і п-ксилен, і циклічні етери, такі яктетрагідрофуран, ацетон, N,N-диметилформамід. Коли рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу не містить гідроксинафтойну кислоту, як приклад приводиться розчин, в якому розчиняють приблизно 10-50 мас.% полімеру молочної кислоти, що має середньо-масову молекулярну масу 15000 - 50000, переважно 15000 - 40000, і т.і. Прикладами розчинника здатного осаджувати цільовий полімер молочної кислоти, що міститься в розчині, який містить продукт гідролізу, є, наприклад, спирти, такі як метанол і етанол, ланцюгові етери, такі як ізопропіловий етер, аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, вода і т.і. Кількість використовуваного розчинника здатного осаджувати цільовий полімер молочної кислоти є загалом кратною 0,1 - 100, переважно, кратною 1 - 10 за масою до маси розчинника в розчині, що містить продукт гідролізу. Переважним специфічним прикладом комбінації виду і кількості такого використовуваного розчинника є втілення, де використовується ізопропіловий етер як розчинник для зменшення розчинності в кількості кратній 2 - 10 до маси дихлорметану з розрахунку на розчин, що містить продукт гідролізу, де 1 - 5-кратна масі кількість дихлорметану використовується як а розчинник для розчиненої речовини. Коли розчинник здатний осаджувати цільовий полімер молочної кислоти, як розчинену речовину, контактує з розчином, що містить продукт гідролізу, температура розчинника загалом становить -20 - 60°С, переважно, 0 - 40°С, і температура розчину, що містить продукт гідролізу, загалом становить 0 - 40°С, переважно 10 - 30°С. Прикладами способу контактування розчинник і розчину, що містить продукт гідролізу, є спосіб, що передбачає одноразове додавання розчину, що містить продукт гідролізу, до розчинника, спо 97125 24 сіб, що передбачає додавання по краплям розчину, що містить продукт гідролізу, до розчинника, спосіб, що передбачає одноразове додавання розчинника до розчину, що містить продукт гідролізу, або спосіб, що передбачає додавання по краплям розчинника до розчину, що містить продукт гідролізу. Полімер молочної кислоти представленого винаходу одержаний як описано вище є переважно базовим субстратом для рецептури тривалого вивільнення оскільки кількість термінальних карбоксильних груп знаходиться в переважному інтервалі як для базового субстрату для рецептури тривалого вивільнення. В рецептурі тривалого вивільнення представленого винаходу, жирна кислота може бути додана в мікрокапсулу рецептури тривалого вивільнення так що концентрація лікарського засобу в крові є ідеалізованою на початкову періоді в межах деякого періоду на ранній стадії введення пацієнтові і водорозчинний фізіологічно активний пептид, як активний інгредієнт, може стабільно довго вивільнюватись протягом більш довгого проміжку часу. Жирна кислота використовувана в представленому винаході означає карбонову кислоту, що має ланцюгову структуру нерозгалуженої або алкільної групи, що має бічний ланцюг і має одну карбоксильну групу, також як і бензойна кислота, гідроксинафтойна кислота і памоїнова кислота. Карбоновою кислотою, що має ланцюгову структуру нерозгалуженої або алкільної групи, що має бічний ланцюг, є переважно кислота, що має чотири або більше вуглеців, і особливо масляна кислота, валеріанова кислота, капронова кислота, енантова кислота, каприлова кислота, пеларгонова кислота, капринова кислота, ундецилова кислота, лауринова кислота, тридецилова кислота, міристинова кислота, пентадецилова кислота, пальмітинова кислота, гептадецилова кислота, стеаринова кислота, нонадеканова кислота, арахідонова кислота, ізокротонова кислота, ундециленова кислота, олеїнова кислота, елаідинова кислота, сорбінова кислота, лінолева кислота, ліноленова кислота, арахідонова кислота, і т.і. Більш переважними є стеаринова кислота, бензойна кислота, гідроксинафтойна кислота, памоїнова кислота і т.і. В той час як додана кількість жирної кислоти може змінюватись в залежності від виду жирної кислоти, виду водорозчинного фізіологічно активного пептиду і його доданої кількості, періоду тривалого вивільнення і т.і, вона становить 0,1-10 моль, переважно 0,2 - 5 моль, ще більш переважно 0,25 - 2 моль, особливо переважно 0,5 -1,5 моль, на 1 моль водорозчинного фізіологічно активного пептиду або його солі. Крім того, масове співвідношення жирної кислоти до всієї мікрокапсули є від приблизно 0,01 до приблизно 50 мас.%, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 25 мас.%, ще більш переважно приблизно 2-10 мас.%. В той час як масове співвідношення водорозчинного фізіологічно активного пептиду в композиції представленого винаходу може змінюватись в залежності від виду фізіологічно активного пепти 25 ду, бажаної фармакологічної дії, тривалості дії і т.і, воно становить від приблизно 15 до приблизно 35мас.%, переважно, від приблизно 16 до приблизно 30 мас.%, більш переважно від приблизно 17 до приблизно 26 мас.%, ще більш переважно від приблизно 17 до приблизно 23 мас.%, і найбільш переважно від приблизно 18 до приблизно 22 мас.% до всієї мікрокапсули (вміст фізіологічно активної речовини в мікрокапсулі). В той час як масове співвідношення фізіологічно активної речовини в композиції представленого винаходу може змінюватись в залежності від виду фізіологічно активної речовини, бажаної фармакологічної дії, тривалості дії і т.і, воно становить, в композиції тривалого вивільнення, що містить фізіологічно активну речовину або її сіль і полімер молочної кислоти або її сіль, від приблизно 0,001 до приблизно 50 мас.%, переважно від приблизно 0,02 до приблизно 40 мас.%, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 30мас.%, і найбільш переважно від приблизно 14 до приблизно 24 мас.% відносно всієї композиції, і у випадку непептидної фізіологічно активної речовини або її солі, масове співвідношення є від приблизно 0,01 до приблизно 80 мас.%, і переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас.%. Формою композиції тривалого вивільнення тут є, але не обмежується, переважно мілкі частинки, особливо переважною формою є мікросфера (згадується також як мікрокапсула у випадку композиції тривалого вивільнення, що містить полімер молочної кислоти). Однак, мікросфера означає тут сферичні маленькі частинки для ін'єктування, що можуть бути дисперговані у розчині. Форму можна перевірити шляхом спостереження, наприклад, за допомогою растрового електронного мікроскопу. Спосіб одержання композиції тривалого вивільнення (наприклад, мікрокапсула), що містить представлену фізіологічно активну речовину або її сіль і представлений полімер молочної кислоти або його сіль буде розкритий нижче. В наступному способі одержання, коли прийнятно, лікарський засіб вміщуючий агент (наприклад, желатин, саліцилова кислота і т.і) може бути доданий за способом відомим безпосередньо. В представленому способі, спочатку, полімер молочної кислоти представленого винаходу (тут далі, згадується також як біодеградуємий полімер представленого винаходу) або її сіль розчиняють у леткому водонезмішуваному першому розчиннику з одержанням першого розчину. Розчинник використовуваний як описаний вище перший розчинник має переважно температуру кипіння 100°С або нижче. Як перший розчинник використовується, наприклад, галогенований вуглеводень (наприклад, дихлорметан, хлороформ, дихлоретан, трихлоретан, тетрахлорид вуглецю і т.і), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, і т.і), жирний естер (наприклад, етилацетат, бутилацетат, і т.і), ароматичний вуглеводень (наприклад, бензол, толуол, ксилен, і т.і). Серед них, переважним є галогенований вуглеводень, і особливо придатним є дихлорметан. Однак, вони можуть бути змішані в прийнятному співвідношенні для використання. 97125 26 Концентрація біодеградуємого полімеру представленого винаходу в розчині органічного розчиннику може змінюватись в залежності від молекулярної маси біодеградуємого полімеру представленого винаходу і виду органічного розчинника, але, наприклад, коли як органічний розчинник використовується дихлорметан, концентрацію загалом вибирають з від приблизно 0,5 до приблизно 70 мас.%, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 60 мас.%, і особливо переважно від приблизно 33 до приблизно 45 мас.%. Потім, фізіологічно активну речовину, яка включає водорозчинний фізіологічно активний пептид, розчиняють у водозмішуваному другому розчиннику з одержанням другого розчину. Водозмішуваний розчинник використовуваний як згаданий вище другий розчинник є змішуваним з водою з постійним коефіцієнтом і переважно має температуру кипіння 100°С або нижче. Як другий розчинник використовуються, наприклад, нижчі спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, і т.і), ацетонітрил, ацетон, тетрагідрофуран і т.і. Серед них, переважним є нижчий спирт і особливо придатними є метанол і етанол. Крім того, вони можуть бути змішані в прийнятному співвідношенні для використання. Крім того, як розчинник для розчинення полімеру молочної кислоти або її солі при одержанні першого розчину, на додаток до застосування першого розчинника, може бути доданий водозмішуваний третій розчинник. В цьому випадку, третій розчинник може бути вибраний з того ж самого розчинника як другий розчинник. Надалі, одержаний перший розчин і другий розчин змішують з одержанням третього розчину. Одержаний третій розчин є переважно розчином, в якому є однорідно розчиненими полімер молочної кислоти або його сіль і фізіологічно активна речовина, і додатково, на наступній стадії, полімер молочної кислоти або йогосіль і фізіологічно активна речовина не осаджуються під час видалення розчинника з розчину. В цьому випадку, фізіологічно активну речовину додана так, що фізіологічно активна речовина міститься в кількості 15-35 (мас/мас)% до всієї мікрокапсули (вміст фізіологічно активної речовини в мікрокапсулі). Крім того, вміщувана кількість лікарського засобу, такого як фізіологічно активна речовина, є від приблизно 17 до приблизно 50мас.%, переважно від приблизно 18 до приблизно 43мас.%, більш переважно від приблизно 19 до приблизно 38 мас.%, ще більш переважно від приблизно 19 до приблизно 25 мас.%, і найбільш переважно від приблизно 20 до приблизно 23 мас.