Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини

1. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль: 2 R2 Y R3 , де Y являє собою простий зв'язок, 3 R5 77301 С1-6алкіл; і Z1 і Z2 кожен являє собою водень. 3. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою R5 R7 R4 або R4 R6 , R1, R2 і R3 незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С1-6алкіламіно, ді(С1-6алкіл)аміно, С3-8циклоалкіламіно, С1-6алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С1-6алканоїл, C1-6алканоїламіно, карбамоїл, C1-6алкілкарбамоїл, ціано, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, С1-6алкоксикарбонілом або моно-, ди- або тригалогеном, С1-6алкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С1-6алкілом, або С1-6алкілтіо, необов'язково заміщений моно-, диабо тригалогеном; R4, R5, R6 і R7 незалежно являють собою водень, С1-6алкіл або феніл; Z1 являє собою водень або С1-6алкіл; і Z2 являє собою водень, галоген або C1-6алкіл. 2. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою R1 R2 R3 Y або R1 R2 R3 Y 4 , де Y являє собою простий зв'язок або R5 R1 R3 Y або R1 R2 R3 Y , де Y являє собою простий зв'язок або R5 R4 , R1, R2 і R3 незалежно являють собою водень, галоген, ді(С1-6алкіл)аміно, С3-8циклоалкіламіно, С1-6алкоксикарбоніл, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, С1-6алкоксикарбонілом або моно-, ди- або тригалогеном, С1-6алкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С1-6алкілом, або С1-6алкілтіо, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном; R4 і R5 кожен являє собою водень; і Z1 і Z2 кожен являє собою водень. 4. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою R1 R4 R2 R3 , R1, R2 і R3 незалежно являють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С1-6алкіламіно, ді(С1-6алкіл)аміно, С3-8циклоалкіламіно, С1-6алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С1-6алканоїл, С1-6алканоїламіно, карбамоїл, С1-6алкілкарбамоїл, ціано, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, С1-6алкоксикарбонілом або моно-, ди- або тригалогеном, С1-6алкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково заміщений галогеном або С1-6алкілом, або С1-6алкілтіо, необов'язково заміщений моно-, диабо тригалогеном; R4 і R5 незалежно являють собою водень або R2 Y , де Y являє собою простий зв'язок або R5 R4 де , 5 77301 R1 і R2 незалежно являють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; R3, R4 і R5 кожен являє собою водень; і 1 2 Z і Z кожен являє собою водень. 5. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де Х являє собою R1 R2 R3 Y , де Y являє собою простий зв'язок або R5 R4 , де R1 і R2 незалежно являють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; R3, R4 і R5 кожен являє собою водень; і 1 2 Z і Z кожен являє собою водень. 6. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) вибирають з групи, яка містить: N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-(7-гідрокси5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(3-хлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'[3-(трифторметил)феніл]сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'[4-(трифторметил)феніл]сечовину; етил 3-({[(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл)аміно]карбоніл}аміно)бензоат; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'(1-нафтил)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'(2-нафтил)сечовину; N-(3,4-дихлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'(4-ізопропілфеніл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'(4-феноксифеніл)сечовину; N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-(7-гідрокси5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]сечовину; 6 N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'фенілсечовину; N-(4-хлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро1-нафталініл)сечовину; N-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8-тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)-N'[2-(тpифтopмeтил)фeнiл]ceчовину; N-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8-тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)-N'[4-(тpифтopмeтил)фeнiл]ceчовину; N-(3,4-диxлopфeнiл)-N'-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)ceчoвинy; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'[4-(трифторметокси)феніл]сечовину; N-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8-тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)-N'[4-(тpифтopмeтoкcи)бeнзил]сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)-N'(2,4,6-триметоксибензил)сечовину; N-(2,6-дифтopбeнзил)-N'-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)ceчoвинy; N-[7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]-N'[4-(трифторметил)бензил]сечовину; N-[7-гiдpoкcи-5,6,7,8-тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл]-N'[4-(тpифтopмeтoкcи)бeнзил]сечовину; N-[2-(4-хлорфеніл)етил]-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину