Депротеїнізований препарат з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії

Реферат: Винахід стосується депротеїнізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять парентерально у дозі приблизно 1000 мг або 2000 мг щодня впродовж періоду щонайменше 10 послідовних днів, і де за парентеральним введенням йде період ентерального введення - приблизно 200 мг, 400 мг або 600 мг депротеїнізованого препарату з телячої крові один раз, два рази або три рази на день протягом періоду щонайменше 120 днів. UA 106051 C2 (12) UA 106051 C2 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Технічна галузь винаходу Даний винахід відноситься до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять парентерально, щонайменше, один раз, і де за парентеральним введенням йде період ентерального введення. В переважному варіанті здійснення даного винаходу депротеінізований препарат з телячої крові являє собою лікарський препарат Актовегін®. Передумови винаходу Діабетична периферична поліневропатія (DPN) є типом периферичної невропатії, пов'язаної з цукровим діабетом. Периферична поліневропатія (DPN) є медичним висловом, застосовуваним для визначення порушеної функції і структури периферійних рухових, сенсорних і вегетативних нейронів, включаючи або цілий нейрон, або обрані рівні. Периферична поліневропатія (DPN) в основному уражує стопи і ноги і призводить до істотної захворюваності; вона зустрічається більш ніж в однієї третини пацієнтів, що страждають діабетом, і пов'язана з підвищеною смертністю в залежності від її тяжкості і складностей, таких як виразки стоп. DNP пов'язана з болісним невропатичним болем і виразками стоп, що призводить до ампутації (Boulton AJM et al., Diabetes Care 28, 956-962, 2005). Невропатичний біль може уражати до 26 % населення, що страждає діабетом, (Davies M et al., Diabetes Care 29: 15181522, 2006) і може значно впливати на якість життя, зокрема, через порушення сну і знижене задоволення від життя (Galer BS et al., Diabetes Res Clin Pract 47: 123-128, 2000). Кілька класів анальгетиків ефективні в лікуванні невропатичного болю, але не більш ніж 40-60 % пацієнтів показують адекватне полегшення болю при монотерапії (Dworkin RH et al.,Pain 132: 237-251, 2007). Більш того, ці лікарські засоби найчастіше пов'язані з побічними ефектами центральної нервової системи і не сповільнюють прогресію первісної невропатії (Boulton AJM et al., Diabetes Care 28, 956-962, 2005). На основі патогенетичних механізмів DPN (Cameron NE et al., Diabetologia 44: 1973-1988, 2001) були розроблені кілька терапевтичних підходів (Boulton AJM et al., Diabetes Care 28, 956-962, 2005, Chalk C et al. Cochrane Database Syst Rev 4: CD004572, 2007, Ziegler D et al., Diabetologia 38: 1425-1433, 1995). Ці лікарські засоби були розроблені для сприятливого впливу на патофізіологію розладу замість простого полегшення болю. Однак, не дивлячись на явний прогрес останнім часом, фармакологічне лікування хронічної симптоматичної DPN залишається проблемою для лікарів (Dworkin RH et al.,Pain 132: 237-251, 2007). Дотепер є недолік в адекватній епідеміологічний інформації про частоту виникнення і плин хвороби периферичної невропатії в пацієнтів, що страждають діабетом, хоча це розповсюджене і клінічно значиме ускладнення (Coppini DV et al. J. Clinical Neuros (2001), 8(6), 520-524). В основному вважають, що утримання близьких до нормоглікемії рівнів є основним підходом для профілактики діабетичної невропатії (Ziegler D et al., Diabetes Care, Vol 22 (8), 1999, p 12961301). 12-річне перспективне дослідження довгострокової прогресії діабетичної периферичної невропатії продемонструвало, що підтримка неідеального довгострокового глікемічного контролю призводить до невропатії у приблизно 20 % пацієнтів у порівнянні зі схильною підгрупою пацієнтів (Coppini DV et al. J. Clinical Neuros (2001), 8(6), 520-524). Актовегін® є депротеінізованим гемопохідним, отриманим з телячої крові ультрафільтрацією, що включає низькомолекулярні сполуки до 5000 дальтон. Абсорбція кисню, споживання кисню і клітинний енергетичний метаболізм описані як такі, що піддаються дії Актовегіну® (Kuninaka T et al. J Cell Physiol 146: 148-155, 1991). Крім того, Актовегін® описаний як такий, що має інсуліноподібну активність, таку як стимуляція транспорту глюкози, піруват дегідрогенази (PDH) і окислювання глюкози (Obermaier-Kusser B et al., Biochem J 261: 699-705, 1989, Jacob S et al. Arzneimittelforschung 46: 269-272, 1996). Через ці властивості Актовегін® раніше застосовували для лікування судинних і дегенеративних розладів мозку (Kanowski S et al., Pharmacopsychiat 28: 125-133, 1995, Herrmann WM et al., Z Geriatrie 5: 46-55, 1992). Дослідження 70 пацієнтів, що страждають діабетом, які одержували пероральне лікування 600 мг Актовегіну® трирази