%. Тут, вміщувана кількість є розрахованим коефіцієнтом доданої кількості фізіологічно активної речовини до загально доданої кількості кожного компоненту, що міститься в мікрокапсулі рецептури. З іншого боку, коефіцієнт утримання лікарського засобу, такого як фізіологічно активна речовина, є приблизно 75 мас.% або більше, переважно приблизно 80 мас.% або більше, більш переважно приблизно 82 мас.% або більше, ще більш переважно приблизно 85 мас.% або більше, і найбільш переважно приблизно 89 мас.% або більше. Тут, кое 27 фіцієнт утримання є розрахованим коефіцієнтом лікарського засобу включеного в мікрокапсулу до доданої кількості фізіологічно активної речовини. Об'ємне співвідношення згаданого вище водонезмішуваного розчинника і водозмішуваного розчинника (включаючи третій розчинник у випадку коли третій розчинник додають до першого розчинника) використовуваного на стадії одержання третього розчину є загалом 35:65 - 55:45. Потім, одержаний третій розчин диспергують в четвертому розчині, що містить водний розчин емульсифікатора з одержанням О (масляна фаза)/В (водна фаза) емульсії, і потім одержують мікрокапсулу шляхом видалення згаданого вище першого і другого розчинників. Коли третій розчинник додають до першого розчинника, третій розчинник одночасно видаляють націй стадії. В цьому випадку, об'єм водної фази загалом становить від приблизно 1 до приблизно 10000 разів, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 5000 разів і особливо переважно від приблизно 10 до приблизно 2000 разів об'єму масляної фази. Емульсифікатор, що міститься в згаданій вище водній фазі, загалом може бути будь-який емульсифікатор, який може утворювати стабільну О/В емульсію. Специфічно використовуються, наприклад, аніоні поверхнево-активні речовини (наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, лаурилсульфат натрію і т.і), неіонні поверхнево-активні речовини (наприклад, жирний естер поліоксиетиленсорбіту [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder Co. Ltd], похідні поліоксиетиленкасторової олії [НСО60, НСО-50, Nikko Chemicals Co. Ltd], і т.і), полівінілпіролідон, полівініловий спирт, карбоксиметилцелюлоза, лецитин, желатин і гіалуронова кислота. Один з них або декілька з них можуть бути використані окремо або в комбінації. Використовувана концентрація знаходиться переважно в інтервалі приблизно 0,01 -10 мас.%, і більш переважно в інтервалі від приблизно 0,05 до приблизно 5мас.%. В згадану вище водну фазу може бути доданий осмо-регулятор. Згаданим осмо-регулятором може бути будь-яка речовина, яка проявляє осмотичний тиск у водному розчині. Прикладами осмо-регуляторів є, наприклад, полівалентні спирти, моновалентні спирти, моносахариди, дісахариди, олігосахариди і амінокислоти або їх похідні. Як згадані вище полівалентні спирти використовують, наприклад, тривалентні спирти, такі як гліцерин, пентавелентні спирти, такі як арабітол, ксиліт і адонітол, гексавалентні спирти, такі як маніт, сорбіт і дульцитол. Серед них, переважними є гексавалентні спирти і маніт є особливо придатним. Згаданими вище моновалентними спиртами є, наприклад, метанол, етанол і ізопропіловий спирт, і серед них, переважним є етанол. Як згадані вище моносахариди використовують, наприклад, пентози, такі як арабіноза, ксилоза, рибоза і 2-деоксирибоза, гексози, такі як глюкоза, фруктоза, галактоза, маноза, сорбоза, рамноза і фукоза, і серед них, переважними є гексози. 97125 28 Як згадані вище олігосахариди використовуються, наприклад, трисахариди, такі як мальтотриоза і рафіноза, тетрасахариди, такі як стахіоза, і серед них, переважними є трисахариди. Як похідні моносахариду, дисахаридів і олігосахариду згаданого вище використовують, наприклад, глюкозамін, галактозамін, глюкуронова кислота, галактуронова кислота і т.і. Як згадані вище амінокислоти може бути використана будь-яка амінокислота доки вона є Lформою. Наприклад, типовими є гліцин, лейцин, аргінін і т.і. Серед них, переважним є L-аргінін. Ці осмо-регулятори можуть бути використані окремо або у вигляді суміші. Ці осмо-регулятори використовуються в концентрації, що створює зовнішній осмотичний тиск водної фази від приблизно 1/50 до приблизно 5 разів, переважно від приблизно 1/25 до приблизно 3 разів вищий осмотичного тиску фізіологічного саліну. Коли маніт використовується як осморегулятор, концентрація є переважно 0,5 -1,5%. Як спосіб видалення першого і другого розчинників (включаючи третій розчинник, коли третій розчинник додається до першого розчинника; такий же використовується тут далі), використовується спосіб відомий безпосередньо або спосіб аналогічний йому. Прикладами способу є упарювання органічного розчинника при нормальному тиску або при трохи підвищеному тиску при перемішуванні за допомогою мішалки пропелерного типу, магнітної мішалки або т.і., і упарювання органічного розчинника використовуючи регульований вакуум на роторному упарювачі, і т.і. Особливо переважним є спосіб висушування у воді, де розчинник видаляється при перемішуванні при нормальному тиску. В рецептурі тривалого вивільнення представленого винаходу, контрольну температуру процесу емульсифікації, в якому видаляються перший і другий розчинники, можна коригувати для того щоб ідеалізувати концентрацію лікарського засобу в крові підтримуючи протягом одного місяця або довше після введення пацієнтам, і стабільно і стійко вивільнювати водорозчинний фізіологічно активний пептид, як активний інгредієнт. Контрольна температура процесу емульсифікцаії, в якому видаляються перший і другий розчинники, може бути доведена до, наприклад, приблизно 5 - 50°С. Крім того, вона переважно доводиться до приблизно 15 - 35°С, особливо приблизно 15 - 30°С. В цьому випадку, спосіб контролювання температури включає доведення згаданої вище О/В емульсії до згаданої вище температури, і спосіб одержання емульсії шляхом змішування третього і четвертого розчинів включає доведення до згаданої вище температури, також як спосіб, що включає всі стадії процесу емульсифікації в середовищі при контрольній температурі. Мікрокапсули одержані таким чином збирають центрифугуванням або фільтруванням, і потім неодноразово промивають дистильованою водою декілька разів для видалення вільної фізіологічно активної речовини, емульсифікатора і т.і., які адсорбовані на поверхні мікрокапсул, і потім мікрока 29 псули повторно диспергують у дистильованій воді перед ліофілізацією. Під час одержання, може бути доданий інгібітор аглютинації для попередження склеювання частинок. Інгібітором аглютинації є, наприклад, водорозчинний полісахарид, такий як маніт, лактоза, глюкоза, і крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль), амінокислоти, такі як гліцин, і протеїни, такі як фібрин і колаген. Серед них, придатним є маніт. Додана кількість інгібітору аглютинації, такого як маніт, є загалом від 0 до приблизно 24 мас.% до всієї мікрокапсули. Крім того, після ліофілізації, коли необхідно, мікрокапсули можна нагріти при підвищеному тиску і умов, що невикликають взаємного злиття мікрокапсул, для видалення води і органічних розчинників з мікрокапсул. Переважно, нагрівають при температурі приблизно або трохи вище, ніж проміжна температура склування біодеградуємого полімеру, що визначена за допомогою диференційної скануючої калориметрії за умов швидкості підвищення температури 10 - 20°С на хвилину. Більш переважно, нагрівають при температурі приблизно або трохи вище, ніж проміжна температура склування біодеградуємого полімеру або в межах інтервалу температури вище приблизно 30°С, ніж проміжна температура склування. Особливо, коли полімер молочної кислоти-гліколевої кислоти використовується як біодеградуємий полімер, нагрівання переважно проводять при температурах, що лежать в межах інтервалу від приблизно проміжної температури склування до температури вище ніж проміжна температура склування на 10°С, ще переважніше при температурах, що лежать в межах інтервалу від приблизно проміжної температури склування до температури вище ніж проміжна температура склування на 5°С. Хоча час нагрівання може змінюватись в залежності від кількості мікрокапсул і т.і, він загалом становить приблизно 12 годин - 168 годин, переважно приблизно 24 годин -120 годин, особливо переважно приблизно 48 годин - 96 годин після досягання мікрокапсулою попередньо визначеної температури. Спосіб нагрівання спеціально не обмежується доки мікрокапсули можуть бути однорідно нагріті. Як спосіб висушування нагріванням використовується, наприклад, спосіб висушування нагріванням в термостатичній ванні, флюідизованій ванні, ванні, що рухається, або сушильній камері, і спосіб висушування нагріванням під дією мікрохвильового випромінювання. Серед них, переважним є спосіб висушування нагріванням в термостаті. При виготовленні рецептури тривалого вивільнення, що містить жирну кислоту представленого винаходу, вона може бути одержана додаванням жирної кислоти до першого розчину, що є розчином полімеру і/або другого розчину, що є розчином фізіологічно активного пептиду, або третього розчину, що є їх змішаним розчином. Спосіб одержання рецептури тривалого вивільнення, що містить жирну кислоту представленого винаходу приведений нижче. 97125 30 В способі, по перше, полімер молочної кислоти представленого винаходу або її сіль розчиняють у леткому і водонезмішуваному першому розчиннику з одержанням першого розчину. Розчинник використовуваний як згаданий вище перший розчинник переважно має температуру кипіння 100°С або нижче. Першим розчинником є, наприклад, галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, дихлоретан, трихлоретан, тетрахлорид вуглецю, і т.і), етери (наприклад, етиловий етер, ізопропіловий етер, і т.і), жирні естери (наприклад, етилацетат, бутилацетат, і т.і), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, і т.і). Серед них, переважними галогеновані вуглеводні і особливо придатним є дихлорметан. Вони можуть бути змішані для використання в прийнятному співвідношенні. Концентрація біодеградуємого полімеру представленого винаходу в розчині органічного розчинника може змінюватись в залежності від молекулярної маси біодеградуємого полімеру представленого винаходу і виду органічного розчинника, і наприклад, коли дихлорметан використовується як органічний розчинник, концентрацію загалом вибирають від приблизно 0,5 до приблизно 70 мас.%, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 60 мас.%, особливо переважно від приблизно 33 до приблизно 45 мас.%. Коли жирна кислота додається до першого розчину, що є розчином полімеру, жирну кислоту додають до першого розчинника після розчинення біодеградуємого полімеру в першому розчиннику або коли біодеградуємий полімер розчинять в першому розчиннику. В цей час, якщо жирну кислота розчиняють, коли одержується третій розчин описаний нижче, нема необхідності повністю розчиняти жирну кислоту на цій стадії, але солюбілізувальний агент може бути використаний для розчинення жирної кислоти, якщо необхідно. Солюбілізувальний агент спеціально не обмежується доки він може бути використаний як перший розчинник або як другий розчинник, що є розчинником для фізіологічно активного пептиду, і переважними для використання як другий розчинник є нижчі спирти, і особливо переважним є метанол і етанол. Крім того, він може бути нагрітий для розчинення жирної кислоти. Потім, фізіологічно активну речовину, яка складається з водорозчинного фізіологічно активного пептиду, розчиняють у водозмішуваному другому розчиннику з одержанням другого розчину. Розчинник, використовуваний як згаданий вище другий розчинник, є змішуваним з водою з постійним коефіцієнтом, і має температуру кипіння переважно 100°С або нижче. Як другий розчинник використовують, наприклад, нижчі спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, і т.і), ацетонітрил, ацетон, тетрагідрофуран, і т.і. Серед них, переважними є нижчі спирти, і особливо придатними є метанол або етанол. Крім того, вони можуть бути змішані для використання в прийнятному співвідношенні. На додаток, як розчинник для розчинення полімеру молочної кислоти або його солі при одер 31 жанні першого розчину, окрім застосування першого розчинника, до нього може бути доданий також водозмішуваний третій розчинник. В цьому випадку, третій розчинник може бути вибраний з тих же самих розчинників як і другі розчинники. Коли жирна кислота додається до другого розчину, що є розчином фізіологічно активного пептиду, жирну кислоту додають до другого розчинника після розчинення фізіологічно активного пептиду в другому розчиннику або коли фізіологічно активний пептид розчинять в другому розчиннику. В цей час, якщо жирну кислота розчиняють, коли одержується третій розчин описаний нижче, нема необхідності повністю розчиняти жирну кислоту на цій стадії, але солюбілізувальний агент може бути використаний для розчинення жирної кислоти, якщо необхідно. Солюбілізувальний агент спеціально не обмежується доки він може бути використаний як перший розчинник або як другий розчинник, що є розчинником для фізіологічно активного пептиду, і переважними для використання як другий розчинник є нижчі спирти, і особливо переважним є метанол і етанол. Крім того, він може бути нагрітий для розчинення жирної кислоти. Пізніше, одержаний перший і другий розчини змішують з одержанням третього розчину. Бажано, що третій розчин одержаний тут є розчином в якому однорідно розчинені полімер молочної кислоти або його сіль і фізіологічно активні речовини, і крім того, на наступній стадії, полімер молочної кислоти або його сіль і фізіологічно активна речовина не випадає в осад під час видалення розчинника з розчину. Крім того, коли додається жирна кислота, бажано щоб жирна кислота однорідно розчинилась, і також на наступній стадії, вона не осаджується. В цьому випадку, фізіологічно активну речовину додають таким чином, що фізіологічно активна речовина міститься в кількості 15-35 (мас/мас)% до всієї мікрокапсули (вміст фізіологічно активної речовини в мікрокапсулі). Крім того, вміщувана кількість лікарського засобу, як фізіологічно активної речовини, є від приблизно 17 до приблизно 50 мас.%, переважно від приблизно 18 до приблизно 43 мас.%, більш переважно від приблизно 19 до приблизно 38 мас.%, ще більш переважно від приблизно 19 до приблизно 25 мас.%, найбільш переважно від приблизно 20 до приблизно 22 мас.%. Вміст є розрахованим коефіцієнтом доданої кількості фізіологічно активної речовини до загальної доданої кількості кожного компоненту, що містить рецептура мікрокапсули. Коефіцієнт утримання лікарського засобу, такого як фізіологічно активна речовина, є приблизно 75 мас.% або більше, переважно приблизно 80 мас.% або більше, більш переважно приблизно 82 мас.% або більше, ще більш переважно приблизно 85 мас.% або більше, найбільш переважно приблизно 89 мас.% або більше. Тут, коефіцієнт утримання є розрахованим коефіцієнтом лікарського засобу, що міститься в мікрокапсулі, до доданої кількості фізіологічно активної речовини. Об'ємне співвідношення згаданого вище водонезмішуваного розчинника і водозмішуваного розчинника (включаючи третій розчинник, коли третім 97125 32 розчинник додають до першого розчинника) використовуваного на стадії одержання третього розчину загалом становить 35:65 - 55:45. Коли жирна кислота додається до третього розчину, що є розчином фізіологічно активного пептиду, жирну кислоту додають до третього розчину, коли змішують перший і другий розчини або після змішування першого і другого розчинів. В цей час, коли необхідно, може бути використаний солюбілізувальний агент для розчинення жирної кислоти. Солюбілізувальний агент не обмежується доки він може бути використаний як перший розчинник або як другий розчинник, і переважними є нижчі спирти використовувані як другий розчинник, і особливо переважними є метанол і етанол. Крім того, розчинник може бути нагрітий для розчинення жирної кислоти. Як згадано вище, жирну кислоту можна додати на будь-якій стадії способу одержання першого розчину і/або другого розчину або одержання третього розчину, що є їх змішаним розчином. Час додавання жирної кислоти не обмежується доки жирна кислота розчиняється в масляній фазі в час, коли третій розчин емульсфікується в четвертому розчині з утворенням емульсії, і визначається в залежності від виду жирної кислоти і виду розчинника використовуваного на кожній стадії, оскільки розчинник для розчинення може змінюватись в залежності від виду жирної кислоти. Жирну кислоту переважно додають до розчинника, що має високу здатність до розчинення використовуваної жирної кислоти, оскільки, якщо жирна кислота додається до розчинника, що має низьку здатність до розчинення, може бути необхідне додавання солюбілізувального агента, і можливо, що співвідношення першого і другого розчинників є змінюваним. Коли стеаринова кислота використовується як жирна кислота, її переважно додають до другого розчинника і нагрівають для розчинення разом з фізіологічно активним пептидом. Потім, одержаний третій розчин диспергують в четвертому розчині, що містить водний розчин емульсифікатора з одержанням О (масляна фаза)/В (водна фаза) емульсії, і одержують мікрокапсулу видаляючи згаданий вище перший розчинник і другий розчинник. Коли третій розчинник додають до першого розчинника або солюбілізувальний агент використовують для розчинення жирної кислоти, третій розчинник або солюбілізувальний агент одночасно видаляють на цій стадії. На цій стадії, об'єм водної фази загалом становить від приблизно 1 до приблизно 10000 разів, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 5000 разів, особливо переважно від приблизно 10 до приблизно 2000 разів до об'єму масляної фази. Як емульсифікатор, що міститься в згаданій вище водній фазі може бути використаний той же самий емульсифікатор як і ті, що згадані в згаданій вище рецептурі тривалого вивільнення, що не містить жирну кислоту. Крім того, до згаданої вище водної фази може бути доданий осмо-регулятор. Осмо-регулятором може бути будь-який осмо-регулятор, який забезпечує осмотичний тиск в його водному розчині і може бути використаний той же самий осмо 33 регулятор як і ті, що згадані в описаній вище рецептурі тривалого вивільнення, що не містить жирну кислоту. Як спосіб видалення першого і другого розчинників (включаючи третій розчинник або солюбілізувальний агент, коли третій розчинник додають до першого розчинника або солюбілізувальний агент використовується для розчинення жирної кислоти; той же самий використовується тут далі) використовується спосіб відомий безпосередньо або спосіб аналогічний йому. Наприклад, прикладом способу є упарювання органічного розчинника при нормальному тиску або трохи підвищеному тиску при перемішуванні використовуючи мішалку пропелерного типу або магнітну мішалку, або упарювання органічного розчинника за допомогою регульованого вакууму на роторному упарювачі. Зокрема, переважним є спосіб висушування у воді, де розчинник видаляється при перемішуванні при нормальному тиску. Контрольна температура процесу емульсифікцаії, в якому видаляються перший і другий розчинники, може бути доведена до, наприклад, приблизно 5 - 50°С. Крім того, вона переважно доводиться до приблизно 15 - 35°С. В цьому випадку, спосіб контролювання температури включає доведення згаданої вище О/В емульсії до згаданої вище температури, і спосіб одержання емульсії шляхом змішування третього і четвертого розчинів включає доведення до згаданої вище температури, також як спосіб, що включає всі стадії процесу емульсифікації в середовищі при контрольній температурі. Мікрокапсули одержані таким чином збирають центрифугуванням або фільтруванням, і потім неодноразово промивають дистильованою водою декілька разів для видалення вільної фізіологічно активної речовини, емульсифікатора і т.і., які адсорбовані на поверхні мікрокапсули, і потім мікрокапсули повторно диспергують у дистильованій воді перед ліофілізацією. Під час одержання, може бути доданий інгібітор аглютинації для попередження склеювання частинок. Інгібітором аглютинації є, наприклад, водорозчинний полісахарид, такий як маніт, лактоза, глюкоза і крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль), амінокислоти, такі як гліцин, і протеїни, такі як фібрин і колаген. Серед них, придатним є маніт. Додана кількість інгібітору аглютинації, такого як маніт, є загалом від 0 до приблизно 24 мас.