Терапевтичний засіб на основі дріжджів для лікування хронічного гепатиту в

Реферат: Винахід стосується імунотерапевтичної композиції на основі дріжджів, антигену вірусу гепатиту В (HBV) і злитого білка для лікування і/або профілактики інфекції HBV і її симптомів, а також застосування імунотерапевтичної композиції на основі дріжджів, антигену HBV і злитого білка для профілактичного і/або терапевтичного лікування інфекції HBV і/або її симптомів. UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці заявляється пріоритет згідно з 35 U.S.C. § 119(е) кожної з тимчасової заявки США № 61/442204, поданої 12 лютого 2011 року, тимчасової заявки США № 61/496945, поданої 14 червня 2011 року, і тимчасової заявки США № 61/507361, поданої 13 липня 2011 року. Зміст кожної з тимчасової заявки США № 61/442204, тимчасової заявки США № 61/496945 і тимчасової заявки США № 61/507361 включений в даний опис як посилання в повному об'ємі. ПОСИЛАННЯ НА СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ Дана заявка включає список послідовностей, наданий в електронному вигляді як текстовий файл через EFS-Web. Текстовий файл під назвою "3923-32-PCT_ST25" має розмір в байтах 476 кБайт, і він був записаний 7 лютого 2012 року. Інформація, що міститься в текстовому файлі, включена в даний опис як посилання в повному об'ємі згідно з 37 CFR § 1.52(е)(5). ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується, головним чином, імунотерапевтичних композицій і способів профілактики і/або лікування інфекції вірусу гепатиту В (HBV). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОГО НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Вірус гепатиту В (HBV) є представником сімейства гепаднавірусів і є етіологічним фактором гострого і хронічного гепатиту по всьому світу. Епідемії HBV широко поширені в Азії і Африці, і інфекція HBV є ендемічною в Китаї (Williams, R. (2006), "Global challenges in liver disease", Hepatology (Baltimore, Md.) 44 (3): 521 526). Більше 2 мільярдів людей було інфіковано вірусом і, згідно з оцінкою, по всьому світу хронічно інфіковано HBV 350 мільйонів людей (“Hepatitis В", World Health Organization, 2009; “FAQ About Hepatitis В", Stanford School of Medicine. 2008-07-10). Шляхами інфекції є інфікування через контакт з кров'ю або рідиною організму, включаючи переливання крові і в/в вживання наркотиків, передачу статевим шляхом, укуси і пошкодження і вертикальну передачу (наприклад, дітонародження). HBV зустрічається як один з чотирьох основних серотипів (adr, adw, ayr, ayw), які визначаються антигенними епітопами в білках оболонки вірусів. Існує вісім різних генотипів (AH), виходячи з варіювання нуклеотидної послідовності в геномі. Відмінності в генотипах впливають на тяжкість захворювання, перебіг захворювання і імовірність ускладнень, відповідь на лікування і, можливо, відповідь на вакцинацію (Kramvis et al., (2005), Vaccine 23 (19): 2409 2423; Magnius and Norder, (1995), Intervirology 38 (1-2): 24 34). Клінічний період інкубації для HBV, як правило, становить 2-3 місяці; приблизно дві третини індивідуумів з гострою інфекцією не мають симптомів або мають м'які субклінічні симптоми. Інша одна третина інфікованих індивідуумів можуть мати жовтяницю, запалення печінки, блювання, болі і/або м'яку пропасницю, однак захворювання в кінцевому результаті вирішується у більшості дорослих і рідко приводить до печінкової недостатності. Дійсно, приблизно 95% дорослих видужують повністю від інфекції HBV і не стають хронічно інфікованими. Однак приблизно 90% грудних дітей і 25% 50% дітей у віці 1-5 років залишаються хронічно інфікованими HBV (Centers for Disease Control and Prevention, на вересень 2010 року). Приблизно 25% індивідуумів, які стають хронічно інфікованими в дитячому віці і 15% індивідуумів, які стають хронічно інфікованими старше дитячого віку, передчасно вмирають від цирозу або печінково-клітинної карциноми, і більшість хронічно інфікованих індивідуумів залишаються безсимптомними до виникнення цирозу або захворювання печінки кінцевої стадії (CDC, на вересень 2010 року). Результатом хронічної інфекції HBV є 1 мільйон смертей на рік по всьому світу (приблизно 2000-4000 смертей на рік в США). Хронічно інфіковані індивідууми мають підвищені рівні аланінамінотрансферази (ALT) (маркер пошкодження печінки), запалення печінки і/або фіброз при біопсії печінки. Для пацієнтів, у яких розвивається цироз, показник виживання протягом 5 років становить приблизно 50%. Моніторинг інфекції HBV і її лікування, як правило, проводять шляхом виявлення вірусних антигенів і/або антитіл проти антигенів. При інфікуванні HBV першим антигеном, що піддається виявленню, є поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg), а потім антиген “е" гепатиту В (HBeAg). На виведення вірусу вказує поява IgG-антитіл в сироватці проти HBsAg і/або проти корового антигену (HBcAg), також відома як сероконверсія. Численні дослідження вказують на те, що на реплікацію вірусу, рівень віремії і прогресування в хронічний стан у інфікованих HBV індивідуумів прямо або опосередковано впливає HBV-специфічний клітинний імунітет, + + опосередковуваний CD4 хелперними (TH) і CD8 цитотоксичними Т лімфоцитами (CTL). Пацієнти, що прогресують в хронічне захворювання, мають тенденцію до відсутності, наявності більш слабких або вузько сфокусованих HBV-специфічних Т-клітинних відповідей в порівнянні з пацієнтами, у яких гостра інфекція проходить. Див., наприклад, Chisari, 1997, J Clin Invest 99: 1472-1477; Maini et al., 1999, Gastroenterology 117:1386-1396; Rehermann et al., 2005, Nat Rev Immunol 2005; 5:215-229; Thimme et al., 2001, J Virol 75: 3984-3987; Urbani et al., 2002, J Virol 76: 1 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12423-12434; Wieland and Chisari, 2005, J Virol 79: 9369-9380; Webster et al., 2000, Hepatology 32:1117-1124; Penna et al., 1996, J Clin Invest 98: 1185-1194; Sprengers et al., 2006, J Hepatol 2006; 45: 182-189. Вакцини для профілактики HBV комерційно доступні з ранніх 1980 років. Сучасні комерційні вакцини являють собою неінфекційні субодиничні вірусні вакцини, що містять очищений рекомбінантний поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg), і їх можна вводити, починаючи з народження. Вакцини є ефективними відносно зниження зустрічальності інфекції в країнах, де вакцину вводять в плановому порядку. Хоча розробляється декілька імунотерапевтичних засобів, включаючи різні білкові і епітопні вакцини проти HBV і цитокіни, в США в цей час відсутні схвалені імунотерапевтичні засоби для лікування активної інфекції HBV. Поточна стандартна терапія (SOC) інфекції HBV включає, головним чином, противірусні ® ® ® лікарські засоби, такі як тенофовір (VIREAD ), ламівудин (EPIVIR ), адефовір (HEPSERA ), ® ® телбівудин (TYZEKA ) і ентекавір (BARACLUDE ), а також інтерферон-α2a і пегилований ® інтерферон-α2a (PEGASYS ). Ці лікарські засоби, і, зокрема, противірусні лікарські засоби, як правило, вводять протягом тривалих періодів часу (наприклад, кожнна добу або кожний тиждень протягом від одного до п'яти років або більше), і, хоч вони сповільнюють або зупиняють реплікацію вірусу, вони, як правило, не забезпечують повного “лікування" або усунення вірусу. Підходи на основі інтерферону є токсичними і мають невисокі показники ремісії. Противірусна терапія інгібує реплікацію вірусів і краще переноситься, ніж інтерферон, але, як згадувалося вище, ці лікарські засоби, як правило, не забезпечують повного лікування від вірусу, і в деяких випадках тривалі показники ремісії не досягаються. Більше того, в деяких випадках відбувається розвиток стійкості до лікарського засобу. Наприклад, ламівудин є потужним пероральним противірусним засобом, який інгібує зворотну транскриптазу HBV (Pol). Оскільки ламівудин добре переноситься і оскільки він в цей час є дженериковим лікарським засобом, ламівудин є варіантом противірусної терапії HBV в країнах, що розвиваються. Однак 20% щорічний рівень стійкості до вірусу внаслідок точкових мутацій в послідовності Pol обмежує застосовність ламівудину при HBV. Більше того, відповідь на лікування поточними противірусними препаратами і інтерфероном має відмінну ефективність серед генотипів HBV (Cao, World Journal of Gastroenterology 2009;15(46):5761 9) і у деяких пацієнтів, внаслідок того, що ДНК вірусу гепатиту В може персистувати в організмі, навіть після усунення інфекції з плином часу може відбуватися реактивація вірусу. Таким чином, хоча стандартна терапія (SOC) забезпечує найкраще схвалене в цей час лікування пацієнтів, які страждають на хронічний HBV, тривалість терапії і значні несприятливі явища можуть приводити до недотримання режиму лікування, зниження дози і припинення лікування, в поєднанні з формуванням стійкості вірусу, реактивацією вірусу, і до існування пацієнтів, у яких відповідь все ще відсутня або не підтримується. Таким чином, в даній галузі залишається потреба у вдосконалених терапевтичних способах лікування інфекції HBV. СУТЬ ВИНАХОДУ Один з варіантів здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції для лікування і/або профілактики інфекції вірусом гепатиту В (HBV) і/або симптому інфекції HBV. Імунотерапевтична композиція містить: (a) дріжджовий носій; і (b) один або декілька антигенів HBV. У одному з аспектів антигени HBV представлені як один або декілька злитих білків, хоч також можуть бути надані окремі антигени білка HBV. Антигени HBV складаються з: (i) поверхневого антигену HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного великого (L), середнього (M) і/або малого (S) поверхневого антигену HBV; (ii) антиген полімерази HBV, що містить щонайменше один імунногенний домен повнорозмірної полімерази HBV або її домену (наприклад, домен зворотної транскриптази (RT)); (iii) коровий антиген HBV або е-антиген HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного корового білка HBV і/або повнорозмірного е-антигену HBV, відповідно; і/або (iv) X-антиген HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного X-антигену HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь проти одного або декількох антигенів HBV в композиції і/або проти одного або декількох антигенів вірусу гепатиту В, який інфікував або може інфікувати індивідуума. У будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаних в даному описі, включаючи будьякий варіант здійснення, що стосується імунотерапевтичної композиції, антигену HBV, злитого білка або застосування такої композиції, антигену HBV або злитого білка, в одному з аспектів амінокислотна послідовність великого поверхневого антигену HBV (L) може включати, але не обмежуватися ними, амінокислотну послідовність, яка відповідає SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27 або SEQ ID NO:31, або відповідну послідовність з іншого штаму/ізоляту HBV. Амінокислотна послідовність 2 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 полімерази HBV може включати, але не обмежуватися ними, амінокислотну послідовність, яка відповідає SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:26 або SEQ ID NO:30, домен цих послідовностей, такий як домен зворотної транскриптази (RT), або відповідну послідовність з іншого штаму/ізоляту HBV. Амінокислотна послідовність прекорового білка HBV, яка включає як послідовність корового білка HBV, так і послідовність е-антигену HBV, може включати, але не обмежуватися ними, амінокислотну послідовність, яка відповідає SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:25 або SEQ ID NO:29, або відповідну послідовність з іншого штаму/ізоляту HBV. Амінокислотна послідовність X-антигену HBV може включати, але не обмежуватися ними, амінокислотну послідовність, яка відповідає SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28 або SEQ ID NO:32, або відповідну послідовність з іншого штаму/ізоляту HBV. У будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаних в даному описі, включаючи будьякий варіант здійснення, що стосується імунотерапевтичної композиції, антигену HBV, злитого білка або застосування такої композиції, антигену HBV або злитого білка, в одному з аспектів амінокислоти поверхневого антигену HBV, прийнятні як антиген HBV або в злитому білку, або імунотерапевтичної композиції за винаходом, можуть включати, але не обмежуватися ними, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, положення 21-47 SEQ ID NO:11, положення 176-400 SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31, положення 9-407 SEQ ID NO:34, положення 6-257 SEQ ID NO:36, положення 6-257 SEQ ID NO:41, положення 92-343 SEQ ID NO:92, положення 90-488 SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:97, положення 90-338 SEQ ID NO:101, положення 7-254 SEQ ID NO:102, положення 1-249 SEQ ID NO:107, положення 1-249 SEQ ID NO:108, положення 1-249 SEQ ID NO:109, положення 1-249 SEQ ID NO:110, положення 1-399 SEQ ID NO:112, положення 1-399 SEQ ID NO:114, або положення 1-399 SEQ ID NO:116, положення 1-399 SEQ ID NO:118, положення 1-399 SEQ ID NO:120, положення 1-399 SEQ ID NO:122, положення 1-399 SEQ ID NO:124, положення 1-399 SEQ ID NO:126, положення 231-629 SEQ ID NO:128, положення 63-461 SEQ ID NO:130, положення 289-687 SEQ ID NO:132, положення 289-687 SEQ ID NO:134 або відповідну послідовність з іншого штаму HBV. У будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаних в даному описі, включаючи будьякий варіант здійснення, що стосується імунотерапевтичної композиції, антигену HBV, злитого білка або застосування такої композиції, антигену HBV або злитого білка, в одному з аспектів амінокислоти антигену HBV-полімерази, прийнятні як антиген HBV або в злитому білку або імунотерапевтичній композиції за винаходом, можуть включати, але не обмежуватися ними, положення 383-602 SEQ ID NO:2, положення 381-600 SEQ ID NO:6, положення 381-600 SEQ ID NO:10, положення 