на день протягом 24 тижнів, виявило оптимальний ефект після 16 тижнів (Jansen W. і Beck E, Die Medizinske Welt, Behandlung der diabetischen Polyneuropathie – eine kontrollierte Doppelblindstudie, medwelt 1986, 37:838-841, 1987). Розмаїття експериментальних досліджень забезпечило нове уявлення в передбачуваному патогенезі діабетичної невропатії. Запропонували, що ішемія нерва і гіпоксія можуть відігравати першорядну роль у патогенезі DPN. Зниженому кровообігу у нервах в експериментальній DPN можна запобігти і виправити декількома лікарськими засобами, які змінюють хворобу (Cameron NE et al., Diabetologia 44: 1973-1988, 2001). Розробили кілька можливих форм лікування на 1 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основі цих патогенетичних принципів. Припустили, що оксидативний стрес залучений у діабетичну поліневропатію (DPN). Отже, проводили дослідження з антиоксидантом α-ліпоєвою кислотою, яке містить 3 тижневе внутрішньовенне введення, вказуючи на те, що внутрішньовенне лікування з альфа-ліпоєвою кислотою з застосуванням дози 600 мг/день більш 3 тижнів краще, ніж плацебо, у зниженні симптомів діабетичної периферичної невропатії (Ziegler D et al., Diabetologia, Vol 38 (12), 1995, 1425-33). Однак ці результати не можуть бути підтверджені у вивченні віддалених результатів на 509 пацієнтах, яким довільно призначали безперервне лікування 600 мг альфа-ліпоєвої кислоти щодня внутрішньовенно протягом 3 тижнів з наступними 600 мг альфа-ліпоєвої кислоти три рази на день перорально протягом 6 місяців, 600 мг альфа-липоевой кислоти щодня внутрішньовенно протягом 3 тижнів з наступним плацебо три рази на день перорально протягом 6 місяців, і плацебо щодня внутрішньовенно протягом 3 тижнів, з наступним плацебо три рази на день перорально протягом 6 місяців, показники результатів включали загальну шкалу симптомів (TSS) для невропатичних симптомів у стопах і шкалу невропатичних порушень (NIS). Аналіз даних проводили в залежності від призначеного лікування (ITT). Після 7 місяців зміни в TSS від початку значно не відрізнялися між трьома досліджуваними групами. Автори заключили, що лікування не мало ефекту на невропатичні симптоми, помітні з плацебо (Ziegler D et al., Diabetes Care, Vol 22 (8), 1999, 1296-1301). Отже, існує термінова необхідність в ефективному лікуванні діабетичної невропатії. Короткий опис винаходу Метою даного винаходу є забезпечення лікування діабетичної невропатії (DNP), що може значно знизити невропатичні симптоми, про що свідчить загальна шкала симптомів (TSS), і ризик ускладнень, таких як виразки стоп, про що свідчить зниження порога вібраційної чутливості (VPT), показника подальшого ризику утворення виразок на стопах. Ця мета задовольняється даним винаходом, що забезпечує депротеінізований препарат з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять парентерально, щонайменше, один раз, і де за парентеральным введенням йде період ентерального введення. Переважно, депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно один раз на день за час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів. Депротеінізований препарат з телячої крові можна вводити в послідовні дні, наприклад, якщо пацієнт, що страждає цукровим діабетом, госпіталізований. Альтернативно, депротеінізований препарат з телячої крові вводять непослідовним способом, наприклад, тільки в будні дні. Якщо так, переважно, щоб схема лікування продовжувалася, доки пацієнт не одержить загалом 20 доз. Однак варіанти здійснення, де пацієнт одержить загалом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 доз або навіть більше за допомогою парентерального введення, знаходяться в обсязі даного винаходу. Парентеральне введення може бути з наступним періодом ентерального введення відповідно до нижченаведеного. Даний винахід забезпечує депротеінізований препарат з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії (DPN), де депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно щодня за час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів, 11-15 днів, 16-20 днів, 21-25 днів, 26-30 днів, 31-35 чи днів 36-38 днів, такого як 10 днів, 14 днів, 20 днів, 25 днів, 30 днів, 36 днів, 37 днів або 38 днів, з наступним періодом ентерального, переважно перорального, введення. У переважних варіантах здійснення пацієнт одержує 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 36, 37 або 38 доз ентеральним введенням. Один варіант здійснення даного винаходу забезпечує депротеінізований препарат з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії (DPN), де депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно щодня за час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів, такого як 14 днів, 20 днів або 30 днів. Найбільш переважно депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно щодня протягом періоду 20 днів. В іншому переважному варіанті здійснення 20 доз депротеінізованого препарату з телячої крові вводять внутрішньовенно. Його можна вводити один раз, два рази або три рази на день або у якості повільного тривалого вливання. В основному вводять дозу приблизно 100 моль, 200 моль, 250 моль, 300 моль, 400 моль або 500 моль депротеінізованого препарату з телячої крові. У переважному варіанті здійснення приблизно 250 моль депротеінізованого препарату з телячої крові, що має вміст активної речовини приблизно 4 мг/моль або приблизно 8 мг/моль, вводять внутрішньовенно один раз на день, тобто дози приблизно 1000 мг або 2000 мг. 2 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення цей період внутрішньовенного введення щодня проходить з наступним періодом перорального введення з метою підтримки і подальшого поліпшення отриманих результатів. Щоденне введення може містити приблизно 200 мг, 400 мг або 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові, який можна вводити один раз, два рази або три рази на день. В одному варіанті здійснення приблизно 400 мг депротеінізованого препарату з телячої крові вводять перорально три рази на день, даючи загалом 1200 мг. У переважному варіанті здійснення приблизно 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові вводять перорально три рази на день, даючи загалом 1800 мг щодня. Депротеінізований препарат з телячої крові можна вводити перорально протягом періоду 10-20 днів, 21-30 днів, 31-40 днів, 41-50 днів, 51-60 днів, 61-70 днів, 71-80 днів, 81-90 днів, 91100 днів, 101-110 днів, 111-120 днів, 121-130 днів, 131-140 днів, 141-150 днів, 151-160 днів або 161-170 днів, такого як 10 днів, 14 днів, 17 днів, 20 днів, 30 днів, 45 днів, 60 днів, 90 днів, 120 днів, 125 днів, 130 днів, 135 днів, 140 днів, 144 днів, 145 днів, 146 днів, 150 днів, 155 днів, 160 днів, 169 днів, 170 днів, 180 днів або навіть довше в якості головним чином тривалого лікування. У даному переважному варіанті здійснення пацієнт одержує перорально в загальному 10-20 доз, 21-30 доз, 31-40 доз, 41-50 доз, 51-60 доз, 61-70 доз, 71-80 доз, 81-90 доз, 91-100 доз, 101110 доз, 111-120 доз, 121-130 доз, 131-140 доз, 141-150 доз, 151-160 доз або 161-170 доз, таких як 10 доз, 14 доз, 17 доз, 20 доз, 30 доз, 45 доз, 60 доз, 90 доз, 120 доз, 125 доз, 130 доз, 135 доз, 140 доз, 144 доз, 145 доз, 146 доз, 150 доз, 155 доз, 160 доз, 169 доз, 170 доз, 180 доз або навіть більше у якості головним чином тривалого лікування. Як підтверджено нижче, знайшли, що препарат даного винаходу ефективний у зниженні загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії (DPN). Таким чином, переважний варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії (DPN), де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Додатковий варіант здійснення стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні середнього загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії (DPN) у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Депротеінізований препарат з телячої крові для застосування відповідно до даного винаходу може бути особливо застосовуваним, якщо пацієнт непитущий, некурящий або і те, і інше. Важливий варіант здійснення даного винаходу відноситься до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні інтенсивності або частоти одного або більше індивідуальних симптомів колючого болю, пекучого болю, поколювання (парестезія) або оніміння у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Інший важливий аспект даного винаходу відноситься до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні порога вібраційної чутливості у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Додатковий важливий аспект даного винаходу відноситься до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в поліпшенні психічного здоров'я як оцінюють за допомогою SF36 у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Інші аспекти даного винаходу відносяться до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в поліпшенні фізичного здоров'я, наприклад, зниженням різних симптомів як описано детально де-небудь. У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в поліпшенні психічного і/або фізичного здоров'я, тобто якості життя (QoL), наприклад, як оцінюють за допомогою оцінки якості життя за опитувальником SF 36. Ще один аспект даного винаходу забезпечує застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії (DPN), де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії (DPN) у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, зазначений спосіб включає введення депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу. Варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої 3 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять парентерально, щонайменше, один раз, і де за парентеральным введенням йде період ентерального введення. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно один раз на день за час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно один раз на день протягом періоду 20 днів. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу, де 20 доз депротеінізованого препарату з телячої крові вводять внутрішньовенно. Даний винахід включає варіанти здійснення, де доза депротеінізованого препарату з телячої крові складає приблизно 1000 мг або приблизно 2000 мг. Ці дози переважно вводять парентерально, наприклад, внутрішньовенно. При введенні перорально переважний варіант здійснення даного винаходу стосується доз приблизно 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові, які потрібно вводити перорально три рази на день. Переважно, депротеінізований препарат з телячої крові вводять перорально три рази на день протягом 140 днів. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії зниженням середнього загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії зниженням інтенсивності або частоти одного або більше індивідуальних симптомів колючого болю, пекучого болю, поколювання або оніміння у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Інші варіанти здійснення даного винаходу відносяться до депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії зниженням порога вібраційної чутливості у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Інший додатковий варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії зниженням середнього порога вібраційної чутливості при діабетичній периферичній поліневропатії у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Один варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять внутрішньовенно щодня під час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити внутрішньовенно щодня під час періоду, щонайменше, 10 послідовних днів. У переважному варіанті здійснення даного винаходу депротеінізований препарат з телячої крові застосовують у профілактиці або лікуванні діабетичної периферичної поліневропатії, де період внутрішньовенного введення виконаний з наступним періодом перорального введення. Додатковий варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де період внутрішньовенного введення варто виконувати з наступним періодом перорального введення. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу, де приблизно 250 моль препарату вводять внутрішньовенно один раз на день. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого 4 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де приблизно 250 моль препарату варто вводити внутрішньовенно один раз на день. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові відповідно до даного винаходу, де препарат вводять внутрішньовенно один раз на день протягом періоду 20 днів. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові згідно даному винаходу для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де препарат варто вводити внутрішньовенно один раз на день протягом періоду 20 днів. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові згідно даного винаходу, де приблизно 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові вводять перорально три рази на день. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові згідно даного винаходу для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де приблизно 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові варто вводити перорально три рази на день. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові згідно даного винаходу, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять перорально три рази на день протягом 140 днів. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові згідно даного винаходу для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити перорально три рази на день протягом 140 днів. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії зниженням загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії зниженням середнього загальної шкали симптомів при діабетичній периферичній поліневропатії у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. У деяких варіантах здійснення даного винаходу пацієнт непитущий. У варіантах здійснення даного винаходу пацієнт некурящий. Очевидно, пацієнт також може бути і непитущий, і некурящий. Один варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії зниженням інтенсивності або частоти одного або більше індивідуальних симптомів колючого болю, пекучого болю, поколювання або оніміння у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні порога вібраційної чутливості у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або лікування діабетичної периферичної поліневропатії зниженням порога вібраційної чутливості