% до всієї мікрокапсули. Крім того, після ліофілізації, коли необхідно, мікрокапсули можна нагріти при підвищеному тиску і умов, що невикликають взаємного злиття мікрокапсул, для видалення води і органічних розчинників з мікрокапсул. Переважно, нагрівають при температурі приблизно або трохи вище, ніж проміжна температура склування біодеградуємого полімеру, що визначена за допомогою диференційної скануючої калоромитерії за умов швидкості підвищення температури 10 - 20°С на хвилину. Більш переважно, нагрівають при температурі приблизно або трохи вище, ніж проміжна температура склування біодеградуємого полімеру або в 97125 34 межах інтервалу температури вище приблизно 30°С, ніж проміжна температура склування. Особливо, коли полімер молочної кислоти-гліколевої кислоти використовується як біодеградуємий полімер, нагрівання переважно проводять при температурах, що лежать в межах інтервалу від приблизно проміжної температури склування до температури вище ніж проміжна температура склування на 10°С, ще переважніше при температурах, що лежать в межах інтервалу від приблизно проміжної температури склування до температури вище ніж проміжна температура склування на 5°С. Хоча час нагрівання може змінюватись в залежності від кількості мікрокапсул і т.і, він загалом становить приблизно 12 годин - 168 годин, переважно приблизно 24 годин - 120 годин, особливо переважно приблизно 48 годин - 96 годин після досягання м ікро кап сулою попередньо визначеної температури. Спосіб нагрівання спеціально не обмежується доки мікрокапсули можуть бути однорідно нагріті. Як спосіб висушування нагріванням використовується, наприклад, спосіб висушування нагріванням в термостатичній ванні, флюідизованій ванні, ванні, що рухається, або сушильній камері, і спосіб висушування нагріванням під дією мікрохвильового випромінювання. Серед них, переважним є спосіб висушування нагріванням в термостаті. Рецептуру тривалого вивільнення представленого винаходу одержану за згаданими вище способами одержання можна одержати як рецептуру, в якій фізіологічно активна речовина, яка складається з водорозчинного фізіологічно активного пептиду, є, по суті, однорідно диспергованою в мікрокапсулі, що містить полімер молочної кислоти або його сіль. Тут, "по суті, однорідно диспергованою" означає, що водорозчинний фізіологічно активний пептид є, по суті, однорідно диспергованим в біодеградуємому полімері. Наприклад, він включає, але не обмежується, мікрокапсулу отверджену видаленням органічного розчинника використовуючи спосіб висушування у воді з мікрокапсули одержаної шляхом піддання емульсифікцаії за умом, при яких фізіологічно активний пептид і біодеградуємий полімер повністю розчиняється в органічному розчиннику. Завдяки цьому, можна одержати суспензію, що початково надлишково вивільнює фізіологічно активний пептид після введення і стабільно вивільнює лікарський засіб на початковому етапі, і крім того, можна забезпечити тривале вивільнення фізіологічно активної речовини з рівнем лікарського засобу з ефективною концентрації в крові протягом періоду від приблизно 60 до 400 днів після введення. Рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу одержана за згаданим вище способом одержання містить 15-35 (мас/мас)% водорозчинного фізіологічно активного пептиду на одиницю маси рецептури, вміст фізіологічно активної речовини в рецептурі є вищим, ніж вміст в загальновідомій рецептурі. Як наслідок, коефіцієнт вмісту фізіологічно активного пептиду на одиницю об'єму мікрокапсули можна підвищити до 1535(мас/мас)%, можна зменшити об'єм або масу 35 всієї рецептури тривалого вивільнення необхідної для одиничної дози ефективного інгредієнту. Таким чином, можна зменшити фізичне навантаження пацієнтів, таке як біль при введенні і затвердіння після введення, яке розглядається як результат введення рецептури, що має великий одиничний об'єм. Композиція тривалого вивільнення представленого винаходу може бути у формі мікросфери, мікрокапсули і мікрочасточки, і придатною є мікрокапсула. Композицію тривалого вивільнення представленого винаходу можна вводити самостійно або сформульовану, як вихідний матеріал в будь-яку з різноманітних дозованих форм, таких як внутрішньом'язова, підшкірна ін'єкція або ін'єкція для органу або рецептура для імплантації, назальна, ректальна і внутрішньоматкова мукозальна рецептура, оральна рецептура (наприклад, тверда дозована форма, така як капсула (наприклад, тверда капсула і м'яка капсула, і т.і), гранула і порошок, або рідка рецептура, така як сироп, емульсія, суспензія і т.і) і т.і. Наприклад, коли композиція тривалого вивільнення представленого винаходу є сформульованою у ін'єкційну рецептуру, вона може бути сформульована у водну суспензію разом з диспергувальним агентом (наприклад, поверхнево-активна речовина, така як Tween 80 і НСО-60, полісахарид, такий як гіалуронат натрію, карбоксиметилцелюлоза, альгінат натрію, і т.і), консервант (наприклад, метилпарабен, пропілпарабен, і т.і), ізотонічний агент (наприклад, хлорид натрію, маніт, сорбіт, глюкоза, пролін, і т.і), або у масляну суспензію шляхом диспергування разом з рослинною олією, такою як кунжутова олія і кукурудзяна олія, з одержанням практично придатної до використання ін'єкційної рецептури тривалого вивільнення. Коли рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу диспергується в дисперсійному середовищі і потім вводиться як водна суспензія, вона має відмінну дисперсність в дисперсійному середовищі і є стабільною протягом 24 годин або більше після диспергування. Таким чином, може бути кращою оперативність стосовно одержання при введенні в місце призначення. Діаметр частинок композиції тривалого вивільнення представленого винаходу, коли використовується як суспендована ін'єкційна рецептура, є будь-яким діаметром в межах інтервалу, що задовольняє дисперсності і проникності голки, наприклад, середній діаметр частинок є приблизно 0,1 300 мкм, переважно приблизно 0,5 - 150 мкм, більш переважно приблизно 1-100 мкм. Спосіб перероблення композиції тривалого вивільнення представленого винаходу у стерильну рецептуру включає, але не обмежується, спосіб, що передбачає проведення всіх процесів в стерильних умовах, стерилізацію гамавипромінюванням і додаванням антисептичного агенту. Композиція тривалого вивільнення представленого винаходу є низькотоксичною, таким чином 97125 36 може бути використана у ссавців (наприклад, людини, великої рогатої худоби, свиней, собак, котів, мишей, щурів і кролів, і т.і.), як безпечний медикамент. В той час як доза композиції тривалого вивільнення представленого винаходу може змінюватись в залежності від типу і вмісту фізіологічно активної речовини, як основного інгредієнту, дозованої форми, тривалості вивільнення фізіологічно активної речовини, цільового захворювання і цільової тварини, вона може бути ефективною кількістю фізіологічно активної речовини. Одинична доза фізіологічно активної речовини, як основного інгредієнту, наприклад, коли рецептурою тривалого вивільнення є 6-місячна рецептура, може бути прийнятно вибрана з переважно приблизно 0,01 10 мг/кг ваги тіла дорослої особи, більш переважно приблизно 0,05 - 5 мг/кг ваги дорослої особи. Одинична доза композиції тривалого вивільнення може бути прийнятно вибрана переважно з інтервалу приблизно 0,05 - 50 мг/кг ваги дорослої особи, більш переважно а з інтервалу приблизно 0,1 - 30 мг/кг ваги дорослої особи. Частота введення може прийнятно вибиратись в залежності від типу і вмісту фізіологічно активної речовини, як основного інгредієнту, дозованої форми, тривалості вивільнення фізіологічно активної речовини, цільового захворювання і цільової тварини, наприклад, один раз на декілька тиждень, один раз на місяць, один раз на декілька місяців (наприклад, 3, 4, або 6 місяців, і т.і). Рецептури тривалого вивільнення представленого винаходу можуть стримувати надлишкове вивільнення водорозчинного фізіологічно активного пептиду в межах 1 дня після введення і стабілізувати концентрацію лікарського засобу в крові тіла пацієнта протягом тривалого часу шляхом стабільного вивільнення лікарського засобу в початковий період від 1 дня до приблизно 1 місяця після введення. Як результат, вивільнення фізіологічно активної речовини може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 60 до 400 днів після введення. Тобто, коли вводиться рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу, наприклад, використовуючи експериментальну тварину, таку як щур і т.і, співвідношення максимум концентрації в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 24 годин до 1 місяця після введення становить 2 - 90, і співвідношення максимуму концентрації в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 1 місяця після введення до періоду тривалого вивільнення визначеної рецептури становить 20 - 500. Площа під кривою концентрація в крові-час (AUC) активного інгредієнту протягом 24 годин після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 1 - 30% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 24 годин до 1 місяця після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 10 - 80% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 1 місяця після введення до періоду три 37 валого вивільнення визначеної рецептури становить 10 - 90% від загальної AUC. Зокрема, коли рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу, що використовує полімер молочної кислоти середньо-масова молекулярна маса (Mw) якого є від приблизно 11600 до приблизно 20000, вводиться пацієнтові, вивільнення фізіологічно активної речовини з композиції тривалого вивільнення in vivo може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 60 до 130 днів. В цьому випадку, наприклад, використовуючи експериментальну тварину, таку як щура і т.