і N-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]-N'-(7-гідрокси5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину. 7. Похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерна або стереоізомерна форма або його сіль згідно з пунктом 1, де згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) вибирають з групи, яка містить: N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-[(7S)-7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]сечовину; N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-[(7R)-7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]сечовину; N-[(7R)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]N'-[4-(трифторметил)бензил]сечовину; N-[(7S)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл]N'-[4-(трифторметил)бензил]сечовину; N-[(7R)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[4-(трифторметокси)бензил]сечовину і N-[(7S)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[4-(трифторметокси)бензил]сечовину. 8. Медикамент, який має властивості антагоніста ванілоїдного рецептора, що містить похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерну або стереоізомерну форму або його фізіологічно прийнятну сіль згідно з пунктом 1 як активний інгредієнт. 9. Медикамент згідно з пунктом 8, який додатково містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних ексципієнтів. 10. Застосування сполук згідно з пунктом 1, для виготовлення медикаменту для лікування і/або профілактики болю чи запального або урологічного розладу чи захворювання. 11. Спосіб лікування болю або запального чи урологічного розладу або захворювання у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні однієї сполуки згідно з пунктом 1. 7 Представлений винахід стосується похідних гідрокситетрагідронафталінілсечовини, які є корисними як активний інгредієнт фармацевтичних рецептур. Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини представленого винаходу мають активність антагоністів ванілоїдного рецептору (ВР) і можуть бути використані для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВР1, зокрема, для лікування неутримання сечі, надактивного сечового міхура, хронічного болю, нейропатичного болю, післяопераційного болю, білю при ревматоїдному артриті, невралгії, нейропатії, алгезії, пошкодження нерву, ішемії, нейродегенерації, інсульту, нетримання і/або запальних розладів, таких як астма і хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ). Нетримання сечі (НС) є мимовільною втратою сечі. Неутримання сечі (НУС) є одним з більшості загальних типів НС разом з із стресовим нетримання сечі (СНС), яке зазвичай виникає внаслідок розладів механізму закривання уретри. НУС часто обумовлено нейрологічними розладами або захворюваннями, що призводять до нейрональних пошкоджень, такими як деменція, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, інсульт і діабет, хоча часто зустрічаються особи у яких відсутні такі розлади. Однією із звичайних причин НУС є надактивний сечовий міхур (НАСМ), який є медичним станом, що відноситься до симптомів частоти і поклику, що походять від ненормального стискання і нестабільності детрузорного м'язу. На сьогоднішній день на ринку існує ряд лікарських засобів для лікування нетримання сечі і головним чином для лікування НУС. Терапія НАСМ сфокусована на лікарських засобах, що діють на периферичні нервові механізми контролювання або на лікарських засобах, що діють безпосередньо на скорочення гладкого м'язу детрузору сечового міхура, з основним акцентом на розвиток антихолінергічних агентів. Ці агенти можуть інгібувати парасимпатичні нерви, які контролюють випорожнення сечового міхура або можуть викликати безпосередню спазмолітичну дію на м'яз детрузору сечового міхура. Це призводить до зменшення внутрішньоміхурового тиску, збільшення місткості і зменшення частоти скорочень сечового міхура. Пероральноактивні антихолінергічні лікарські засоби, такі як пропантелін (ПроБантин), тартрат толтеродину (Детрол) і оксибутинін (Дитропан) є найбільш часто призначаємими