у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. Інший важливий варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в зниженні середнього порога вібраційної чутливості при діабетичній периферичній поліневропатії у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Наступний варіант здійснення даного винаходу стосується застосування депротеінізованого препарату з телячої крові для приготування лікарського препарату для профілактики або 5 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування діабетичної периферичної поліневропатії зниженням середнього порога вібраційної чутливості при діабетичній периферичній поліневропатії у групи пацієнтів, що страждають цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові варто вводити відповідно до даного винаходу. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується депротеінізованого препарату з телячої крові для застосування в поліпшенні психічного здоров'я як оцінюють за допомогою SF36 у пацієнта, що страждає цукровим діабетом, де депротеінізований препарат з телячої крові вводять відповідно до даного винаходу. Слід зазначити, що аспекти, варіанти здійснення й ознаки, описані в контексті одного з аспектів або варіантів здійснення даного винаходу, також застосовувані для інших аспектів або варіантів здійснення даного винаходу. Усі патентні і непатентні посилання, які цитують в даній заявці, тим самим включені в їхній повноті шляхом посилання. Короткий опис фігур і легенд Фігура 1: Схильність пацієнтів. Фігура 2: SF36 Дослідження в області охорони здоров'я. Фігура 3: TSS (стопи). Фігура 4: Загальна шкала симптомів (TSS) під час лікування Актовегіном® (n=281) або плацебо (n=286). Фігура 5: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження TSS на X % або більше. Фігура 6: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження TSS на X одиниць або більше. Фігура 7: Схема оцінки VPT. Фігура 8: Поріг вібраційної чутливості (VPT) під час лікування Актовегіном® (n=281) або плацебо (n=286). Фігура 9: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження VPT на X % або більше. Фігура 10: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження VPT на X одиниць або більше. Фігура 11: Схема оцінки NIS – LL. Фігура 12: Середні профілі NIS-LL при лікуванні, ITT. Фігура 13: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження NIS-LL на X % або більше. Фігура 14: Кількісне співвідношення пацієнтів, які досягли зниження NIS-LL на X одиниць або більше. Даний винахід тепер буде описано більш детально нижче. Детальний опис винаходу Перед обговоренням даного винаходу більш детально, варто спочатку описати і визначити наступні вирази: Парентеральне введення: Вираз парентеральне введення включає будь-яке відповідне парентеральне введення з такого як внутрішньовенне, внутрішньом'язове або підшкірне введення. Ентеральне введення: Вираз ентеральне введення включає будь-яке відповідне ентеральне введення з такого як пероральне введення у твердій або рідкій формі або введення через відхідниковий канал, наприклад, за допомогою супозиторію. Депротеінізовані препарати з телячої крові добре відомі фахівцю в даній області техніки. Приклади приготування таких препаратів освітлені в прикладах. Переважний препарат з телячої крові комерційно доступний як лікарський препарат Актовегін®. У даній заявці Актовегін® застосовують як синонім депротеінізованому препарату з телячої крові. Вираз "діабетична периферична поліневропатія" у даному документі, також названа як DPN, також добре відомий фахівцю в даній області техніки і додатково описаний в розділі передумови винаходу і посиланнях, які цитуються в даному документі. Це ускладнення може уражати пацієнтів, що страждають діабетом і типу 1, і типу 2, і, таким чином, даний винахід відповідає обом групам пацієнтів. Однак, даний винахід розглядається як частково відповідний пацієнтам, що страждають цукровим діабетом 2 типу. Під виразом "профілактика або лікування діабетичної периферичної поліневропатії (DPN)” у даному контексті розуміють, що один або більше симптомів діабетичної периферичної поліневропатії (DPN), такі як симптоми, освітлені в загальній шкалі симптомів (TSS), або поріг вібраційної чутливості (VPT), знижують лікуванням у порівнянні з лікуванням плацебо в статистично значущому способі. Ці симптоми в основному визнають у даному рівні техніки (Ziegler D et al, Diabetes Care, vol. 22 (8), p 1296-1301 і Abbott CA et al. Diabetes Care 1998, vol. 21 6 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (7), 1071-1075), але також вони описані детально нижче. Загальна шкала симптомів (TSS) Загальна шкала симптомів (TSS) включає 4 індивідуальних симптоми: колючий біль, пекучий біль, поколювання (парестезія) і оніміння. Невропатичні симптоми в стопі (колючий біль, пекучий біль, поколювання (парестезія) або оніміння) знаходяться в діапазоні від 0 (0 симптомів) до максимуму 14,64 (усі симптоми строго і [майже] постійно присутні). Таким чином, TSS є двомірним підсумовуванням тяжкості і частоти чотирьох основних позитивних невропатичних сенсорних симптомів (Ziegler D et al., Diabetologia 38: 1425-1433, 1995). Схема шкали, де зазначено, чи відчував пацієнт симптоми за минулі 24 години, освітлена в прикладах. Як виходить зі схеми (фігура 4), інтенсивність визначена на шкалі як слабка (1), середня (2) або сильна (3), підсумована до максимуму 12. До цієї шкали додана частота індивідуальних симптомів як зрідка (0), часто (0,33) або тривало (0,66), підсумована до максимуму 2,64. Таким чином максимальне значення шкали 14,64. Поріг вібраційної чутливості (VPT) Первинною кінцевою точкою був поріг вібраційної чутливості (VPT). Поріг вібраційної чутливості (VPT) є показником подальшого ризику утворення виразок на стопах. Поріг вібраційної чутливості (VPT) оцінюють у п'ятьох різних місцях обох стоп (мед. щиколотка (медіальна щиколотка), med.cap.1. met (медіальна голівка 1-ї плюсневої кістки), пульпа великого пальця (подушечка великого пальця), lat.cap.5.met. (латеральна голівка 5-ї плюсневої кістки) і tub.oss.5 met. (бугристість 5-ї плюсневої кістки) із застосуванням нейротензіометра, який також називають біотензіометр (Biomedical Instrument Company, Newbury, Ohio, USA). Показники п'яти вимірів привели до середнього для кожної стопи. Два показники обробили як повторні виміри в статистичній моделі. Інші виміри оцінили в клінічному іспиті, як описано нижче: Комбінована шкала симптомів невропатії для нижніх кінцівок (NIS-LL) Шкалу симптомів невропатії для нижніх кінцівок (NIS-LL) застосовують для оцінки ефекту депротеінізованого препарату з телячої крові на невропатичний дефіцит (порушення). Стандартну групу м'язів (стегно, коліно, гомілковостопний суглоб, палець на нозі) оцінюють на слабкість і рефлекторну активність (чотириглавий м'яз, гомілковостопний суглоб) і сенсорну активність, таку як тактильна, шпильковий укол, вібраційну і положення суглоба розташовують за ступенями як описано Vera Bril, European Neurology, 1999, 41 (suppl. 1) 8-13. Якість життя (QoL) Якість життя (QoL) вимірюють, як описано в SF36 опитувальнику в області охорони здоров'я (фіг. 3). SF-36 визначають як опитувальники короткої форми, застосовувані для населення з діабетом 2 типу (Luscombe F.A. Value in Health, vol. 3, suppl. 1, 2000, p. 15-28). Під абревіатурою "ITT" розуміють як "у залежності від призначеного лікування" і застосовують для пацієнтів, яких піддавали дослідженню лікарським засобом (ITT-популяція). Під абревіатурою "PP" розуміють "за протоколом". Таким чином, наприклад, "PP набір аналізу" має на увазі всіх пацієнтів, що закінчили період лікування відповідно до протоколу клінічних досліджень. Даний винахід заснований на результатах мультицентрових, подвійних сліпих, плацебоконтрольовних, рандомізованих, рівнобіжної групи клінічних випробувань для оцінки ефективності і безпеки депротеінізованого препарату з телячої крові Актовегіну® у пацієнтів з діабетом 2 типу із симптоматичною діабетичною периферичною поліневропатією (DPN). Загалом, були притягнуті 26 центрів у Росії, Україні, Казахстані, і загальне число рандомізованих пацієнтів склало 569. Лікування депротеінізованим препаратом з телячої крові за допомогою введення 250 моль депротеінізованого препарату з телячої крові внутрішньовенно один раз на день протягом 20 днів з наступним пероральним лікуванням 600 мг депротеінізованого препарату з телячої крові три рази на день протягом 140 днів призвело до поліпшених невропатичних симптомів і знаків у пацієнтів, що страждають діабетом, при периферичній поліневропатії (DPN). Додатково, якість життя (психічне здоров'я) показала значне поліпшення в групі лікування в порівнянні з групою плацебо. Профіль безпеки був однаковий у групі лікування і групі плацебо. Під абревіатурою "v" розуміють "візит у центр клінічних випробувань, наприклад, "v21" означає візит у центр клінічних випробувань після того, як пацієнт одержав 21 дозу. Більш специфічно результати клінічних випробувань показали, що загальна шкала симптомів (TSS) зменшилася від 8,3 при скринінгу до 4,4 наприкінці вливання (v21) і до 2,8 наприкінці дослідження (v26) у групі лікування, тоді як у групі плацебо TSS зменшилася від 8,4 при скринінгу до 4,9 при v21 і до 3,7 при v26. Таким чином, TSS зменшилася від 8,3 до 2,8 у групі лікування, що еквівалентно зниженню на 5,5 пунктів або 66 %. Середні зміни від скринінгу 7 UA 106051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до v21 і v26 були -3,8 і -5,5 для групи лікування і -3,6 і -4,7 для групи плацебо. Показано, що це поліпшення в загальній шкалі симптомів (TSS) значно більше в групі лікування (p