і, співвідношення максимуму концентрації в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 24 годин до 1 місяця після введення становить 2 - 50, і співвідношення максимуму концентрацію в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 1 місяця до 3 місяців після введення становить 20 - 350. AUC активного інгредієнту протягом 24 годин після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 3 30% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 24 годин до 1 місяця після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 40 - 80% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 1 місяця до 3 місяців після введення становить 10 - 35% від загальної AUC. Коли рецептура тривалого вивільнення представленого винаходу, що використовує полімер молочної кислоти середньо-масова молекулярна маса (Mw) якого є від приблизно 19000 до приблизно 27000, вводиться пацієнтові, вивільнення фізіологічно активної речовини з композиції тривалого вивільнення in vivo може підтримувати ефективну концентрацію лікарського засобу в крові протягом періоду від приблизно 120 до 400 днів. В цьому випадку, наприклад, використовуючи експериментальну тварину, таку як щура і т.і, співвідношення максимуму концентрації в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 24 годин до 1 місяця після введення становить 1090, і співвідношення максимуму концентрацію в крові активних інгредієнтів протягом 24 годин після введення до середньої концентрації в крові активних інгредієнтів від 1 місяця до 6 місяців після введення становить 20 - 500. AUC активного інгредієнту протягом 24 годин після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 1 - 20% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 24 годин до 1 місяця після введення, розрахована з концентрації в крові, становить 10 - 50% від загальної AUC, і AUC активного інгредієнту від 1 місяця до 6 місяців після введення становить 40 90% від загальної AUC. Властивості вивільнення лікарського засобу в композиції тривалого вивільнення представленого винаходу залежать від вмісту лікарського засобу при формуванні, добавок, таких як стеаринова кислота, декількох згаданих вище описаних станів, таких як інші умови одержання або рецептури. Крім того, ідеальна концентрація в крові зразка, 97125 38 що відповідає запланованому періоду тривалого вивільнення, може бути вибраний шляхом їх регулювання прийнятним чином. Зокрема, регулювання вміщуваної кількості лікарського засобу при одержанні або добавок, таких як стеаринова кислота, здатних контролювати швидкість вивільнення на початковому етапі (від 24 годин до 1 місяця після введення) і таким чином можна одержати рецептури тривалого вивільнення проявляють ідеальну концентрацію в крові. В той час як композиція тривалого вивільнення представленого винаходу може використовуватись як профілактичний/терапевтичний агент проти різних захворювань в залежності від типу фізіологічно активної речовини, що міститься в ній, наприклад, коли фізіологічно активною речовиною є похідне LH-RH, вона може бути використана як профілактичний/терапевтичний агент проти гормон-залежного захворювання, особливо захворювання, що залежить від статевого гормону, такого як рак, що залежить від статевого гормону (наприклад, рак простати, рак матки, рак молочної залози і пухлина гіпофізу, і т.і.), гіперплазія простати, ендометріоз, міома матки, передчасне статеве дозрівання, дисменорея, аменорея, пременструальний синдром і синдром багатогніздового зав'язку, профілактичний агент проти предклимактеричного постопераційного рецидиву раку молочної залози, профілактичний/терапевтичний агент проти хвороби, такої як хвороба Альцгеймера або імунодефіцит, і контрацептивний агент (або коли використовується як профілактичний/терапевтичний агент проти безпліддя у випадку використання відновлення симптомів після відміни лікарського засобу) і т.і. Крім того, вона може бути використана як профілактичний/терапевтичний агент проти доброякісної або злоякісної пухлини, яка не залежить від статевого гормону, але є LH-RH чутливою. Крім того, введення ефективної дози представленого терапевтичного/профілактичного агенту ссавцям може попереджати/лікувати захворювання, що залежить від статевих гормонів, таких як гормон залежне захворювання, особливо рак, що залежить від статевого гормону (наприклад, рак простати, рак матки, рак молочної залози і пухлина гіпофізу, і т.і.), гіперплазія простати, ендометріоз, міома матки, передчасне статеве дозрівання, дисменорея, аменорея, пременструальний синдром і синдром багатогніздового зав'язку і т.і, і може попереджати концепцію, крім того може попереджати предклимактеричний постопераційний рецидив раку молочної залози. Представлений винахід також описується з посиланням на наступні Приклади і Порівняльні Приклади, які не призначені для обмеження винаходу. Приклади Середньо-масова молекулярна маса і вміст кожного полімеру в наступних Прикладах і Порівняльних Прикладах є полістирол-приведена середньо-масова молекулярна маса виміряна за допомогою гель-проникної хроматографії (ГПХ) використовуючи монодиспергований полістирол, як референтну речовину, і вміст кожного полімеру розраховували з нього. Всі вимірювання проводи 39 ли використовуючи високошвидкісний ГПХ пристрій (HLC-8120GPC; Tosoh Corporation), використовуючи як колонку SuperH4000 х 2 і SuperH2000 (обидва Tosoh Corporation), і тетрагідрофуран як рухому фазу із швидкістю потоку 0,6 мл/хв. Детектування проводять на основі індексу диференціальної рефракції. Спосіб вимірювання рівня лікарського засобу в крові включає наступні методики. Для ацетату ле125 упрореліну, наприклад, ацетат леупрореліну і Імічний ацетат леупрореліну. В зразку сироватки конкурентно реагують з анти-ацетат леупрорелін сироваткою кроля. Розчин сироватки антикролячого -глобуліну, як другого антитіла, і розчин нормальної сироватки кроля додають до продукованого кон'югату і вони взаємодіють, а потім центрифугують і вимірюють радіоактивність осаду. Концентрацію ацетату леупрореліну в зразку сироватки одержують з калібрувальної кривої одержаної в той же самий час. Крім того, "ацетат леупрореліну" згадується на Фігурах як "ТАР-144". Приклад 1 Розчин 3,83 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 14300) в 6,4 г дихлорметану додавали до розчину одержаного додаванням 4,56 г метанолу до 0,96 г висушеного заморожуванням порошку ацетату леупрореліну, розчиняли порошок нагріванням приблизно при 50°С і потім охолоджували до кімнатної температури (25°С), і диспергували з одержанням масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20%. Після охолодження О фази до приблизно 15°С, розчин виливали в 0,8 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 15°С, і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали використовуючи центрифугу (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 2500 об/хв). Зібрані мікрокапсули диспергували в дистильованій воді. Мікрокапсули осаджували і збирали повторюючи ту ж саму операцію центрифугування і потім диспергували в малій кількості води, і згадану суміш поміщали в баклажаноподібну колбу разом з 0,507 г маніту і заморожували, потім сушили заморожуванням в ліофільній сушарці (DF-01H, ULVAC) з одержанням змішаного порошку леупрорелінвмісних мікрокапсул і маніту (тут далі згадується як "порошок мікрокапсул"). Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,3%, і вихід був приблизно 63%. З результатів, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі було 18,0%. Термін "вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі" стосується тут значення розрахованого коефіцієнту, де значення розраховане шляхом множення загальної зміни маси кожного метеріалу (ацетат леупрореліну, полімер молочної кислоти і маніт) на вихід (тут далі згадується як "одержувана кіль 97125 40 кість"), після множення "вміст ацетату леупрореліну в порошку мікрокапсул" ділять на значення розраховане шляхом віднімання кількості маніту від одержаної кількості, тобто, це значення розраховують за наступною формулою: Вміст (%) ацетату леупрореліну в мікрокапсулі = [Загальна (г) зміна маси кожного сировинного матеріалу]х[Вихід (%)]х[Вміст (%) ацетату леупрореліну в порошку мікрокапсул]/[[3агальна мкг) зміна маси кожного сировинного матеріалу]х[Вихід (%)]-[Кількість (г) маніту]] де, [Загальна (г) зміна маси кожного сировинного матеріалу]х[Вихід (%)]=[Одержувана кількість (г)], і відповідає вмісту ацетату леупрореліну, як фізіологічно активної речовини, до всієї мікрокапсули (те ж саме використовується тут далі). Приклад 2 Порошок мікрокапсул одержували таким же самим чином як в Прикладі 1, за винятком того, що температуру масляної фази (О фаза) після одержання і температуру 0,1% (м/м) водного розчину полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили до приблизно 20°С. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,1% і вихід був приблизно 64%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 17,8%. Приклад 3 Порошок мікрокапсул одержували таким же самим чином як в Прикладі 1, за винятком того, що температуру масляної фази (О фаза) після одержання і температуру 0,1% (м/м) водного розчину полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили до приблизно 25°С. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 14,3% і вихід був приблизно 64%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 15,8%. Приклад 4 Порошок мікрокапсул одержували таким же самим чином як в Прикладі 1, за винятком того, що температуру масляної фази (О фаза) після одержання і температуру 0,1% (м/м) водного розчину полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили до приблизно 30°С. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 13,4% і вихід був приблизно 67%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 15,6%. Приклад 5 Розчин 119,5 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 14100) в 200г дихлорметану доводили до 30 °С, і цей розчин додавали до розчину 142,5 г метанолу з 30,0 г ацетату леупрореліну, розчиненого нагріванням приблизно при 40°С і потім охолодженого до кімнатної температури (25°С), і згадану суміш диспергували з одержанням масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20%. Потім, після охолодження О фази до приблизно 15°С, розчин виливали в 25 л водного 41 розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 15°С, і емульсифікували використовуючи НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв, і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді приблизно 3 години і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (H-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, і швидкість потоку: приблизно 600мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 21,1 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 14% і вихід був приблизно 55%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,1%. Приклад 6 Розчин 119,5 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 14,100) в 200 г дихлорметані доводили до 30 °С, і цей розчин додавали до розчину 142,5 г метанолу з 30,0 г ацетату леупрореліну, розчиненого при нагріванні приблизно при 40°С і потім охолодженого до кімнатної температури (25°С), і згадану суміш диспергували з одержанням масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20%. Потім, після охолодження О фази до приблизно 20°С, розчин виливали в 25 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 20°С, і емульсифікували використовуючи НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв, і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (H600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, і швидкість потоку: приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 95 мкм, потім, додавали 17,2 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05AS, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,0% і вихід був приблизно 76%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,5%. Порівняльний Приклад 1 До 0,87 г ацетату леупрореліну додавали 1 г дистильованої води для розчинення. До цього розчину додавали розчин 7,65 г полімеру DLмолочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 13900) в 12,8 г дихлорметану, і трохи диспергували вручну, потім попередньо емульсифікува 97125 42 ли використовуючи Polytron (Kinematica) протягом приблизно 30 секунд одержуючи В/О емульсію (частота обертання: приблизно 1000 об/хв). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 10%. Потім, після охолодження цієї В/О емульсії до приблизно 15°С, розчин виливали в 1,6 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 15°С, і повторно емульсифікували використовуючи гомоміксер (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи В/О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000об/хв). Цю В/О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали використовуючи центрифугу (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 2500 об/хв). Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води, додавали 0,9 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 7,7% і вихід був приблизно 62%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 9,1%. Порівняльний Приклад 2 Розчин 3,83 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 13900) в 6,4г дихлорметану додавали до розчину 7,79 г метанолу з 1,64 г висушеного заморожуванням порошку ацетату леупрореліну, розчиненого при нагріванні приблизно при 50°С і потім охолодженого до кімнатної температури (25°С), і згадану суміш диспергували з одержанням масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 30%. Потім, О фазу виливали в 0,8 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 15°С, і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 2500 об/хв). Зібрані мікрокапсули диспергували в дистильованій воді. Мікрокапсули осаджували і збирали повторюючи туж саму операцію центрифугування для їх збирання і потім диспергували в малій кількості води і згадану суміш переносили в баклажаноподібну колбу разом з 0,578 г маніту і заморожували, потім сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01Н, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,8% і вихід був приблизно 74%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,3%. Порівняльний Приклад 3 Розчин 3,83 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 14,300) в 6,4г дихлорметану додано додавали до розчину 43 97125 9,80 г метанолу з 2,06 г висушеного заморожуванням порошку ацетату леупрореліну, розчиняли порошок нагріванням приблизно при 50°С і охолодженням до кімнатної температури (25°С), і диспергували з одержанням масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 35%. Потім, О фазу виливали в 0,8 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 15°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали використовуючи центрифугу (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 2500 об/хв). Зібрані мікрокапсули диспергували в дистильованій воді. Мікрокапсули осаджували центрифугували і збирали, і потім диспергували в малій кількості води, і згадану суміш поміщали в баклажаноподібну колбу разом з 0,623 г маніту і заморожували, потім сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,0% і вихід був приблиз 44 но 73%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 17,3%. Експериментальний Приклад 1 29 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 1 або 34 мг порошку мікрокапсул одержаного в Порівняльному Прикладі 1 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника і вводили підшкірно щуру (доза в 4,5 мг розрахована відносно ацетату леупрореліну), і потім вимірювали концентрацію ацетату леупрореліну в сироватці. Зміна концентрації в крові протягом 24 годин і до 13 тижнів після введення показана на Фіг. 1. Розраховані результати максимальної концентрації (Сmах) і площи під кривою концентрація в крові-час (AUC) протягом 24 годин після введення і AUC (початковий період) від 24 годин до одного місяця після введення показані в Таблиці 1. Як показано на Фіг. 1 і Таблиці 1, Сmах і AUC протягом 24 годин після введення в Прикладі 1 є нижчими, і концентрація в крові і AUC в початковий період є вищими ніж в Порівняльному Прикладі 1. Тобто, рецептурою використовуючи спосіб О/В можна забезпечити пригнічення надмірного вивільнення лікарського засобу протягом 24 годин після введення, і результатом є більше покращення зміни концентрації в крові в початковий період. Таблиця 1 Протягом 24 годин після введення Приклад 1 Порівняльний Приклад 1 Сmах [нг/мл] 115,5 211,9 AUC [нг тиждень/мл] 4,0 5,1 Експериментальний Приклад 2 Розраховували кожне коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну в порошку мікрокапсул одержаних в Прикладі 1, Порівняльному Прикладі 2 або Порівняльному Прикладі 3. Результати показані в Таблиці 2. Термін "коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну" тут стосується співвідно Від 24 годин до одного місяця після введення AUC [нг тиждень/мл] 23,1 3,2 шення розрахованого шляхом ділення "вмісту ацетату леупрореліну в мікрокапсулі" на "вміст ацетату леупрореліну". Як показано в Таблиці 2, коефіцієнт захоплення було значено меншим в Порівняльних Прикладах, де вміщувана кількість була 30% або більше. Таблиця 2 Приклад 1 вміщувана кількість ацетату леупрореліну [%] коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну [%] Експериментальний Приклад 3 29 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 1, 30 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 2, 32 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 3 або 34 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 4 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника і вводили підшкірно щуру (доза в 4,5 мг розрахована відносно ацетату леупрореліну), потім вимірювали концентрації ацетату леупрореліну в сироватці. Зміна концентрації в крові протягом 24 годин і до 13 тижнів після введення показана на Фіг. 2. Результати взаємоз 20 90,0 Порівняльний При- Порівняльний Приклад 2 клад 3 30 35 64,3 49,4 в'язку між температурою емульсифікації і Сmах протягом 24 годин після введення показані на Фіг. 3, результати взаємозв'язку між температурою емульсифікації і AUC протягом 24 годин після введення показані на Фіг. 4 і результати взаємозв'язку між температурою емульсифікації і AUC підтримуючої частини (4 тижні або довше після введення) показані на Фіг. 5. Як показано на Фіг. 2, 3, і 4, Сmах і AUC протягом 24 годин після введення зменшувалась залежно від температури емульсифікації. Тобто, підвищення температури емульсифікації може забезпечувати пригнічення початко 45 вого надлишкового вивільнення лікарського засобу після введення. Крім того, як показано на Фіг. 2 і 5, рівень концентрації в крові і AUC підтримуючої частини збільшувались залежно від температури емульсифікації. Тобто, підвищення температури емульсифікації може забезпечувати покращення зміни концентрацію в крові в підтримуючий період. Експериментальний Приклад 4 32 мг порошку мікрокапсул одержаних в Прикладі 5 або 28 мг порошку мікрокапсул одержаних в Прикладі 6 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника, і вводили підшкірно щуру (доза в 4,5 мг розрахована відносно ацетату леупрореліну), потім вимірювали концентрації ацетату леупрореліну в сироватці. Зміна концентрацію в крові до 13 тижнів після введення показана на Фіг. 6. Результати взаємозв'язку між температурою емульсифікації і Сmах протягом 24 годин після введення показана на Фіг. 3, результати взаємозв'язку між температурою емульсифікації і AUC протягом 24 годин після введення показані на Фіг. 4, і результати взаємозв'язку між температурою емульсифікації і AUC підтримуючої частини (4 тижнів або довше після введення) показані на Фіг. 5. Як показано на Фіг. 3, 4 і 6, Сmах і AUC протягом 24 годин після введення зменшувалась залежно від температури емульсифікації. Тобто, може забезпечувати пригнічення початкового надлишкового вивільнення лікарського засобу після введення. Крім того, як показано на Фіг. 5 і 6, рівень концентрації в крові і AUC підтримуючої частини збільшувались залежно від температури емульсифікації. Тобто, підвищення температури емульсифікації може забезпечувати покращення зміни концентрацію в крові в підтримуючий період. Експериментальний Приклад 5 Змішували порошок мікрокапсул (45 мг, розраховано стосовно ацетату леупрореліну) одержаних в Прикладі 6 або Порівняльному Прикладі 1 і розчинник диспергування (1 мл) і трохи перемішували руками одержуючи гомогенну дисперсію. Вимірювали час від початку змішування до утворення однорідної дисперсії, відповідно. Результати показані на Фіг. 7. Суміш Прикладу 6 диспергувалась більш швидко ніж суміш Порівняльного Прикладу 1. Порівняльний Приклад 4 До 2,4 г ацетату леупрореліну до розчинення додавали 11,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 9,6 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21700) в 16,8 г дихлорметану і диспергували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20%. Потім, О фазу виливали в 2 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали 97125 46 центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 1,27 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,3%, і вихід був приблизно 65%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 17,9%. Термін "вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі", як тут згадується, означає розраховане співвідношення, в якому значення розраховане шляхом множення загальної повної ваги кожного сировинного матеріалу (ацетату леупрореліну, полімер молочної кислоти і маніт) на вихід (тут далі згадується як "одержувана кількість"), з наступним множенням на "вміст ацетату леупрореліну в порошку мікрокапсул" і діленням на значення розраховане шляхом віднімання кількості маніту від одержуваної кількості, і відповідає вмісту ацетату леупрореліну як фізіологічно активної речовини до всієї мікрокапсули (те ж саме використовується тут далі). Порівняльний Приклад 5 До 1,2 г ацетату леупрореліну до розчинення додавали 5,7 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,8 г полімеру DLмолочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 26100) в 8,4 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 19%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 14,7% і вихід був приблизно 54%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 17,9%. 