лікарськими засобами. Однак, їх найбільш серйозним недоліком є неприйнятні побічні ефекти, такі як сухість у роті, розлади зору, запор і розлади центральної нервової системи. Ці побічні ефекти призводять до зменшення задоволення від використання. Сухість у роті відповідає за 70% незадоволень при використанні оксибутиніну. Неадекватність існуючої терапії розкриває потребу у нових, ефективних, безпечних, пероральнодоступних лікарських засобах, що мають менші побічні ефекти. Ванілоїдні сполуки характеризуються присутністю ванілільної групи або функціонально еквівалентної групи. Прикладами декількох ванілоїдних сполук або модуляторів ванілоїдних рецепторів є 77301 8 ванілін (4-гідрокси-З-метоксибензальдегід), гваякол (2-метоксифенол), зінгерон (4-(4-гідрокси-3метоксифеніл)-2-бутанон), евгенол (2-метокси4-(2пропеніл)фенол) і капсаіцин (8-метил-М-ваніліл-6ноненамід). Серед іншого, капсаіцин, основний гострий інгредієнт в "гарячому" чилійському перці, є специфічним нейротоксином, що десенсибілізує Свідростки аферентних нейронів. Капсаіцин взаємодіє з ванілоїдними рецепторами (ВР1), які переважно експресуються на клітинах дорсальних коренів ганглію (ДКГ) або нервових закінченнях аферентних сенсорних волокон, що включають Свідростки нервових закінчень [Tominaga Μ, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen ТА, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum Al, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple painproducing stimuli. Neuron. 21:531-543, 1998]. BP1 рецептор був нещодавно клонований [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen ТА, Levine JD, Julius D: Nature 389:816-824, (1997)] і ідентифікований як неселективний катіонний канал з шістьма трансмембранними доменами, що є структурно подібними до родини каналів TRP (рецептору короткочасного потенціалу). Зв'язування капсаіцину з ВР1 дозволяється іонами натрію, кальцію і можливо калію до зниження їх градієнтів концентрації, що призводить до початкової деполяризації і вивільнення нейротрансмітерів з нервових закінчень. ВР1 тому може розглядатись як молекулярний інтегратор хімічного і фізичного стимулювання, що викликає нейрональні сигнали при патологічних станах або захворюваннях. У надлишку існують безпосередні і небезпосередні докази, які показують взаємозв'язок між активністю ВР1 і захворюваннями, такими як біль, ішемія і запалення (наприклад, WO 99/00115 і 00/50387). Крім того, було показано, що ВР1 перетворює рефлексні сигнали, що викликаються в надактивному сечовому міхурі шляхами, які мають пошкодження або є ненормальними спинномозковими рефлексними шляхами [De Groat WC: A neurologic basis for: the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]. Десенсибілізація аферентних нервів шляхом вичерпання нейротрасмітерів використовуючи агоністи ВР1, такі як капсаіцин, показало одержання багатообіцяючих результатів при лікуванні розладів сечового міхура обумовлених пошкодження спинного мозку і розсіяним склерозом [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51:1777-1781, 1992) і (DeRidder D; Chandiramani V;. Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158:2087-2092,1997)]. Очікується, що антагонізм ВР1 рецептору буде призводити до блокування вивільнення нейтротрансмітерів, що буде призводити до профілактики і лікування стану і захворювання обумовленого активністю ВР1. Тому очікується, що антагоністи ВР1 рецептору можуть бути використані для профілактики і 9 лікування стану і захворювання, що включає хронічний біль, нейропатичний біль, післяопераційний біль, біль при ревматоїдному артриті, невралгію, нейропатію, алгезію, пошкодження нерву, ішемію, нейродегенерацію, інсульт, нетримання, запальні розлади, такі як астма і ХОЗЛ, нетримання сечі (НС), такі як поклик нетримання сечі (ПНС) і/або надактивний сечовий міхур. WO 00/50387 описує сполуки, що мають активність ванілоїдного агоністу і представлені загальною формулою: в якій: Хр є атомом кисні або сірки; Ар є -NHCH2- або -СН2-; Ra є заміщеним або незаміщеним С1-4 алкілом, або Ra1CO-; де Ra1 є алкілом з 1-18 атомами вуглецю, алкенілом з 2-18 атомами вуглецю або заміщеним або незаміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; Rb є воднем, алкілом з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, галогеналкілом з 1-6 атомами вуглецю або атомом галогену; Rc є воднем, алкілом з 1-4 атомами вуглецю, аміноалкілом, моноестером дикислоти або αалкілкислотою; і зірочка * позначає хіральний атом вуглецю, і їх фармацевтично