453-680 SEQ ID NO:10, положення 370-589 SEQ ID NO:14, положення 380599 SEQ ID NO:18, положення 381-600 SEQ ID NO:22, положення 380-599 SEQ ID NO:26, положення 381-600 SEQ ID NO:30, положення 260-604 SEQ ID NO:36, положення 7-351 SEQ ID NO:38, положення 7-351 SEQ ID NO:40, 260-604 SEQ ID NO:41, положення 346-690 SEQ ID NO:92, положення 90-434 SEQ ID NO:94, SEQ ID NO:98, положення 339-566 SEQ ID NO:101, положення 255-482 SEQ ID NO:102, положення 250-477 SEQ ID NO:107, положення 250-477 SEQ ID NO:108, положення 250-477 SEQ ID NO:109, положення 250-477 SEQ ID NO:110, положення 582-809 SEQ ID NO:120, положення 582-809 SEQ ID NO:124, положення 642-869 SEQ ID NO:126, положення 1-228 SEQ ID NO:128, положення 1-228 SEQ ID NO:132, положення 61-288 SEQ ID NO:134, або відповідну послідовність з іншого штаму HBV. У будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаного в даному описі, включаючи будьякий варіант здійснення, що стосується імунотерапевтичної композиції, антигену HBV, злитого білка або застосування такої композиції, антигену HBV або злитого білка, в одному з аспектів амінокислоти корового антигену HBV, прийнятні як антиген HBV або в злитому білку або імунотерапевтичній композиції за винаходом, можуть включати, але не обмежуватися ними, положення 31-212 SEQ ID NO:1, положення 31-212 SEQ ID NO:5, положення 31-212 SEQ ID NO:9, положення 37-188 SEQ ID NO:9, положення 31-212 SEQ ID NO:13, положення 31-212 SEQ ID NO:17, положення 31-212 SEQ ID NO:21, положення 14-194 SEQ ID NO:25, положення 31-212 SEQ ID NO:29, положення 408-589 SEQ ID NO:34, положення 605-786 SEQ ID NO:36, положення 352-533 SEQ ID NO:38, положення 160-341 SEQ ID NO:39, положення 605-786 SEQ ID NO:41, положення 691-872 SEQ ID NO:92, положення 90-271 SEQ ID NO:95, SEQ ID NO:99, положення 567-718 SEQ ID NO:101, положення 483-634 SEQ ID NO:102, положення 2-183 SEQ ID NO:105, положення 184-395 SEQ ID NO:105, положення 396-578 SEQ ID NO:105, положення 579-761 SEQ ID NO:105, положення 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положення 478-629 SEQ ID NO:107, положення 478-629 SEQ ID NO:108, положення 478-629 SEQ ID NO:109, 3 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положення 478-629 SEQ ID NO:110, положення 400-581 SEQ ID NO:112, положення 400-581 SEQ ID NO:114, положення 400-581 SEQ ID NO:116, положення 400-581 SEQ ID NO:118, положення 400-581 SEQ ID NO:120, положення 400-581 SEQ ID NO:122, положення 400-581 SEQ ID NO:124, положення 400-581 SEQ ID NO:126, положення 630-811 SEQ ID NO:128, положення 462-643 SEQ ID NO:130, положення 688-869 SEQ ID NO:132, положення 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідну послідовність з іншого штаму HBV. У будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаних в даному описі, включаючи будьякий варіант здійснення, що стосується імунотерапевтичної композиції, антигену HBV, злитого білка або застосування такої композиції, антигену HBV або злитого білка, в одному з аспектів амінокислоти X-антигену HBV, прийнятні як антиген HBV або в злитому білку або імунотерапевтичній композиції за винаходом, можуть включати, але не обмежуватися ними, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, положення 2-154 SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:32, положення 52-68, а потім положення 84126 SEQ ID NO:4, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:8, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:12, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:16, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:20, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:24, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:28, положення 52-68, а потім положення 84-126 SEQ ID NO:32, положення 787-939 SEQ ID NO:36, положення 7-159 SEQ ID NO:39, положення 873-1025 SEQ ID NO:92, положення 90-242 SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:100, положення 719-778 SEQ ID NO:101, положення 635-694 SEQ ID NO:102, положення 184-337 SEQ ID NO:106, положення 521-674 SEQ ID NO:106, положення 630-689 SEQ ID NO:107, положення 630-689 SEQ ID NO:108, положення 630-689 SEQ ID NO:109, положення 630-689 SEQ ID NO:110, положення 582-641 SEQ ID NO:122, положення 810-869 SEQ ID NO:124, положення 582-641 SEQ ID NO:126, положення 1-60 SEQ ID NO:130, положення 229-288 SEQ ID NO:132, положення 1-60 SEQ ID NO:134, або відповідну послідовність з іншого штаму HBV. У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються з: (i) X-антигену HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного X-антигену HBV; (ii) поверхневого антигену HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, і; (iii) корового антигену HBV, що містить щонайменше один імуногенний домен повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення імунотерапевтична композиція містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються з: (i) X-антигену HBV, що має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 80% ідентична положенням 52-126 повнорозмірного X-антигену HBV; (ii) поверхневого антигену HBV, що має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, і (iii) корового антигену HBV, що має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного корового білка HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність X-антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 1-60 SEQ ID NO:130, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 582-641 SEQ ID NO:122, положень 630-689 SEQ ID NO:107, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:4, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:8, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:12, положенні 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:16, положенні 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:20, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:24, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:28, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:100, положень 719-778 SEQ ID NO:101, положень 635-694 SEQ ID NO:102, положень 810-869 SEQ ID NO:124, положень 582-641 SEQ ID NO:126, положень 229-288 SEQ ID NO:132, положень 1-60 SEQ ID NO:134, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність X-антигену HBV вибрана з: положень 1-60 SEQ ID NO:130, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 582-641 SEQ ID NO:122, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:100 або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність 4 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 63-461 SEQ ID NO:130, положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31, положень 90-488 SEQ ID NO:93, положень 1-399 SEQ ID NO:120, положень 1-399 SEQ ID NO:124, положень 1-399 SEQ ID NO:126, положень 231-629 SEQ ID NO:128, положень 289-687 SEQ ID NO:132, положень 289687 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV вибрана з: положень 63-461 SEQ ID NO:130, положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 408589 SEQ ID NO:34, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90271 SEQ ID NO:95, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 688869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність корового антигену HBV вибрана з: положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів варіанту здійснення винаходу антигени HBV розташовані в наступному порядку, від N- до С-кінця, в злитому білку: X-антиген HBV, поверхневий антиген HBV, коровий антиген HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу антигени HBV розташовані в наступному порядку, від N- до С-кінцю, в злитому білку: поверхневий антиген HBV, коровий антиген HBV, X-антиген HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з SEQ ID NO:130, SEQ ID NO:122 або SEQ ID NO:150. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить SEQ ID NO:130. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить SEQ ID NO:150. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить SEQ ID NO:122. У одному з аспектів злитий білок являє собою єдиний поліпептид з наступними послідовностями, злитими в рамці зчитування від N- до С-кінця: (1) амінокислотна послідовність SEQ ID NO:37; (2) лінкерний пептид з двох амінокислот треонін-серин; (3) амінокислотна послідовність SEQ ID NO:122; і (4) гексагістидиновий пептид. У іншому варіанті здійснення винаходу імунотерапевтична композиція включає: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, що складаються з: (i) 5 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше одного імуногенного домену великого поверхневого антигену (L) HBV і (ii) щонайменше одного імуногенного домену корового білка HBV або е-антигену HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь, таку як імунна відповідь проти великого поверхневого антигену HBV (L) і/або корового білка HBV або е-антигену HBV. У одному з варіантів здійснення даний винахід стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, що складаються з: (i) поверхневого антигену HBV, що має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, і; (ii) корового антигену HBV, що має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного корового білка HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антигени HBV складаються з амінокислотної послідовності, що містить щонайменше 95% повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, злитої з амінокислотною послідовністю, що містить щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV або еантигену HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антигени HBV складаються з амінокислотної послідовності, що містить щонайменше 95% повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, злитого з N-кінцем амінокислотної послідовності, що містить щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються з: амінокислот 2-400 великого поверхневого білка (L) HBV; і амінокислот 31-212 прекорового білка HBV, що містить коровий білок HBV і частина е-антигену HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 1-399 SEQ ID NO:116, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, SEQ ID NO:3 або положень 2400 SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7 або положень 2-400 SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11 або положень 2-400 SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15 або положень 2-389 SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19 або положень 2-399 SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23 або положень 2-400 SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27 або положень 2-399 SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31 або положень 2-400 SEQ ID NO:31, положень 90-488 SEQ ID NO:93, положень 1-399 SEQ ID NO:120, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 1-399 SEQ ID NO:124, положень 1-399 SEQ ID NO:126, положень 231-629 SEQ ID NO:128, положень 63-461 SEQ ID NO:130, положень 289-687 SEQ ID NO:132, положень 289-687 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV вибрана з: положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116 або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90-271 SEQ ID NO:95, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400581 SEQ ID NO:126, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність корового антигену HBV вибрана з: положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу антигени HBV складаються з амінокислот 9-589 SEQ ID NO:34, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються з амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 95% 6 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:118, SEQ ID NO:116, положень 9-589 SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:114, або відповідній послідовності для іншого штаму HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються з повнорозмірного або практично повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV і повнорозмірного або практично повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу будь-які зі злитих білків можуть включати N-кінцеву амінокислотну послідовність (приєднану до N-кінця злитого білка) SEQ ID NO:37. У іншому аспекті будь-який зі злитих білків може включати N-кінцеву амінокислотну послідовність, вибрану з SEQ ID NO:89 або SEQ ID NO:90. У одному з аспектів злитий білок містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:151. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить SEQ ID NO:118. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить SEQ ID NO:151. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) цілі інактивовані нагріванням дріжджі Saccharomyces cerevisiae; і (b) злитий білок HBV, експресований дріжджами, де злитий білок містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:34. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV. Антигени HBV складаються з: (i) поверхневого антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену повнорозмірного великого (L), середнього (M) або малого (S) поверхневого антигену HBV; (ii) антигену полімерази HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену повнорозмірної полімерази HBV або домену зворотної транскриптази (RT) HBV-полімерази; (iii) корового антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену повнорозмірного корового білка HBV або повнорозмірного е-антигену HBV; і (iv) X-антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену повнорозмірного X-антигену HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення поверхневий антиген HBV містить щонайменше один імуногенний домен розпізнаваної рецептором для гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV і щонайменше один імуногенний домен малого поверхневого антигену (S) HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антигени HBV складаються зі: щонайменше 95% повнорозмірної розпізнаваної рецептором гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV, щонайменше 95% повнорозмірного малого поверхневого антигену (S) HBV, щонайменше 95% домену зворотної транскриптази полімерази HBV, щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV або е-антигену HBV, і щонайменше 95% повнорозмірного X-антигену. У одному з аспектів антигени HBV складаються з: великого поверхневого антигену (L) HBV, що містить щонайменше 95% з амінокислот 120-368 великого поверхневого антигену (L) HBV; RT-домену полімерази HBV, що містить щонайменше 95% з амінокислот 453-680 RT-домену полімерази HBV; корового білка HBV, що містить щонайменше 95% з амінокислот 37-188 корового білка HBV; і X-антиген HBV, що містить щонайменше 80% з амінокислот 52-127 X-антигену HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються з: амінокислот 21-47 великого поверхневого антигену (L) HBV, що містять розпізнавану рецепторами гепатоцитів домен Pre-S1; амінокислот 176-400 великого поверхневого антигену (L) HBV, що містять малий поверхневий антиген (S) HBV; амінокислот 247-691 полімерази HBV, що містять домен зворотної транскриптази; амінокислот 31-212 прекорового білка HBV, що містять коровий білок HBV і частину е-антигену HBV; і амінокислот 2-154 X-антигену HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються з: амінокислотної послідовності, щонайменше на 95% ідентичної амінокислотам 120-368 великого поверхневого антигену (L) HBV; амінокислотної послідовності, щонайменше на 95% ідентичної амінокислотам 453-680 RT-домену полімерази HBV; амінокислотної послідовності, щонайменше на 95% ідентичної амінокислотам 37-188 корового білка HBV; і амінокислотної послідовності, щонайменше на 80% ідентичної амінокислотам 52-127 X-антигену HBV. У одному з аспектів антигени HBV модифіковані так, щоб вони включали один або декілька Т-клітинних епітопів, вказаних в таблиці 5 і представлених в даному описі як SEQ ID NO:42-88 або SEQ ID NO:135-140. В одному з аспектів великий поверхневий антиген (L) HBV містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:97 або 7 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовність, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:97. У одному з аспектів RT-домен полімерази HBV містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:98 або послідовність, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:98. У одному з аспектів HBV коровий білок містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:99 або послідовність, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:99. У одному з аспектів X-антиген HBV містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO:100 або послідовність, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:100. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 1-399 SEQ ID NO:124, положень 1-399 SEQ ID NO:126, положень 289-687 SEQ ID NO:132, положень 289-687 SEQ ID NO:134, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 90-488 SEQ ID NO:93, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116, положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 1-399 SEQ ID NO:120, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 231-629 SEQ ID NO:128, положень 63-461 SEQ ID NO:130, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:97, положень 1249 SEQ ID NO:107, положень 1-249 SEQ ID NO:108, положень 1-249 SEQ ID NO:109, положень 1-249 SEQ ID NO:110, положень 21-47 SEQ ID NO:11, положень 176-400 SEQ ID NO:11, положень 6-257 SEQ ID NO:36, положень 6-257 SEQ ID NO:41, положень 92-343 SEQ ID NO:92, положень 90-338 SEQ ID NO:101, положень 7-254 SEQ ID NO:102, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антиген полімерази HBV складається зі щонайменше одного імуногенного домену RT-домену полімерази HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність антигену полімерази HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:98, положень 582-809 SEQ ID NO:124, положень 642-869 SEQ ID NO:126, положень 1-228 SEQ ID NO:132, положень 61-288 SEQ ID NO:134, положень 250-477 SEQ ID NO:107, положень 250-477 SEQ ID NO:108, положень 250-477 SEQ ID NO:109, положень 250477 SEQ ID NO:110, положень 383-602 SEQ ID NO:2, положень 381-600 SEQ ID NO:6, положень 381-600 SEQ ID NO:10, положень 453-680 SEQ ID NO:10, положень 370-589 SEQ ID NO:14, положень 380-599 SEQ ID NO:18, положень 381-600 SEQ ID NO:22, положень 380-599 SEQ ID NO:26, положень 381-600 SEQ ID NO:30, положень 260-604 SEQ ID NO:36, положень 7-351 SEQ ID NO:38, положень 7-351 SEQ ID NO:40, 260-604 SEQ ID NO:41, положень 346-690 SEQ ID NO:92, положень 90-434 SEQ ID NO:94, положень 339-566 SEQ ID NO:101, положень 255-482 SEQ ID NO:102, положень 582-809 SEQ ID NO:120, положень 1-228 SEQ ID NO:128, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична амінокислотній послідовності повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90-271 SEQ ID NO:95, положень 2183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, 8 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень SEQ ID NO:99, 37188 SEQ ID NO:9, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення X-антиген HBV складається з амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 95% ідентична повнорозмірному X-антигену HBV. У одному з аспектів X-антиген HBV щонайменше на 95% ідентичний, або щонайменше на 96% ідентичний, або щонайменше на 97% ідентичний, або щонайменше на 98% ідентичний, або щонайменше на 99% ідентичний, або ідентичний, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, положень 2-154 SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:32, положень 787-939 SEQ ID NO:36, положень 7-159 SEQ ID NO:39, положень 873-1025 SEQ ID NO:92, положень 90-242 SEQ ID NO:96, положень 184-337 SEQ ID NO:106, положень 521-674 SEQ ID NO:106, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів X-антиген HBV складається з амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 80% ідентична положенням 52-126 повнорозмірного X-антигену HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність X-антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:100, положень 810-869 SEQ ID NO:124, положень 582-641 SEQ ID NO:126, положень 229-288 SEQ ID NO:132, положень 1-60 SEQ ID NO:134, положень 630-689 SEQ ID NO:107, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:4, положень 5268, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:8, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:12, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:16, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:20, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:24, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:28, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:32, положень 719-778 SEQ ID NO:101, положень 635-694 SEQ ID NO:102, положень 582-641 SEQ ID NO:122, положень 1-60 SEQ ID NO:130, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антигени HBV мають амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 6-939 SEQ ID NO:36, положень 92-1025 SEQ ID NO:92, положень 90-778 SEQ ID NO:101, положень 7-694 SEQ ID NO:102, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення злитий білок містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109, SEQ ID NO:110, SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:126, SEQ ID NO:132 або SEQ ID NO:134. У одному з аспектів будь-який зі злитих білків може містити N-кінцеву послідовність, вибрану з SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:89 або SEQ ID NO:90. У одному з аспектів цього варіанту здійснення злитий білок містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:101 або SEQ ID NO:102. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються з: (i) поверхневого антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену розпізнаваної рецептором гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV і щонайменше одного імуногенного домену малого поверхневого антигену (S) HBV; (ii) антигену полімерази HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену з домену 9 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зворотної транскриптази полімерази HBV; і (iii) корового антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену корового білка HBV. Композиція індукує HBVспецифічну імунну відповідь. У одному з аспектів антигени HBV складаються зі щонайменше 95% повнорозмірної розпізнаваної рецепторами гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV, зі щонайменше 95% повнорозмірного малого поверхневого антигену HBV, щонайменше 95% повнорозмірного домену зворотної транскриптази полімерази HBV, і щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів антигени HBV складаються зі щонайменше 95% повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV, щонайменше 95% повнорозмірного домену зворотної транскриптази полімерази HBV, і щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 1-399 SEQ ID NO:120, положень 231-629 SEQ ID NO:128, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116, положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 6257 SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, положень 21-47 SEQ ID NO:11, положень 176-400 SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 6-257 SEQ ID NO:36, положень 92-343 SEQ ID NO:92, положень 90-488 SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:97, положень 90-338 SEQ ID NO:101, положень 7-254 SEQ ID NO:102, положень 1-249 SEQ ID NO:107, положень 1-249 SEQ ID NO:108, положень 1-249 SEQ ID NO:109, положень 1-249 SEQ ID NO:110, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 1-399 SEQ ID NO:124, положень 1-399 SEQ ID NO:126, положень 63-461 SEQ ID NO:130, положень 289-687 SEQ ID NO:132, положень 289-687 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність антигену полімерази HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 582-809 SEQ ID NO:120, положень 1-228 SEQ ID NO:128, положень 250-477 SEQ ID NO:107, положень 250477 SEQ ID NO:108, положень 250-477 SEQ ID NO:109, положень 250-477 SEQ ID NO:110, 260604 SEQ ID NO:41, положень 383-602 SEQ ID NO:2, положень 381-600 SEQ ID NO:6, положень 381-600 SEQ ID NO:10, положень 453-680 SEQ ID NO:10, положень 370-589 SEQ ID NO:14, положень 380-599 SEQ ID NO:18, положень 381-600 SEQ ID NO:22, положень 380-599 SEQ ID NO:26, положень 381-600 SEQ ID NO:30, положень 260-604 SEQ ID NO:36, положень 7-351 SEQ ID NO:38, положень 7-351 SEQ ID NO:40, положень 346-690 SEQ ID NO:92, положень 90-434 SEQ ID NO:94, SEQ ID NO:98, положень 339-566 SEQ ID NO:101, положень 255-482 SEQ ID NO:102, положень 582-809 SEQ ID NO:124, положень 642-869 SEQ ID NO:126, положень 1-228 SEQ ID NO:132, положень 61-288 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90-271 SEQ ID NO:95, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400581 SEQ ID NO:126, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок має амінокислотну 10 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:120, SEQ ID NO:128, положень 6-786 SEQ ID NO:41, або SEQ ID NO:41, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються з: (i) антигену полімерази HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену з домену зворотної транскриптази (RT) полімерази HBV; і (ii) корового антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену корового білка HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу антигени HBV складаються з: амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 95% ідентична повнорозмірному RT-домену полімерази HBV, і амінокислотній послідовності, яка щонайменше на 95% ідентична повнорозмірному коровому білку HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність антигену полімерази HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 7-351 SEQ ID NO:38, положень 383-602 SEQ ID NO:2, положень 381-600 SEQ ID NO:6, положень 381-600 SEQ ID NO:10, положень 453-680 SEQ ID NO:10, положень 370-589 SEQ ID NO:14, положень 380-599 SEQ ID NO:18, положень 381-600 SEQ ID NO:22, положень 380-599 SEQ ID NO:26, положень 381-600 SEQ ID NO:30, положень 260-604 SEQ ID NO:36, положень 7-351 SEQ ID NO:40, 260604 SEQ ID NO:41, положень 346-690 SEQ ID NO:92, положень 90-434 SEQ ID NO:94, SEQ ID NO:98, положень 339-566 SEQ ID NO:101, положень 255-482 SEQ ID NO:102, положень 250-477 SEQ ID NO:107, положень 250-477 SEQ ID NO:108, положень 250-477 SEQ ID NO:109, положень 250-477 SEQ ID NO:110, положень 582-809 SEQ ID NO:120, положень 582-809 SEQ ID NO:124, положень 642-869 SEQ ID NO:126, положень 1-228 SEQ ID NO:128, положень 1-228 SEQ ID NO:132, положень 61-288 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90-271 SEQ ID NO:95, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, положень 400581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 630811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:38, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються з: (i) X-антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену X-антигену HBV; і (ii) корового антигену HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену корового білка HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення антигени HBV складаються з: амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 95% ідентична повнорозмірному X-антигену HBV, і амінокислотної послідовності, яка щонайменше на 95% ідентична повнорозмірному коровому білку HBV. 11 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, положень 90-271 SEQ ID NO:95, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, положень 400581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 630811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність Xантигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 7-159 SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, положень 2-154 SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:32, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:4, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:8, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:12, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:16, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:20, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:24, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:28, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:32, положень 787-939 SEQ ID NO:36, положень 873-1025 SEQ ID NO:92, положень 90-242 SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:100, положень 719-778 SEQ ID NO:101, положень 635-694 SEQ ID NO:102, положень 184-337 SEQ ID NO:106, положень 521-674 SEQ ID NO:106, положень 630-689 SEQ ID NO:107, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 582641 SEQ ID NO:122, положень 810-869 SEQ ID NO:124, положень 582-641 SEQ ID NO:126, положень 1-60 SEQ ID NO:130, положень 229-288 SEQ ID NO:132, положень 1-60 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:39, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить поверхневий антиген HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену великого поверхневого антигену (L) HBV, де композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення поверхневий антиген HBV складається зі щонайменше 95% повнорозмірного великого поверхневого антигену (L) HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність поверхневого антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 90-488 SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, положень 21-47 SEQ ID NO:11, положень 176-400 SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:31, положень 9-407 SEQ ID NO:34, положень 6-257 SEQ ID NO:36, положень 6-257 SEQ ID NO:41, положень 92-343 SEQ ID NO:92, положень 90-488 SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:97, положень 90-338 SEQ ID NO:101, положень 7-254 SEQ ID NO:102, положень 1249 SEQ ID NO:107, положень 1-249 SEQ ID NO:108, положень 1-249 SEQ ID NO:109, положень 1-249 SEQ ID NO:110, положень 1-399 SEQ ID NO:112, положень 1-399 SEQ ID NO:114, положень 1-399 SEQ ID NO:116, положень 1-399 SEQ ID NO:118, положень 1-399 SEQ ID NO:120, положень 1-399 SEQ ID NO:122, положень 1-399 SEQ ID NO:124, положень 1-399 SEQ 12 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ID NO:126, положень 231-629 SEQ ID NO:128, положень 63-461 SEQ ID NO:130, положень 289687 SEQ ID NO:132, положень 289-687 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів злитий білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:93, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, який містить антиген полімерази HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену з домену зворотної транскриптази полімерази HBV, де композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу антиген полімерази HBV складається щонайменше з 95% повнорозмірного домену зворотної транскриптази полімерази HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність антигену полімерази HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 7-351 SEQ ID NO:40, положень 90-434 SEQ ID NO:94, положень 383-602 SEQ ID NO:2, положень 381-600 SEQ ID NO:6, положень 381-600 SEQ ID NO:10, положень 453-680 SEQ ID NO:10, положень 370-589 SEQ ID NO:14, положень 380-599 SEQ ID NO:18, положень 381-600 SEQ ID NO:22, положень 380-599 SEQ ID NO:26, положень 381-600 SEQ ID NO:30, положень 260-604 SEQ ID NO:36, положень 7-351 SEQ ID NO:38, 260-604 SEQ ID NO:41, положень 346690 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:98, положень 339-566 SEQ ID NO:101, положень 255-482 SEQ ID NO:102, положень 250-477 SEQ ID NO:107, положень 250-477 SEQ ID NO:108, положень 250477 SEQ ID NO:109, положень 250-477 SEQ ID NO:110, положень 582-809 SEQ ID NO:120, положень 582-809 SEQ ID NO:124, положень 642-869 SEQ ID NO:126, положень 1-228 SEQ ID NO:128, положень 1-228 SEQ ID NO:132, положень 61-288 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів злитий білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:40 або SEQ ID NO:94, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, який містить коровий антиген HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену корового білка HBV, де композиція індукує HBVспецифічну імунну відповідь. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу антигени HBV складаються зі щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 90-271 SEQ ID NO:95, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:95, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: 13 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, який містить X-антиген HBV, що складається зі щонайменше одного імуногенного домену повнорозмірного X-антигену HBV, де композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів антиген HBV складається зі щонайменше 95% повнорозмірного X-антигену HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність X-антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 90-242 SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, положень 2-154 SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:32, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:4, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:8, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:12, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:16, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:20, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:24, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:28, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:32, положень 787-939 SEQ ID NO:36, положень 7-159 SEQ ID NO:39, положень 873-1025 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:100, положень 719-778 SEQ ID NO:101, положень 635-694 SEQ ID NO:102, положень 184337 SEQ ID NO:106, положень 521-674 SEQ ID NO:106, положень 630-689 SEQ ID NO:107, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 582-641 SEQ ID NO:122, положень 810-869 SEQ ID NO:124, положень 582641 SEQ ID NO:126, положень 1-60 SEQ ID NO:130, положень 229-288 SEQ ID NO:132, положень 1-60 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:96, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, що містить дві, три або чотири імунотерапевтичні композиції, описані вище або в інших розділах даного опису, і, зокрема, будь-які дві, три або чотири з імунотерапевтичних композицій, описаних вище, які стосуються одиничних білок HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються зі щонайменше одного імуногенного домену з двох, трьох або чотирьох білків поверхневого антигену HBV, де кожний білок поверхневого антигену HBV походить з відмінного генотипу HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються зі щонайменше одного імуногенного домену з двох, трьох або чотирьох білків полімерази HBV, де кожний з білків полімерази HBV походить з відмінного генотипу HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються зі щонайменше одного імуногенного домену з двох, трьох або чотирьох X-антигенів HBV, де кожний з X-антигенів HBV походить з відмінного генотипу HBV. Композиція індукує HBVспецифічну імунну відповідь. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить антигени HBV, де антигени HBV складаються зі щонайменше одного імуногенного домену з двох, трьох або чотирьох корових білків HBV, де кожний з корових білків HBV походить з відмінного генотипу HBV. Композиція індукує HBVспецифічну імунну відповідь. У одному з аспектів кожний з корових білків HBV складається щонайменше з 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів кожний з корових білків HBV складається з амінокислот 31-212 корового білка HBV. У одному з аспектів генотипи HBV включають генотип С, і в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип D, і в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип А, і в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип B. В одному з аспектів кожний з корових білків HBV складається з амінокислот 37-188 корового білка HBV. У одному з аспектів злитий білок містить чотири корових білки HBV з генотипу А, генотипу В, генотипу С і генотипу D. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу амінокислотна послідовність будьякого одного або декількох корових антигенів HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, 14 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраній з: положень 90-271 SEQ ID NO:95, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408-589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478-629 SEQ ID NO:109, положень 478629 SEQ ID NO:110, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400-581 SEQ ID NO:124, положень 400581 SEQ ID NO:126, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів антигени HBV мають амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:105, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується імунотерапевтичної композиції, яка містить: (a) дріжджовий носій; і (b) злитий білок, що містить щонайменше два корові білки HBV і щонайменше два X-антигени HBV, де кожний з корових білків HBV походить з відмінного генотипу HBV і де кожний з X-антигенів HBV походить з відмінного генотипу HBV. Композиція індукує HBV-специфічну імунну відповідь. У одному з аспектів генотипи HBV включають генотип С; в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип D; в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип А; і в одному з аспектів генотипи HBV включають генотип B. В одному з аспектів кожний з корових білків HBV складається зі щонайменше 95% повнорозмірного корового білка HBV. У одному з аспектів кожний з корових білків HBV містить амінокислоти 31212 корового білка HBV. У одному з аспектів кожний з корових білків HBV містить амінокислоти 37-188 корового білка HBV. У одному з аспектів кожний з X-антигенів HBV містить щонайменше 95% повнорозмірного X-антигену HBV. У одному з аспектів кожний з X-антигенів HBV містить амінокислоти 52-127 X-антигену HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність корового антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 90-271 SEQ ID NO:95, положень 31-212 SEQ ID NO:1, положень 31-212 SEQ ID NO:5, положень 31-212 SEQ ID NO:9, положень 37-188 SEQ ID NO:9, положень 31-212 SEQ ID NO:13, положень 31-212 SEQ ID NO:17, положень 31-212 SEQ ID NO:21, положень 14-194 SEQ ID NO:25, положень 31-212 SEQ ID NO:29, положень 408589 SEQ ID NO:34, положень 605-786 SEQ ID NO:36, положень 352-533 SEQ ID NO:38, положень 160-341 SEQ ID NO:39, положень 605-786 SEQ ID NO:41, положень 691-872 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:99, положень 567-718 SEQ ID NO:101, положень 483-634 SEQ ID NO:102, положень 2-183 SEQ ID NO:105, положень 184-395 SEQ ID NO:105, положень 396-578 SEQ ID NO:105, положень 579-761 SEQ ID NO:105, положень 2-183 SEQ ID NO:106, 338-520 SEQ ID NO:106, положень 478-629 SEQ ID NO:107, положень 478-629 SEQ ID NO:108, положень 478629 SEQ ID NO:109, положень 478-629 SEQ ID NO:110, положень 400-581 SEQ ID NO:112, положень 400-581 SEQ ID NO:114, положень 400-581 SEQ ID NO:116, положень 400-581 SEQ ID NO:118, положень 400-581 SEQ ID NO:120, положень 400-581 SEQ ID NO:122, положень 400581 SEQ ID NO:124, положень 400-581 SEQ ID NO:126, положень 630-811 SEQ ID NO:128, положень 462-643 SEQ ID NO:130, положень 688-869 SEQ ID NO:132, положень 688-869 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів амінокислотна послідовність X-антигену HBV щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: положень 90-242 SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:12, положень 2-154 SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:32, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:4, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:8, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:12, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:16, положень 52-68, а 15 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 потім положень 84-126 SEQ ID NO:20, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:24, положень 52-68, а потім положень 84-126 SEQ ID NO:28, положень 52-68, а потім положень 84126 SEQ ID NO:32, положень 787-939 SEQ ID NO:36, положень 7-159 SEQ ID NO:39, положень 873-1025 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:100, положень 719-778 SEQ ID NO:101, положень 635-694 SEQ ID NO:102, положень 184-337 SEQ ID NO:106, положень 521-674 SEQ ID NO:106, положень 630-689 SEQ ID NO:107, положень 630-689 SEQ ID NO:108, положень 630-689 SEQ ID NO:109, положень 630-689 SEQ ID NO:110, положень 582-641 SEQ ID NO:122, положень 810-869 SEQ ID NO:124, положень 582-641 SEQ ID NO:126, положень 1-60 SEQ ID NO:130, положень 229-288 SEQ ID NO:132, положень 1-60 SEQ ID NO:134, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок має амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності SEQ ID NO:106, або відповідній послідовності з іншого штаму HBV. У будь-якому з варіантів здійснення, описаних в даному описі, в тому числі вище і нижче, що стосуються злитого білка, антигенів HBV або імунотерапевтичної композиції, що містить такий злитий білок або антигени HBV, в одному додатковому варіанті здійснення до злитого білка на його N-кінці може бути приєднана додаткова послідовність. У одному з аспектів N-кінцева послідовність вибрана з амінокислотної послідовності, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:37, амінокислотній послідовності, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:89, або амінокислотній послідовності, яка на 95% ідентична SEQ ID NO:90. У одному з аспектів N-кінцева послідовність вибрана з SEQ ID NO:37, положень 1-5 SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:89 або SEQ ID NO:90, або відповідної послідовності з іншого штаму HBV. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення винаходу, описаних вище або в інших розділах даного опису, злитий білок експресується за допомогою дріжджового носія. У іншому аспекті будь-якого з варіантів здійснення винаходу, описаних вище або в інших розділах даного опису, дріжджовий носій являє собою цілі дріжджі. У одному з аспектів цілі дріжджі є убитими. У одному з аспектів цілі дріжджі інактивовані нагріванням. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення винаходу, описаних вище або в інших розділах даного опису, дріжджовий носій може походити з роду дріжджів, вибраного з: Saccharomyces, Candida, Cryptococcus, Hansenula, Kluyveromyces, Pichia, Rhodotorula, Schizosaccharomyces і Yarrowia. У одному з аспектів дріжджовий носій походить з Saccharomyces. У одному з аспектів дріжджовий носій походить з Saccharomyces cerevisiae. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення винаходу, описаних вище або в інших розділах даного опису, композиція складена для введення індивідууму або пацієнту. У одному з аспектів композиція складена для введення шляхом ін'єкції індивідууму або пацієнту (наприклад, парентеральним шляхом, таким як підшкірна або внутрішньоочеревинна, або внутрішньом'язова ін'єкція). У одному з аспектів композицію складають в фармацевтично прийнятному ексципієнті, який підходить для введення людині. У одному з аспектів композиція містить більше 90% дріжджового білка. У одному з аспектів композиція містить більше 90% дріжджового білка і складена для введення пацієнту. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення винаходу, описаних вище або в інших розділах даного опису, злитий білок не агрегує в дріжджах. У одному з аспектів злитий білок не утворює тілець включення в дріжджах. У одному з аспектів злитий білок не утворює VLP або інших великих антигенних частинок в дріжджах. У одному з аспектів злитий білок не утворює VLP або інших великих антигенних частинок в дріжджах. У одному з аспектів будь-якого варіанту здійснення винаходу, описаного вище або в інших розділах даного опису, в одному з аспектів послідовності HBV походять з генотипу А HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу В HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу С HBV. У іншому аспекті HBV послідовності походять з генотипу D HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу Е HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу F HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу G HBV. У іншому аспекті послідовності HBV походять з генотипу Н HBV. У одному з аспектів послідовності HBV походять з комбінації будь-якого з описаних вище генотипів HBV або будь-якого з відомих генотипів або підгенотипів HBV. Інший варіант здійснення винаходу стосується будь-якого зі злитих білків, описаних вище як частина імунотерапевтичної композиції за винаходом або в інших розділах даного опису. У одному з аспектів цього варіанту здійснення злитий білок містить антигени HBV, причому антигени HBV вибрані з, але не обмежуючись ними: (a) антигенів HBV, що складаються з: 16 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 великого поверхневого антигену (L) HBV, корового білка HBV і X-антигену HBV; (b) антигенів HBV, що складаються з: великого поверхневого антигену (L) HBV і корового білка HBV; (с) антигенів HBV, що складаються з: розпізнаваної рецепторами гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV, малого поверхневого антигену (S) HBV, домену зворотної транскриптази полімерази HBV, корового білка HBV або е-антигену HBV, і X-антигену HBV; (d) антигенів HBV, що складаються з: великого поверхневого антигену (L) HBV, домену зворотної транскриптази з полімерази HBV, корового білка HBV або е-антигену HBV, і Xантигену HBV; (е) антигенів HBV, що складаються з: великого поверхневого антигену (L) HBV, домену зворотної транскриптази з полімерази HBV, і корового білка HBV; (f) антигенів HBV, що складаються з: полімерази HBV (RT-домен) і корового білка HBV; (g) антигенів HBV, що складаються з: X-антигену HBV і корового білка HBV; (h) антигенів HBV, що складаються з: розпізнаваної рецептором гепатоцитів області Pre-S1 великого поверхневого антигену (L) HBV, малого поверхневого антигену (S) HBV, домену зворотної транскриптази полімерази HBV, і корового білка HBV або е-антигену HBV; (i) антигенів HBV, що складаються з великого поверхневого антигену (L) HBV; (j) антигенів HBV, що складаються з корового антигену HBV; (k) антигенів HBV, що складаються з: полімерази HBV, що включає домен зворотної транскриптази; (l) антигенів HBV, що складаються з X-антигену HBV; (m) антигенів HBV, що складаються з від двох до чотирьох поверхневих антигенів HBV, антигенів полімерази HBV, корових антигенів HBV або X-антигенів HBV, де кожний з від двох до чотирьох антигенів HBV походить з відмінного генотипу HBV; і (n) антигенів HBV, що складаються з двох корових антигенів HBV і двох X-антигенів HBV, де кожний з двох корових антигенів HBV і кожний з двох X-антигенів HBV походить з відмінного генотипу HBV. Аспекти винаходу, що стосуються кожного з антигенів HBV, включаючи різні послідовності, прийнятні в цих антигенах, описані вище. У одному з аспектів цього варіанту здійснення винаходу злитий білок містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 95% ідентична, або щонайменше на 96% ідентична, або щонайменше на 97% ідентична, або щонайменше на 98% ідентична, або щонайменше на 99% ідентична, або ідентична, амінокислотній послідовності, вибраній з: SEQ ID NO:130, SEQ ID NO:150, SEQ ID NO:118, SEQ ID NO:151, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:120, SEQ ID NO:122, SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:126, SEQ ID NO:128, SEQ ID NO:132, SEQ ID NO:134, SEQ ID NO:112, SEQ ID NO:114, SEQ ID NO:116, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:94, SEQ ID NO:95, SEQ ID NO:96, SEQ ID NO:97, SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:99, SEQ ID NO:100, SEQ ID NO:101, SEQ ID NO:102, SEQ ID NO:105, SEQ ID NO:106, SEQ ID NO:107, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO:109 і SEQ ID NO:110. Інший варіант здійснення винаходу стосується рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує будь-який зі злитих білків, описаних в даному описі. У одному з аспектів рекомбінантна молекула нуклеїнової кислоти містить послідовність нуклеїнової кислоти, вибрану з, але не обмежуючись ними: SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:91, SEQ ID NO:111, SEQ ID NO:113, SEQ ID NO:115, SEQ ID NO:117, SEQ ID NO:119, SEQ ID NO:121, SEQ ID NO:123, SEQ ID NO:125, SEQ ID NO:127, SEQ ID NO:129, SEQ ID NO:131 або SEQ ID NO:133. Інший варіант здійснення винаходу стосується виділеної клітини, трансфікованої будь-якою з рекомбінантних молекул нуклеїнових кислот, описаних в даному описі. У одному з аспектів клітина являє собою дріжджову клітину. Інший варіант здійснення винаходу стосується композиції, що містить будь-який зі злитих білків, описаних в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується композиції, що містить будь-яку з рекомбінантних молекул нуклеїнових кислот, описаних в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується композиції, що містить будь-яку з виділених клітин, описаних в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується способу лікування інфекції вірусом гепатиту В (HBV) або щонайменше одного симптому внаслідок інфекції HBV у індивідуума, який включає введення індивідууму, який інфікований HBV, щонайменше однієї з будь-якої з імунотерапевтичних композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описані в даному описі. Введення композиції індивідууму зменшує інфекцію HBV або щонайменше один симптом, що є наслідком інфекції HBV у індивідуума. Інший варіант здійснення винаходу стосується способу індукції антигенспецифічної клітинноопосередковуваної імунної відповіді проти антигену HBV, що включає введення індивідууму будь-якої однієї або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок, або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описані в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується способу профілактики інфекції HBV у індивідуума, який включає ведення індивідуума, який не інфікований HBV, будь-якої однієї або 17 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується способу імунізації групи індивідуумів проти HBV, що включає введення групі індивідуумів будь-якої однієї або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі. Інший варіант здійснення винаходу стосується будь-якої однієї або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі, для застосування для лікування інфекції HBV або її симптому. Інший варіант здійснення винаходу стосується будь-якої однієї або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі, для застосування для профілактики інфекції HBV або її симптому. Інший варіант здійснення винаходу стосується застосування будь-якої або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі, для отримання лікарського засобу для лікування інфекції HBV або її симптому. Інший варіант здійснення винаходу стосується застосування будь-якої або декількох з композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описаний в даному описі, для отримання лікарського засобу для профілактики інфекції HBV або її симптому. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення, що стосуються способів або застосувань за винаходом, описаних вище або в інших розділах даного опису, причому спосіб може включати введення щонайменше двох, трьох, чотирьох або більше композицій, що включають будь-який антиген HBV, злитий білок або імунотерапевтичну композицію на основі дріжджів, описані в даному описі. У одному з аспектів можна вводити додаткові композиції або сполуки, відповідні для профілактики або лікування інфекції HBV (наприклад, противірусні сполуки, інтерферони, інші імунотерапевтичні композиції або їх комбінації). У одному з аспектів різні композиції або сполуки вводять індивідууму одночасно. У одному з аспектів різні композиції або сполуки вводять індивідууму послідовно. У одному з аспектів кожну з різних композицій вводять шляхом ін'єкції у відмінну область у індивідуума. У одному з аспектів однократна доза імунотерапевтичної композиції HBV на основі дріжджів за винаходом складає від всього 40 Д.О. до всього 80 Д.О., які вводять однаковими частинами в дві, три або чотири різні області у індивідуума, на дозу. У одному з аспектів будь-якого з варіантів здійснення, що стосуються способів або застосувань за винаходом, описаних вище або в інших розділах даного опису, введення композиції індивідууму забезпечує сероконверсію у індивідуума або збільшує частоту сероконверсії в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму знижує HBsAg в сироватці або приводить до усунення сироваткового HBsAg у індивідуума або підвищує частоту усунення сироваткового HBsAg в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму знижує рівень сироваткового HBeAg або приводить до усунення сироваткового HBeAg у індивідуума або підвищує частоту усунення сироваткового HBeAg в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму знижує навантаження вірусом HBV у індивідуума або підвищує частоту зниження навантаження вірусом HBV в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму приводить до виявлення, що не піддається рівню ДНК HBV в інфікованих клітинах у індивідуума або приводить до більш високих частот негативності по ДНК HBV в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму знижує пошкодження печінки або підвищує функцію печінки у індивідуума або знижує частоту пошкодження печінки або збільшує частоту поліпшення функції печінки в групі індивідуумів. У одному з аспектів введення композиції індивідууму підвищує нормалізацію ALT у індивідуума або в групі індивідуумів. У будь-якому з варіантів здійснення, що стосуються антигену HBV, злитого білка, імунотерапевтичної композиції або будь-якого способу застосування антигену HBV, злитого білка або імунотерапевтичної композиції, описаних в даному описі, в одному з аспектів композиція, крім того, містить або використовується разом щонайменше з одним модифікатором біологічної відповіді. У одному з аспектів композиція, крім того, містить або використовується разом з однією або декількома додатковими сполуками, відповідними для лікування або пом'якшення симптому інфекції HBV. У одному з аспектів композиція, крім того, містить або використовується разом щонайменше з однією противірусною сполукою. У одному з 18 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аспектів противірусна сполука являє собою інгібітор зворотної транскриптази на основі нуклеотидного аналога. Противірусна сполука може включати, але не обмежуватися ними, тенофовір, ламівудин, адефовір, телбівудин, ентекавір і їх комбінації. У одному з аспектів противірусною сполукою є тенофовір. У одному з аспектів противірусною сполукою є ентекавір. У одному з аспектів композиція додатково містить або використовується разом щонайменше з одним інтерфероном. У одному з аспектів інтерферон являє собою інтерферон-α. У одному з аспектів інтерферон являє собою пегилований інтерферон-α2a. У одному з аспектів інтерферон являє собою інтерферон-λ. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фіг. 1 представлене схематичне зображення організації генома вірусу гепатиту В. На фіг. 2 представлене схематичне зображення, на якому показана основна структура рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 3 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/полімераза/коровий антиген/Х HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 4 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок полімераза/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 5 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок X/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 6 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок полімерази HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 7 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/полімераза/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 8 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген/полімераза HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 9 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген/Х HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 10 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує поверхневий антиген/коровий антиген/полімераза/Х HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 11 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген/Х/полімераза HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 12 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок полімераза/поверхневий антиген/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 13 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок X/поверхневий антиген/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 14 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок полімераза/Х/поверхневий антиген/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 15 представлене схематичне зображення основної структури рекомбінантної молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує злитий білок X/полімераза/поверхневий антиген/коровий антиген HBV, придатний в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. На фіг. 16 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія декількох імунотерапевтичних композицій на основі дріжджів, які експресують злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген HBV (убиті нагріванням цілі дріжджі). 19 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 17 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія декількох імунотерапевтичних композицій на основі дріжджів, які експресують злитий білок поверхневий антиген/коровий антиген HBV (живі цілі дріжджі). На фіг. 18 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія декількох імунотерапевтичних композицій на основі дріжджів, які експресують злитий білок поверхневий антиген/полімераза/коровий білок/Х HBV. На фіг. 19 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія декількох імунотерапевтичних композицій на основі дріжджів, які експресують злитий білок поверхневий антиген/полімераза/коровий антиген/Х HBV. На фіг. 20 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія декількох імунотерапевтичних композицій на основі дріжджів, які експресують антигени HBV, що містять злиті білки поверхневий антиген-коровий антиген (Sc) або злиті білки поверхневий антиген-полімераза-коровий антиген-Х (Sp). На фіг. 21 представлене цифрове зображення вестерн-блота, на якому показана експресія антигенів HBV з декількох імунотерапевтичних композицій проти HBV на основі дріжджів, що культивуються в середовищі UL2. На фіг. 22 представлена стовпчикова діаграма, на якій показана середня експресія антигенів HBV з декількох імунотерапевтичних композицій проти HBV на основі дріжджів, культивованих в середовищі UL2 або середовищі U2 (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). + На фіг. 23 представлений графік, на якому показана проліферація CD4 Т-клітин селезінки мишей, імунізованих імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (SCORE) HBV, у відповідь на суміш антигенів S/коровий антиген або на міметопний пептид SAg MHC класу II (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 24 представлений графік, на якому показана проліферація Т-клітин лімфатичних вузлів мишей, імунізованих імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (SCORE) HBV, у відповідь на суміш антигенів S/коровий антиген або на міметопний пептид SAg MHC класу II (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 25 представлений графік, на якому показана відповідь Т-клітин лімфатичних вузлів мишей, імунізованих імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (SCORE) HBV, на суміш антигенів S/коровий антиген або на міметопний пептид SAg MHC класу II, в ELISpot для інтерферону-γ (IFN-γ). + На фіг. 26 представлений графік, на якому показана проліферація CD4 Т-клітин селезінки мишей, імунізованих імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-Pol-коровий антиген-Х (що позначається a-Spex) у відповідь на суміш антигенів S/Core або на міметопний пептид SAg MHC класу II (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 27 представлений графік, на якому показана продукція IL-1β в спленоцитах мишей, імунізованих: (a) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує поверхневий антиген-Pol-E/коровий антиген-Х (що позначається Sp) HBV, ліві стовпці; або (b) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (що позначається Sc) HBV (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 28 представлений графік, на якому показана продукція IL-12p70 в спленоцитах мишей, імунізованих: (a) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-Pol-коровий антиген-Х (що позначається Sp) HBV, ліві стовпці; або (b) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (що позначається Sc) HBV (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 29A і 29B представлені графіки, на яких показана продукція інтерферону-γ (IFN-γ) в спленоцитах мишей, імунізованих: (фіг. 29A) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (що позначається Sc) HBV, або (фіг. 29B) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-Pol-коровий антиген-Х (що позначається Sp) HBV (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 30A-D представлені графіки, на яких показана продукція IL-1β (фіг. 30A), IL-6 (фіг. 30B), IL-13 (фіг. 30C) і IL-12p70 (фіг. 30D) в спленоцитах мишей, імунізованих: (a) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий 20 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антиген-Pol-коровий антиген-Х (що позначається Sp) HBV, ліві стовпці; або (b) імунотерапевтичним продуктом на основі дріжджів, який експресує антиген поверхневий антиген-коровий антиген (що позначається Sc) HBV. На фіг. 31 представлена стовпчикова діаграма, на якій показано, що у мишей, імунізованих GI-13002 або GI-13002 + антитіло проти CD40, але не YVEC, індукувався порівнянний захист від навантаження пухлинами EL4, які експресують цільовий антиген HBV (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 32 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані результати аналізу ELISpot для IFN-γ, в яких порівнюються Т-клітинні відповіді мишей, імунізованих GI-13008 (SCORE-C) і GI-13013 (SPEXv2), в порівнянні з YVEC з використанням різних пептидів і антигенів HBV (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 33 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані відповіді в ELISpot для IFN-γ на стимуляцію GI-13002, у людини до і після імунізації і після допоміжної імунізації профілактичною вакциною HBV. На фіг. 34 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані специфічні до антигеныв HBV відповіді клітин лімфатичних вузлів, виділених з трансгенних по HLA-A2 мишей, імунізованих GI-13009 (SCORE-D) або GI-13020 (X-SCORE) в порівнянні з мишами, імунізованими контрольними дріжджами (YVEC), в ELISpot для IFN-γ (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 35 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані специфічні до антигенів HBV відповіді клітин селезінки, виділених з трансгенних по HLA-A2 мишей, імунізованих GI-13009 (SCORE-D), в порівнянні з мишами, імунізованими контрольними дріжджами (YVEC), в ELISpot для IFN-γ (планки погрішностей являють собою стандартну помилку). На фіг. 36 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані специфічні до антигенів HBV відповіді клітин лімфатичних вузлів, виділених з мишей C57BL/6, імунізованих GI-13009 (SCORE-D) або GI-13020 (X-SCORE), в порівнянні з мишами, імунізованими контрольними дріжджами (YVEC), або наївними мишами в ELISpot для IFN-γ (планки погрішностей являють собою стандартне відхилення). На фіг. 37 представлений лінійний графік, на якому показані специфічні до антигенів HBV + відповіді CD8 Т-клітин на обмежений по MHC класу I пептид HBV у мишей C57BL/6, імунізованих GI-13009 (SCORE-D) або GI-13020 (X-SCORE), в порівнянні з мишами, імунізованими контрольними дріжджами (YVEC) або імунотерапевтичним засобом на основі дріжджів, який експресує овальбумін (OVAX). На фіг. 38 представлена стовпчикова діаграма, на якій показані специфічні до антигенів HBV + відповіді CD4 Т-клітин на обмежений по MHC класу II пептид HBV у мишей C57BL/6, імунізованих GI-13009 (SCORE-D) або GI-13020 (X-SCORE), в порівнянні з мишами, імунізованими контрольними дріжджами (YVEC) або імунотерапевтичним засобом на основі дріжджів, який експресує овальбумін (OVAX). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується, головним чином, композицій і способів для профілактики і/або лікування інфекції вірусом гепатиту В (HBV). Винахід стосується імунотерапевтичної композиції на основі дріжджів (яка також називається “імунотерапевтичним засобом проти HBV на основі дріжджів"), що містить дріжджовий носій і антиген(и) HBV, яка призначена для індукції профілактичної і/або терапевтичної імунної відповіді проти інфекції HBV у індивідуума, і застосування таких композицій для профілактики і/або лікування інфекції HBV і пов'язаних з нею симптомів. Також винахід стосується рекомбінантних молекул нуклеїнових кислот, що використовуються в композиціях на основі дріжджів, а також білків і злитих білків, що кодуються ними, для застосування в будь-якій імунотерапевтичній композиції і/або будь-якому терапевтичному або профілактичному протоколі лікування інфекції HBV, включаючи будь-який терапевтичний або профілактичний протокол, який поєднує в собі специфічні до HBV композиції на основі дріжджів за винаходом з будь-якою однією або декількома іншими терапевтичними або профілактичними композиціями, засобами, лікарськими засобами, сполуками і/або протоколами лікування інфекції HBV. Специфічні до HBV імунотерапевтичні композиції на основі дріжджів є унікальними серед різних типів імунотерапії в тому, що ці композиції за винаходом індукують природжені імунні відповіді, а також адаптивні імунні відповіді, які специфічно націлені на HBV, включаючи CD4+ залежні TH17 і TH1 Т-клітинні відповіді і антигенспецифічні CD8 Т-клітинні відповіді. Об'єм імунної відповіді, що індукується специфічною до HBV імунотерапією на основі дріжджів, є добре прийнятним для націлювання на HBV. По-перше, вважають, що HBV вислизає від природженої імунної відповіді на ранньому етапі інфекції шляхом “приховування" від 21 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 природженої відповіді і, тим самим, не індукування її, а не шляхом прямої протидії природженому імунітету (Wieland and Chisari, 2005, J. Virol. 15:9369-9380; Wieland, et al., 2004, PNAS USA 101:6669-6674). Таким чином, можна очікувати, що HBV буде чутливим до природжених імунних відповідей, якщо вони будуть активуватися іншим механізмом, тобто імунотерапевтичними композиціями на основі дріжджів за винаходом. По-друге, HBV викликає експресію антигенів на високому рівні в інфікованих клітинах-хазяїнах, які, як вважається, є помітними для адаптивної імунної відповіді (Guidotti, et al., 1999, Science 284:825-829; Thimme et + + al., 2003, J. Virol. 77:68-76), і звільнення від гострої інфекції пов'язане зі стійкими CD4 і CD8 Тклітинними відповідями (Maini et al., 1999, Gastroenterol. 117:1386-1396; Rehermann et al., 1995, J. Exp. Med. 181:1047-1058; Thimme et al., 2003, J. Virol. 77:68-76; Wieland and Chisari, 2005, J. Virol. 15:9369-9380). Таким чином, очікується, що імунотерапіям HBV на основі дріжджів шляхом активації адаптивної імунної відповіді буде ефективно націлюватися на інфіковані HBV клітини для їх руйнування і/або, очікується, що вона ефективно посилить кліренс вірусу. Більше того, вважають, що імунна відповідь, індукована імунотерапією на основі дріжджів, є інтерфероннезалежною і інтерферон-залежною (Tamburini et al., 2012, J. Immunother. 