47 Порівняльний Приклад 6 До 1,35 г ацетату леупрореліну до розчинення додавали 6,41 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,65 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21700) в 8,14 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, О фазу виливали в 1л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) з одержанням О/В емульсії (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,8% і вихід був приблизно 55%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 20,3%. Приклад 7 До 1,14 г ацетату леупрореліну і 0,269 г стеаринової кислоти до розчинення додавали 5,7 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,53 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21700) в 7,93 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 19%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушар 97125 48 ку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,4% і вихід був приблизно 57%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,5%. Термін "вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі", як тут згадується, означає розраховане співвідношення, в якому значення розраховане шляхом множення загальної повної ваги кожного сировинного матеріалу (ацетату леупрореліну, полімер молочної кислоти і маніт) на вихід (тут далі згадується як "одержувана кількість"), з наступним множенням на "вміст ацетату леупрореліну в порошку мікрокапсул" і діленням на значення розраховане шляхом віднімання кількості маніту від одержуваної кількості, і відповідає вмісту ацетату леупрореліну як фізіологічно активної речовини до всієї мікрокапсули (те ж саме використовується тут далі). Приклад 8 До 1,14 г ацетату леупрореліну і 0,269 г стеаринової кислоти до розчинення додавали 5,7 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,53 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 26100) в 7,93 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 19%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 14,7% і вихід був приблизно 56%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 17,8%. Приклад 9 До 1,29 г ацетату леупрореліну і 0,3025 г стеаринової кислоти до розчинення додавали 6,413 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,347 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21700) в 7,608 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). 49 В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 21,7%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 17,1% і вихід був приблизно 58%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 20,5%. Приклад 10 До 1,29 г ацетату леупрореліну і 0,3025 г стеаринової кислоти до розчинення додавали 6,413 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 4,347 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 26100) в 7,608 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 21,7%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,2% і вихід був приблизно 59%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,2%. Приклад 11 97125 50 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 0,079 г стеаринової кислоти (0,25 моль-частин відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,57 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 8,0 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 18,1% і вихід був приблизно 68%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 21,1%. Приклад 12 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 0,157 г стеаринової кислоти (0,5 моль-частин відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,5 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,9г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожу 51 вали і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 17,5% і вихід був приблизно 56%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 21,1%. Приклад 13 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 0,315 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,34 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,6г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,7% і вихід був приблизно 52%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 20,5%. Приклад 14 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 0,471 г стеаринової кислоти (1,5 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,19 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,34 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (мім) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота 97125 52 обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635 г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 17,1% і вихід був приблизно 73%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,7%. Приклад 15 До 1,23 г ацетату леупрореліну і 0,287 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 5,8 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,49 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,9г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання:приблизно 3000об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,8% і вихід був приблизно 66%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,5%. Приклад 16 До 1,29 г ацетату леупрореліну і 0,300 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,1 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,42 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,7г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 21,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до 53 приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,9% і вихід був приблизно 56%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,2%. Приклад 17 До 1,41 г ацетату леупрореліну і 0,328 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,7 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,27 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,5г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 23,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 17,0% і вихід був приблизно 71%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,6%. Приклад 18 До 1,47 г ацетату леупрореліну і 0,342 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 7,0 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 4,20 г полімеру DL-молочної кислоти 97125 54 (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 7,4г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 24,5%. Потім, О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду, потім, суміш центрифугували осаджуючи мікрокапсули. Після видалення надосадкової рідини, до цієї суміші додавали 0,635г маніту для диспергування в малій кількості дистильованої води і згадану суміш відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) з одержанням порошку мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,3% і вихід був приблизно 77%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,6%. Приклад 19 До 33,75 г ацетату леупрореліну і 7,56 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення по краплям додавали 160,33 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 108,68 г полімеру DLмолочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 190,2 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Потім, після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 25 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв, і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (Н-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, і швидкість потоку: приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 17,2 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) олдержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 18,2% і вихід був приблизно 80%. Як результат, було вста 55 новлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 20,9%. Приклад 20 До 30,0 г ацетату леупрореліну і 6,725 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 142,5 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 113,28 г полімеру DLмолочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 198,23 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20,0%. Потім, після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 25 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (Н-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, і швидкість потоку:приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 17,2 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,6% і вихід був приблизно 80%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,0%. Приклад 21 До 22,68 г ацетату леупрореліну і 5,08 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 107,7 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 80,24 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 26100) в 140,4 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 