35(1):14-22); таким чином, вважають, що здатність, або її відсутність, індивідуума відповідати на терапію на основі інтерферонів, яка є стандартним способом лікування HBV, не впливає прямо на здатність індивідуума відповідати на імунотерапію на основі дріжджів за винаходом. Крім того, імунотерапевтичні композиції проти HBV на основі дріжджів, описані в даному описі, призначені для націлювання на імуногенні і консервативні ділянки HBV, множинні епітопи CTL, і включають ділянки HBV, на яких можна здійснювати націлювання проти вислизання (дозволяють модифікації композицій при необхідності для націлювання на такі мутації, що забезпечують вислизання), що робить їх високо прийнятною терапією HBV, яка оптимізує можливість ефективних імунних відповідей проти цього вірусу. Крім того, і без зв'язку з теорією, вважають, що імунотерапія проти HBV на основі дріжджів індукує імунну відповідь, яка не тільки направлена специфічно проти антигену-мішені, який міститься в імунотерапевтичному продукті на основі дріжджів, але який також розвивається так, що він направлений проти інших імунологічних епітопів на вірусі (тобто відмінних від епітопів, які містяться в антигенній композиції дріжджів). Іншими словами, первинна клітинна імунна відповідь на антиген(и) і/або епітоп(и), що містяться в імунотерапевтичному засобі не основі дріжджів, може приводити до вторинних клітинних імунних відповідей на антиген(и) і/або епітоп(и), який присутній в інфікованих клітинах у індивідуума, що піддається лікуванню, але які не присутні в імунотерапевтичному засобі на основі дріжджів, що, тим самим, приводить до розвитку комплексних і непередбачуваних профілів імунної відповіді, які є унікальними для кожного індивідуума, що піддається лікуванню. Ці вторинні імунні відповіді є специфічними до молекулярного профілю інфекції HBV у кожного індивідуума, що піддається лікуванню, і імунотераппвтичний засіб на основі дріжджів може запускати ці подальші ефекти унікальним чином в порівнянні з іншими способами лікування, включаючи інші платформи імунотерапії. Це явище можна загалом назвати “поширенням епітопа" і воно відображає перевагу використання імунотерапії HBV на основі дріжджів, оскільки очікується, що індукція імунної відповіді проти конкретного антигену HBV або навіть проти конкретного генотипу HBV (наприклад, шляхом надавання цього антигену в контексті імунотерапевтичного засобу на основі дріжджів), приведе до каскаду, що націлює імунну систему проти різних додаткових антигенів HBV, що може приводити до ефективних імунних відповідей проти антигенів з генотипів або штамів HBV, відмінних від тих, які знаходяться в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів. Як розглянуто вище, пацієнти, що стали хронічно інфікованими HBV, мають тенденцію до наявності більш слабкого (або відсутнього) і більш вузького специфічного до HBV, опосередковуваного Т-клітинами імунітету. Таким чином, імунотерапевтичні композиції проти HBV на основі дріжджів за винаходом направлені на потребу в терапевтичних композиціях для лікування пацієнтів, які активно інфіковані HBV, включаючи хронічно інфікованих пацієнтів, і, крім того, забезпечують додаткову вакцину для профілактики інфекції HBV, яка може мати переваги відносно формування тривалих імунних відповідей пам'яті. Дійсно, очікується, що імунотерапевтичні композиції проти HBV на основі дріжджів за винаходом будуть стимулювати тривалі Т-клітинні відповіді пам'яті проти HBV, які можуть попереджати інфекцію, а також забезпечувати довготривалу користь, що полягає в можливості захисту хронічно інфікованого пацієнта від реактивації вірусу. Очікується, що імунотерапевтичні композиції проти HBV на основі дріжджів як монотерапії або в комбінації з іншими терапевтичними підходами для лікування HBV (наприклад, в комбінації з противірусними сполуками) збільшать процент хронічно інфікованих пацієнтів, які досягають кліренсу HBsAg і HBeAg, які досягають повної сероконверсії і/або які досягають безперервного кліренсу вірусу протягом щонайменше 6 22 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 місяців після завершення терапії. Таким чином, імунотерапію HBV на основі дріжджів можна комбінувати з противірусними лікарськими засобами і/або терапією інтерфероном, і/або з іншими способами терапії HBV, для зниження вірусного навантаження у індивідуума до рівня, з яким імунна система може справитися більш ефективно. Титри вірусу HBV, як правило, є дуже високими (може бути 11 інфіковано аж до 10 гепатоцитів) і, таким чином, вони можуть придушувати здатність індивідуума до індукції ефективної відповіді CTL; таким чином, очікується, що зниження вірусного навантаження з використанням противірусних лікарських засобів в комбінації з індукцією специфічною до HBV активності CTL з використанням імунотерапії на основі дріжджів буде корисним для інфікованого індивідуума. Крім того, зниження вірусного навантаження з використанням противірусних засобів також може знижувати негативні ефекти, при їх наявності, активації імунної системи в контексті високої кількості інфікованих гепатоцитів, націлених на руйнування. Також очікується, що імунотерапія HBV на основі дріжджів буде відігравати роль в зниженні і/або усуненні областей латентної вірусної інфекції. Наприклад, за допомогою ПЛР показано, що багато які тканини є позитивними по HBV, і вони вважаються потенційними джерелами для реактивації HBV. ДНК HBV може вбудовуватися в геном хазяїна, що забезпечує пасивну персистенцію HBV, і кзкДНК є надспіральною формою генома HBV, що покоїться, яка також приводить до латентності. Без зв'язку з теорією, автори винаходу вважають, що імунотерапія HBV на основі дріжджів, описана в даному описі, буде відігравати роль в усуненні всіх з цих типів “джерел" HBV, які, ймовірно, вносять внесок в низьку частоту лікування від захворювання, що спостерігається у випадку сучасних противірусних підходів. У іншому сценарії після застосування імунотерапевтичного засобу на основі HBV за винаходом, окремо або в комбінації з противірусним засобом або іншим терапевтичним засобом проти HBV, якщо він є достатнім для досягнення повного кліренсу HBsAg, але не достатнім для продукування антитіла проти HB, можуть йти існуючі профілактичні субодиничні вакцини, або додатково його можна комбінувати з ними, для досягнення повної сероконверсії. Альтернативно, будь-який зі злитих білків, описаних в даному описі, також можна використовувати як субодиничні вакцини для досягнення повної сероконверсії або для захисту індивідуума від інфекції HBV, окремо або в комбінації з імунотерапевтичним засобом проти HBV на основі дріжджів за винаходом. Нарешті, імунотерапевтична композиція за винаходом добре підходить для модифікації додатковими імунотерапевтичними композиціями і/або комбінування з ними, включаючи будь-які імунотерапевтичні композиції, описані в даному описі, для лікування HBV із забезпечуючими вислизання мутаціями, які індукуються лікуванням противірусними лікарськими засобами. Імунотерапевтичні композиції на основі дріжджів вводять як біологічні препарати або фармацевтично прийнятні композиції. Таким чином, замість використання дріжджів як системи для продукування антигену з подальшим очищенням антигену з дріжджів, увесь дріжджовий носій, як описано в даному описі, повинен бути придатний, і складений, для введення пацієнту. Навпаки, існуючі комерційні вакцини проти HBV, а також багато які вакцини, що розробляються, містять рекомбінантні білки HBV (наприклад, білки HBsAg), які продукуються в Saccharomyces cerevisiae, але згодом їх вивільняють з дріжджів шляхом руйнування і очищають від дріжджів так, щоб кінцева вакцина, комбінована з ад’ювантом (наприклад, алюмінію гідроксифосфат сульфат або гідроксид алюмінію), не містила ДНК дріжджів, яка піддається виявленню, і містила не більше 1-5% дріжджового білка. Імунотерапевтичні композиції проти HBV на основі дріжджів за винаходом, навпаки, містять ДНК дріжджів, яка легко виявляється, і містять істотно більше 5% дріжджового білка; як правило, імунотерапевтичні засоби на основі дріжджів за винаходом містять більше 70%, більше 80% або, як правило, більше 90% дріжджового білка. Імунотерапевтичні композиції на основі дріжджів вводять пацієнту для імунізації пацієнта для терапевтичних і/або профілактичних цілей. У одному з варіантів здійснення винаходу композиції на основі дріжджів складають для введення в фармацевтично прийнятному ексципієнті або складі. У одному з аспектів композиція повинна бути складена так, щоб вона була придатна для введення людині (наприклад, умови отримання повинні підходити для застосування у людини, і будь-які ексципієнти або склади, що використовуються для отримання композиції і/або приготування дози імунотерапевтичного засобу для введення, повинні бути придатні для застосування у людини). У одному з аспектів винаходу імунотерапевтичні композиції на основі дріжджів складають для введення шляхом ін'єкції пацієнту або індивідууму, наприклад, парентеральним шляхом (наприклад, підшкірна, внутрішньоочеревинна, внутрішньом'язова або внутрішньошкірна ін'єкція, або інший прийнятний парентеральний шлях). У одному з варіантів здійснення дріжджі експресують антиген (наприклад, що виявляється вестерн-блотингом), і антиген не агрегує в дріжджах, антиген не утворює тільця включення в 23 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дріжджах і/або не утворює дуже великих частинок (VLP) або інших великих антигенних частинок в дріжджах. У одному з варіантів здійснення антиген продукується як розчинний білок в дріжджах і/або не секретується з дріжджів, або по суті або переважно не секретується з дріжджів. У іншому варіанті здійснення без зв'язку з теорією, автори даного винаходу вважають, що конкретні комбінації і, можливо, розташування антигенів в злитому білку HBV, включаючи поверхневий антиген і коровий антиген, детально описані в даному описі, можуть утворювати VLP або агрегувати до деякої міри в дріжджах, які експресуються антигени. У результаті антиген, експресований дріжджами, має імуногенні властивості, які, ймовірно, є пов'язаними з його структурою і формою загалом, як окрема характеристика від імуногенних властивостей імунних епітопів (наприклад, Т-клітинних епітопів), що містяться в антигені. Коли дріжджі, які експресують такі злиті білки, надають в імунотерапевтичному засобі проти HBV на основі дріжджів за винаходом, імунотерапевтична композиція набуває властивостей, які активують природжену імунну систему, не тільки з дріжджового носія, як розглянуто вище (як у випадку повністю основаних на дріжджах імунотерапевтичних засобів, описаних в даному описі), але також частково з антигенної структури злитого білка (наприклад, злитий білок поверхневий антиген-коровий антиген, експресований в дріжджах, також має властивості, подібні до ад’юванту); крім того, завдяки злитому білку імунотерапевтична композиція набуває властивостей, які активують адаптивну імунну систему антигенспецифічним чином (шляхом надавання різних Т-клітинних епітопів), також як і для всіх імунотерапевтичних засобів на основі дріжджів, описаних в даному описі. Ця конкретна комбінація властивостей, ймовірно, є унікальною для імунотерапевтичних засобів на основі дріжджів, які експресують конкретні злиті білки поверхневий антиген-коровий антиген з HBV, описані в даному описі. Однак у всіх варіантах здійснення винаходу, описаних в даному описі, імунотерапевтичні засоби на основі дріжджів повинні легко фагоцитуватися дендритними клітинами імунної системи, і дріжджі і антигени повинні легко процесуватися такими дендритними клітинами для індукції ефективної імунної відповіді проти HBV. Композиції за винаходом Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується імунотерапевтичної композиції на основі дріжджів, яку можна використовувати для профілактики і/або лікування інфекції HBV і/або для пом'якшення щонайменше одного симптому, що є результатом інфекції HBV. Композиція містить: (a) дріжджовий носій; і (b) один або декілька антигенів, що містять білок(и) HBV і/або його імунногенний домен(и). Що стосується дріжджового носія, білки HBV найчастіше експресуються як рекомбінантні білки дріжджовим носієм (наприклад, цілими дріжджами або дріжджовим сферопластом, який необов'язково може далі процесуватися в дріжджовий цитопласт, дріжджову оболонку або дріжджовий мембранний екстракт або його фракцію), хоч існує варіант здійснення, коли одним або декількома такими білками HBV навантажують дріжджовий носій або їх іншим чином збирають в комплекс, зв'язують, змішують або вводять з дріжджовим носієм, як описано в даному описі, з утворенням композиції за даним винаходом. Відповідно до даного винаходу, вказівка на "гетерологічний" білок або "гетерологічний" антиген, включаючи гетерологічний злитий білок, застосовно до дріжджового носія за винаходом, означає, що білок або антиген не є білком або антигеном, які природним чином експресуються дріжджами, хоч злитий білок, який включає гетерологічний антиген або гетерологічний білок, також може включати послідовності або білки дріжджів, або їх частини, які природним чином експресуються дріжджами (наприклад, препропослідовність альфа-фактора, як описано в даному описі). Один з варіантів здійснення винаходу стосується різних злитих білок HBV. У одному з аспектів такі злиті білки HBV придатні в імунотерапевтичній композиції на основі дріжджів за винаходом. Такі злиті білки і/або рекомбінантні молекули нуклеїнових кислот, кодуючі такі білки, також можна використовувати у, в комбінації з, або для продукування, неімунотерапевтичної композиції на основі дріжджів, яка може включати, але не обмежуватися ними, вакцину ДНК, білкову субодиничну вакцину, імунотерапевтичну композицію на основі рекомбінантного вірусу, вакцину на основі убитого або інактивованого патогена і/або вакцину на основі дендритних клітин. У іншому варіанті здійснення такі злиті білки можна використовувати в діагностичному аналізі для HBV і/або для отримання антитіл проти HBV. У даному описі описані ілюстративні злиті білки HBV, що забезпечують окремі частини антигенів HBV, включаючи, наприклад, окремі частини полімерази і/або модифіковану полімеразу; окремі частини і/або модифікований поверхневий антиген; окремі частини і/або модифікований коровий антиген (включаючи щонайменше частини або більшу частину е-антигену); окремі частини і/або модифікований Xантиген; а також окремі частини і/або розташування будь-яких одного, двох, трьох або всіх чотирьох антигенів (поверхневий антиген, коровий антиген, X і полімераза), такі як, але не 24 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 обмежуючись ними, окремі частини і/або розташування поверхневого антигену і корового антигену (включаючи щонайменше частини або більшу частину е-антигену); окремі частини і/або розташування поверхневого антигену, корового антигену (включаючи щонайменше частини або більшу частину е-антигену), полімерази і X-антигену; окремі частини і/або розташування поверхневого антигену, корового антигену (включаючи щонайменше частини або більшу частину е-антигену) і полімерази; і окремі частини і/або розташування поверхневого антигену, корового антигену (включаючи щонайменше частини або більшу частину е-антигену) і X-антигену. У одному з варіантів здійснення антигени HBV, включаючи імуногенні домени повнорозмірних білків, як описано в даному описі, злиті з білками хазяїна, які надекспресуються в інфікованих HBV, але не в неінфікованих, клітинах хазяїна. У одному з варіантів здійснення антигени HBV, включаючи імуногенні домени повнорозмірних білків, як описано в даному описі, злиті з білком R2, фактором хазяїна, необхідним для реплікації HBV, який в одному з варіантів здійснення експресується в гепатоцитах. R2 являє собою білковий компонент рибонуклеотидредуктази (RNR), і є критичним для життєвого циклу HBV (див., наприклад, Cohen et al., 2010, Hepatol. 