21,0%. Потім, після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 18 л водного розчину 0,1% (мім) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв, і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (Н600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, і швидкість потоку: приблизно 97125 56 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 13,3 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05AS, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 16,5% і вихід був приблизно 73%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 19,4%. Приклад 22 До 31,5 г ацетату леупрореліну додавали до розчинення 130,08 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 111,44 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 26,300) і 7,06 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) в суміші 195,0 г дихлорметану і 19,50 г метанолу і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 21,0%. Після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 25 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (Н-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв і швидкість потоку: приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 17,2 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 17,5% і вихід був приблизно 78%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 20,2%. Приклад 23 До 33,75 г ацетату леупрореліну до розчинення додавали 141,31 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 108,68 г полімеру DL-молочної кислоти (середньомасова молекулярна маса: 22100) і 7,56 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) в суміші 190,2 г дихлорметану і 19,02 г метанолу і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 25 л водного розчину 0,1% (мім) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) 57 одержуючи О/В емульсію (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв.). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (Н-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000об/хв, і швидкість потоку: приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм, потім, додавали 17,2г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 18,4% і вихід був приблизно 77%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 21,2%. Приклад 24 До 30 г ацетату леупрореліну до розчинення додавали 122,68 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину, додавали розчин 113,28 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 22100) і 6,725 г стеаринової кислоти (1 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) в суміші 198,2 г дихлорметану і 19,82 г метанолу і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 20%. Після доведення О фази до приблизно 30°С, О фазу виливали в 25 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою НОМОМІС LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) з одержанням О/В емульсії (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв і частота обертання циркуляційного насосу: приблизно 2000 об/хв). Цю О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули безперервно осаджували центрифугуванням (H-600S; Kokusan Enshinki; частота обертання: приблизно 2000 об/хв, швидкість потоку: приблизно 600 мл/хв) і збирали. Зібрані мікрокапсули знову диспергували в малій кількості дистильованої води і просівали через сито, що має отвори 90 мкм. Потім, до неї додавали 19,9 г маніту і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DFM-05A-S, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 15,4% і вихід був приблизно 66%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 18,7%. Приклад 25 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 0,907 г стеаринової кислоти (3 моль-частина відносно ацетату леупрореліну) до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 3,74 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 6,5г дихлорметану і перемішували з одержанням гомо 97125 58 генної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Цю О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) з одержанням О/В емульсії (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду і знову центрифугували для осадження. Після видалення надосадкової рідини, до неї додавали 0,635 г маніту і суміш диспергували в малій кількості дистильованої води. Дисперсію відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 9,6% і вихід був приблизно 44%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 12,2%. Приклад 26 До 1,35 г ацетату леупрореліну і 1,513 г стеаринової кислоти (моль-частина відносно ацетату леупрореліну) додавали до розчинення додавали 6,4 г метанолу при нагріванні приблизно при 40°С, потім цей розчин доводили до 30°С. До цього розчину додавали розчин 3,14 г полімеру DL-молочної кислоти (середньо-масова молекулярна маса: 21800) в 5,5 г дихлорметану і перемішували з одержанням гомогенної масляної фази (О фаза). В цей момент, вміщувана кількість лікарського засобу є 22,5%. Цю О фазу виливали в 1 л водного розчину 0,1% (м/м) полівінілового спирту (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доведеного до приблизно 18°С і емульсифікували за допомогою гомоміксера (Tokushu Kika Kogyo Corporation) з одержанням О/В емульсії (частота обертання турбіни: приблизно 7000 об/хв). О/В емульсію сушили у воді протягом приблизно 3 годин і просівали через сито, що має отвори 75 мкм, потім, мікрокапсули осаджували і збирали центрифугуванням (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота обертання: приблизно 3000 об/хв). Для промивання до мікрокапсул додавали дистильовану воду і знову центрифугували для осадження. Після видалення надосадкової рідини, до неї додавали 0,635 г маніту і суміш диспергували в малій кількості дистильованої води. Дисперсію відновлювали в баклажаноподібній колбі. Цю дисперсію заморожували і сушили заморожуванням використовуючи сублімаційну сушарку (DF-01H, ULVAC) одержуючи порошок мікрокапсул. Вміст ацетату леупрореліну в одержаному порошку мікрокапсул був 5,3% і вихід був приблизно 53%. Як результат, було встановлено, що вміст ацетату леупрореліну в мікрокапсулі був 6,5%. Експериментальний Приклад 6 59 97125 59 мг порошку мікрокапсул одержаного в Порівняльному Прикладі 4 або 59 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 7 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника і вводили підшкірно щуру (доза 9 мг розраховано стосовно ацетату леупрореліну), потім вимірювали концентрації ацетату леупрореліну в сироватці. Зміна концентрації в крові показана на Фіг. 8. Протягом періоду від 1 тижня до 10 тижнів після введення, рівень концентрації в крові Прикладу 7 був значно вищим ніж в Порівняльному Прикладі 2. Тобто, додавання стеаринової кислоти може призводити до покращення ступеня вивільнення лікарського засобу і може забезпечувати покращення рівнів концентрації в крові в початковий період (від 24 годин до 1 місяця після введення) і підтримуючий період (1 місяць або довше після введення). Експериментальний Приклад 7 61 мг порошку мікрокапсул одержаного в Порівняльному Прикладі 5, 61 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 8 або 59 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 10 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника і вводили підшкірно щуру (доза 9 мг розраховано стосовно ацетату леупрореліну), потім вимірювали концентрації ацетату леупрореліну в сироватці. 60 Зміна концентрації в крові показана на Фіг. 9. В період 4 тижнів після введення, рівень концентрації в крові Прикладу 8 і Прикладу 10 був значно вищим ніж в Порівняльному Прикладі 3. Крім того, в спостерігалась порожнистий сегмент на другий день після введення в Прикладі 8, Приклад 10 підтримував високий рівень і проявляв більш сприятливу концентрацію в крові. Тобто, контролем доданої кількості стеаринової кислоти і завантаженої дози лікарського засобу можна забезпечити контроль швидкості вивільнення на початковому етапі (від 24 годин до 1 місяця після введення) і досягати ідеальної концентрації в крові. Експериментальний Приклад 8 Розраховували коефіцієнти захоплення ацетату леупрореліну в порошках мікрокапсул одержаних в Прикладі 15, Прикладі 16, Прикладі 13, Прикладі 17 і Прикладі 18, відповідно. Результати показані в Таблиці 3. Термін "коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну", як тут використовується, означає співвідношення розраховане шляхом ділення "вмісту ацетату леупрореліну в мікрокапсулі" на "вміст ацетату леупрореліну". Як показано в Таблиці 3, спостерігається тенденція незначного зменшення коефіцієнту захоплення після перевищення вміщуваної кількості 23,5%. Таблиця 3 Приклад 15 Мольне співвідношення доданої стеаринової кислоти до ацетату леупрореліну Вміщувана кількість ацетату леупрореліну [%] Коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну [%] Приклад 16 Приклад 13 Приклад 17 Приклад 18 1 1 1 1 1 20,5 21,5 22,5 23,5 24,5 90,2 89,3 91,0 83,7 76,1 Експериментальний Приклад 9 Розраховували коефіцієнти захоплення ацетату леупрореліну в порошках мікрокапсул одержаних в Порівняльному Прикладі 4, Прикладі 11, Прикладі 12, Прикладі 13, Прикладі 14, Прикладі 25 і Прикладі 26, відповідно. Результати показані в Таблиці 4. спостерігається тенденція незначного зменшення коефіцієнту захоплення після перевищення мольного співвідношення доданої стеаринової кислоти до ацетату леупрореліну в 1,5. Таблиця 4 Порівняльний Приклад Приклад 4 11 Мольне співвідношення доданої стеаринової кислоти до ацетату леупрореліну Вміщувана кількість ацетату леупрореліну [%] Коефіцієнт захоплення ацетату леупрореліну [%] Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 25 Приклад 26 0 0,25 0,5 1,0 1,5 3,0 5,0 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 90,4 93,6 93,9 91,0 87,6 54,1 28,8 Експериментальний Приклад 10 59 мг порошку мікрокапсул одержаного в Порівняльному Прикладі 4, 54 мг порошку мікрокапсул одержаного в Порівняльному Прикладі 6, 50 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 19, 54 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 20 і 55 мг порошку мікрокапсул одержаного в Прикладі 21 суспендували в приблизно 0,4 мл дисперсійного розчинника, відповідно, і вводили підшкірно щуру (доза в 9 мг стосовно ацетату