51(5):1538-1546). Інші варіанти здійснення винаходу будуть очевидними, в зв'язку з описом, представленим в даному описі. Вірус гепатиту В, гени і білки. Вірус гепатиту В (HBV) є представником сімейства вірусів Hepadnaviridae (гепаднавіруси) і викликає тимчасові і хронічні інфекції печінки у людини і людиноподібних приматів. Гепаднавіруси, які інфікують ссавців, мають схожі послідовності ДНК і організацію генома, і згруповані в рід Orthohepadnavirus. Вірусна частинка гепатиту В має зовнішню оболонку, що містить ліпід і частинки поверхневого антигену, відомі як HBsAg. Коровий білок, що містить нуклеокапсидний кор (HBcAg), оточує вірусну ДНК і полімеразу ДНК з активністю зворотної транскриптази. Як розглянуто в Seeger and Mason, 2000, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64(1):51-68, HBV має геном з частково дволанцюжковою релаксованою кільцевою ДНК (ркДНК) розміром 3,2 т. п. н., яка перетворюється в ковалентно замкнену дволанцюжкову молекулу ДНК (кзкДНК) при доставці вірусного геному в ядро інфікованого гепатоциту. РНКполімераза II клітини-хазяїна транскрибує чотири вірусні РНК з кзкДНК-матриці, які транспортуються в цитоплазму клітини-хазяїна. Вірусні РНК включають мРНК, які транскрибуються з утворенням вірусних корових і оболонкових структурних білків і прекорового, полімеразного і X неструктурних вірусних білків. РНК, яка транслюється з утворенням корового білка і полімерази, також служить як прегеномна РНК (пгРНК), яка є матрицею для зворотної транскрипції. пгРНК і полімераза інкапсулюються коровим білком, який продукує вірусний нуклеокапсид, де пгРНК зворотно транскрибується в ркДНК. Потім ці ркДНК-вмісні нуклеокапсиди вміщуються в оболонкові білки і секретуються з клітини-хазяїна як зрілі віріони або транспортуються в ядро для ампліфікації вірусної кзкДНК. Структурні і неструктурні білки, продуковані геномом HBV, представлені в таблиці 1. Частково дволанцюжковий геном HBV містить чотири гени, відомі як С, X, Р і S (див. також фіг. 1). 40 25 UA 112859 C2 Таблиця 1 Гени HBV і продукти генів Ген C P S X 5 10 15 20 25 30 Білок Функція(ї) Утворює вірусний капсид, який оточує вірусну пгРНК і коровий білок (HBcAg) полімеразу Функція невідома; може являти собою HBV-специфічний e-антиген (HBeAg) імунодепресивний фактор для адаптивної імунної відповіді Полімераза для реплікації вірусної ДНК - Домен 1: домен кінцевого білка (TP) упаковує пгДНК і полімераза слугує затравкою мінус-ланцюга ДНК - Домен 2: домен зворотної транскриптази (RT), РНК-аза H; деградує пгРНК S HBsAg (поверхневий Білок оболонки і утворює частинки поверхневого антигену; антиген; малий) може придушувати імунну функцію M HBsAg (поверхневий Білок оболонки і утворює частинки поверхневого антигену антиген; середній = Preразом з S; може придушувати імунну функцію S2 + S) Білок оболонки і утворює частинки поверхневого антигену L HBsAg (поверхневий разом з S; домен pre-S1 забезпечує ліганд для корових антиген; великий = Pre-S1 частинок в ході зборки вірусної оболонки; рецептор для + pre-S2 + S) гепатоцитів; може придушувати імунну функцію Трансактивація транскрипції; регуляція каскадів репарації ДНК; підвищення цитозольних рівнів кальцію; X-антиген (HBx) модулювання каскадів деградації білка; модулювання прогресування клітинного циклу і каскадів проліферації клітин в клітині-хазяїні; стимуляція реплікації HBV Ген С кодує два близькоспоріднені антигени: білок масою 21 кДа, який називається “коровим білком" або “коровим антигеном" (HBcAg), який утворює вірусний капсид, і білок масою 17 кДа, який називається е-антигеном (HBeAg), який утворює димери, але не збирається в капсид. Повнорозмірний коровий білок являє собою білок приблизно з 183 амінокислот, що містить всі, крім N-кінцевих 10 амінокислот е-антигену і містить приблизно 34 додаткові амінокислоти на Скінці, які протеолітично розщеплюються при утворенні е-антигену. Іншими словами, коровий білок і е-антиген мають 149 загальні амінокислотні залишки (цей фрагмент іноді називають коровим антигеном гепатиту), але відрізняються N-кінцевими і С-кінцевими ділянками. Прекоровий білок являє собою білок-попередник, що містить амінокислотну послідовність, яка включає послідовність як з корового антигену, так і з е-антигену, з якої утворюється е-антиген шляхом протеолітичного процесингу. Внутрішньоклітинний HBeAg включає залишки прекорового білка від -29 до -1 (нумерація залишків в цьому конкретному описі представлена так, що перший амінокислотний залишок корового білка в прекоровом білку, позначається як положення “1"), який містить сигнальну послідовність, яка направляє білок в ендоплазматичну мережу, де відщеплюються амінокислоти з -29 по -11; інше протеолітичне розщеплення між амінокислотами 149 і 150 видаляє С-кінцеву частину прекорового білка (яка присутня в повнорозмірному коровому білку), а потім HBeAg, що залишився (що складається з амінокислот з -10 по -1 прекорового білка разом з амінокислотами 1-149 HBcAg або корового білка), секретується як е-антиген (Standing et al., 1988, PNAS USA 85: 8405-8409; Ou et al., 1986, PNAS USA 83:1578-1582; Bruss and Gerlich, 1988, Virology 163:268-275; Takahashi et al., 1983, J. Immunol. 130:2903-2907). HBeAg, що складається з повної прекорової ділянки, також зустрічається в сироватці людини (Takahashi et al., 1992, J. Immunol. 147:3156-3160). Як згадувалося, HBcAg (коровий білок) утворює димери, які збираються у вірусний капсид і містять полімеразу і вірусну ДНК або пгРНК. Функція HBeAg (е-антигену) невідома, однак він не потрібен для реплікації HBV або інфекції, і вважають, що він є імунодепресивним фактором, який захищає HBV від атаки імунної системи (Milich et al., 1990, PNAS USA 87:6599-6603; Che et al., 2004, PNAS USA 101:14913-14918; Wieland and Chisari, 2005, J. Virol. 79:9369-9380). Для ясності, в послідовностях HBV, описаних в даному описі (наприклад, див. таблицю 3), передбачена послідовність прекорового білка з типових генотипів HBV, і положення корового білка і е-антигену позначені в прекоровій послідовності так, що перша амінокислота 26 UA 112859 C2 5 10 15 20 25 30 35 прекорового білка позначена як положення 1. Ген Р кодує ДНК-полімеразу (Pol) HBV, яка складається з двох основних доменів, зв'язаних спейсером. N-кінцевий домен полімерази (який також називається “кінцевим білком" або TP) залучений до упакування пгРНК і в здійснення затравки несмислового ланцюга ДНК. С-кінцевий домен являє собою зворотну транскриптазу (RT), яка має активність РНК-ази Н (RH). Ген S має множину ініціюючих кодонів і кодує три оболонкові білки (які також називаються в даному описі, головним чином, “поверхневим білком" або “поверхневим антигеном"), що позначаються як S, M і L, всі з яких є компонентами інфекційних вірусних частинок, також відомих як частинки Dane. S, сам по собі, і разом з M і L, також утворює частинки поверхневого антигену (HBsAg), які можуть секретуватися з інфікованих клітин у великих кількостях (Seeger and Mason, 2000, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64(1):51-68; Beck, (2007), "Hepatitis В virus replication", World Journal of Gastroenterology: WJG 13(1):48 64). Кодони для M і L розташовані приблизно на 165 (M) і 489 (L) нуклеотидів, відповідно, вище ініціюючого кодона для S. S або “малий" поверхневий антиген є найменшим і найбільш поширеним з поверхневих антигенів. Антитіла, які продукуються проти цього антигену, відображають сероконверсію у інфікованих індивідуумів. M або “середній" поверхневий антиген має додатковий білковий домен в порівнянні з S, відомий як pre-S2, і білковий домен, який є унікальним для L або “великого" поверхневого антигену, відомий як pre-S1 (таким чином, L також містить pre-S2 і додаткову послідовність, що належить M і S). Pre-S1 містить домен вірусного рецептора для гепатоцитів (ділянка зв’язування для рецептора гепатоцитів), який розташований приблизно між положеннями амінокислот 21 і 47 pre-S1. Епітопи в pre-S1 можуть індукувати нейтралізуючі вірус антитіла. Крім того, pre-S1 домен забезпечує ліганд для корових частинок в ході збирання вірусної оболонки. Частинки поверхневого антигену (HBsAg) також можуть придушувати елімінацію імунною системою інфікованих клітин шляхом функціонування як толероген у високій дозі (Reignat et al., 2002, J. Exp. Med. 195:1089-1101; Webster et al., 2004, J. Virol. 78:5707-5719). Ген X кодує X-антиген (HBx) (який також називають “X-білком"), який залучений в транскрипційну трансактивацію, регуляцію каскадів репарації ДНК, підвищення рівнів кальцію в цитозолі, модулювання каскадів деградації білків, і модулювання прогресування клітинного циклу і каскадів проліферації клітин в клітині-хазяїні (Gearhart et al., 2010, J. Virol.), які посилюють стимуляцію реплікації HBV. HBx також пов'язаний з розвитком раку печінки (Kim et al., Nature 1991, 351:317-320; Terradillos et al., Oncogene 1997, 14:395-404). HBV зустрічається як один з чотирьох основних серотипів (adr, adw, ayr, ayw), які визначаються, виходячи з антигенних епітопів в їх білках оболонки. Існує вісім різних генотипів HBV (A-H), виходячи з варіацій нуклеотидної послідовності в геномі. Географічний розподіл генотипів представлений в таблиці 2 (Kramvis et al., 2005, Vaccine 23(19):2409-2423; Magnius and Norder, 1995, Intervirology 38(1-2):24-34; Sakamoto et al., 2006, J. Gen. Virol. 87:1873-1882; Lim et al., 2006, Int. J. Med. Sci. 3:14-20). Таблиця 2 Генотип HBV HBV/А HBV/В HBV/С HBV/D HBV/Е HBV/F HBV/G HBV/Н 40 45 Переважаючий географічний розподіл Америка, Європа, Африка, Південно-східна Азія Азія (Китай, Японія, Південно-східна Азія), США Азія (Китай, Японія, Південно-східна Азія), США США, Середземномор'я, Середній Схід і Індія Африка на південь від Сахари і Західна Африка Центральна і Південна Америка Франція, Німеччина, США Центральна Америка, США (Каліфорнія) Послідовності нуклеїнових кислот і амінокислотні послідовності для генів HBV і білків, що кодуються ними, відомі в даній галузі для кожного з відомих генотипів. У таблиці 3 представлене відсилання на ідентифікатори послідовностей для ілюстративних (репрезентативних) амінокислотних послідовностей всіх зі структурних і неструктурних білків HBV в кожному з восьми відомих генотипів HBV, і, крім того, вказане положення певних структурних доменів. Потрібно зазначити, що між різними ізолятами вірусів можуть зустрічатися невеликі відхилення в амінокислотній послідовності одного і того ж білка або домену з одного і того ж генотипу HBV. Однак, як розглянуто вище, штами і серотипи HBV і генотипи HBV виявляють високу амінокислотну ідентичність навіть між серотипами і генотипами (наприклад, див. таблицю 4). Таким чином, з використанням посібника, представленого в даному описі, і 27 UA 112859 C2 5 вказівки ілюстративних послідовностей HBV, фахівець в даній галузі буде здатний легко отримати різні білки на основі HBV, включаючи злиті білки, з будь-якого штаму (ізоляту) HBV, серотипу або генотипу, для застосування в композиціях і способах за даним винаходом, і по суті, винахід не обмежується конкретними послідовностями, описаними в даному описі. Вказівка на білок HBV або антиген HBV де-небудь в даному описі, або на їх будь-який функціональний, структурний або імуногенний домен, може бути відповідним чином здійснена шляхом відсилання на конкретну послідовність з однієї або декількох з послідовностей, представлених в даному описі, або шляхом відсилання на ту ж саму, схожу або відповідну послідовність з іншого ізоляту (штаму) HBV. 10 Таблиця 3 Організм, Генотип, Ген Білок Прекоровий білок HBV, Генотип A, C HBV, Генотип A, P - Коровий білок(HBcAg) - e-антиген (HBeAg) Полімераза - зворотна транскриптаза Поверхневий HBsAg (L) HBV, Генотип A, S HBV, Генотип A, X Поверхневий HBsAg (M) Поверхневий HBsAg (S) X (HBx) Прекоровий білок HBV, Генотип B, C HBV, Генотип B, P - Коровий білок(HBcAg) - e-антиген (HBeAg) Полімераза - зворотна транскриптаза Поверхневий HBsAg (L) HBV, Генотип B, S HBV, Генотип B, X Поверхневий HBsAg (M) Поверхневий HBsAg (S) X (HBx) Прекоровий білок HBV, Генотип C, C HBV, Генотип C, P - Коровий білок(HBcAg) - e-антиген (HBeAg) Полімераза - зворотна транскриптаза Поверхневий HBsAg (L) HBV, Генотип C, S HBV, Генотип C, X Поверхневий HBsAg (M) Поверхневий HBsAg (S) X (HBx) 28 Ідентифікатор послідовності (№ доступу в базу даних) SEQ ID NO:1 (№ доступу AAX83988.1) *Положення 30/31-212 SEQ ID NO:1 *Положення 20-178 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:2 (№ доступу BAI81985) *Положення 383-602 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:3 (№ доступу BAD91280.1) *Положення 120-400 SEQ ID NO:3 *Положення 175-400 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:4 (№ доступу AAK97189.1) SEQ ID NO:5 (№ доступу BAD90067) *Положення 30/31-212 SEQ ID NO:5 *Положення 20-178 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:6 (№ доступу BAD90068.1) *Положення 381-600 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:7 (№ доступу BAJ06634.1) *Положення 120-400 SEQ ID NO:7 *Положення 175-400 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 (№ доступу BAD90066.1) SEQ ID NO:9 (№ доступу YP_355335) *Положення 30/31-212 SEQ ID NO:9 *Положення 20-178 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:10 (№ доступу ACH57822) *Положення 381-600 SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:11 (№ доступу BAJ06646.1) *Положення 120-400 SEQ ID NO:11 *Положення 175-400 SEQ ID NO:11 SEQ ID NO:12 (№ доступу BAJ06639.1)