прийнятні солі. WO 2000/61581 описує похідні аміну, що представлені загальною формулою: в якій (R', R") представляють собою (F, F), (CF3, Η) або (іРr, іРr) як агенти корисні при лікуванні діабету, гіперліпідемії, атеросклерозу і раку. WO 00/75106 описує сполуки, що представлені загальною формулою: 77301 10 в якій Ζ представляє де R90 є воднем, С1-12 алкілом, С3-8 циклоалкілом або подібним, і R91 є аміно-С1-6 алкілом, амінокарбоніл-С1-6 алкілом або гідроксиамінокарбоніл С1-6 алкілом; і R90 і R91 незалежно вибирають з групи, що містить Н, С1-6 алкіл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкокси, фтор, хлор, бром, йод і нітро; які є корисними агентами при лікуванні ММРопосередкованих захворювань у ссавців. WO 00/55152 описує сполуки, що представлені загальною формулою: в якій Ar1 є гетероциклом; Аr2 є тетрагідронафтилом; і L і Q є такими як визначено в цій заявці; які є корисними агентами при лікуванні запалення, імуннозалежних захворювань, болю і діабету. Однак, в жодному з цих посилань не описується прості похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини, що мають антагоністичну активність по відношенню до ВР1. Бажаною є розробка сполуки, яка має ефективну антагоністичну активність по відношенню до ВР1 і може бути використана для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВР1, зокрема, для лікування нетримання сечі, поклику нетримання сечі, надактивного сечового міхура, також як і болю і/або запальних захворювань, таких як астма і ХОЗЛ. Цей винахід забезпечує похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), його таутомерну і стереоізомерну форму і його солі: 11 в якій X представляє собою С1-6 алкіл, де Υ представляє собою простий зв'язок, 1 2 77301 12 R1, R2 і R3 незалежно представляють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С1-6 алкіламіно, ди(С1-6 алкіл)аміно, С3-8 циклоалкіламіно, С1-6 алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С1-6 алканоїл, С1-6 алканоїламіно, карбамоїл, С1-6 алкілкарбамоїл, ціано, С1-6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С1-6 алкоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, С1-6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С1-6 алкілом, або С1-6 алкілтіо, необов'язково, заміщений моно-, ди- або тригалогеном; R4 і R5 незалежно представляють собою водень або С1-6 алкіл; і Z1 і Z2 кожен представляє собою водень. В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких X представляє собою 3 R , R і R незалежно представляють собою водень, галоген, гідрокси, нітро, карбокси, аміно, С1-6 алкіламіно, ди(С1-6 алкіл)аміно, С3-8 циклоалкіламіно, С1-6 алкоксикарбоніл, феніл, бензил, сульфонамід, С1-6 алканоїл, С1-6 алканоїламіно, карбамоїл, С1-6 алкілкарбамоїл, ціано, С1-6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С1-6 алкоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, С1-6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або три-галогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С1-6 алкілом, або С1-6 алкілтіо, необов'язково, заміщений моно-, ди- або тригалогеном; R4, R5, R6 і R7 незалежно представляють собою водень, С1-6 алкіл або феніл; Z1 представляє собою водень або С1-6 алкіл; і Z2 представляє собою водень, галоген або С1-6 алкіл. Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), їх таутомерна і стереоізомерна форма, і їх солі неочікувано проявляють добру антагоністичну активність по відношенню до ВР1. Тому вони є особливо придатними для профілактики і лікування захворювань обумовлених активністю ВР1, зокрема, для лікування неутримання сечі і/або надактивного сечового міхура. Переважно, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) є сполуки в яких X представляє собою де Υ представляє собою простий зв'язок або R1, R2 і R3 незалежно представляють собою водень, галоген, ди(С1-6 алкіл)аміно, С3-8 циклоалкіламіно, С1-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкіл, необов'язково, заміщений ціано, С1-6 алкоксикарбонілом або моно-, ди- або три-галогеном, С1-6 алкокси, необов'язково, заміщений моно-, ди- або тригалогеном, фенокси, необов'язково, заміщений галогеном або С1-6 алкілом, або С1-6 алкілтіо, необов'язково, заміщений моно-, ди- або тригалогеном; R4 і R5 кожен представляє собою водень; і Z1 і Z2 кожен представляє собою водень. В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких X представляє собою де Υ представляє собою простий зв'язок або де Υ представляє собою простий зв'язок або де R1 і R2 незалежно представляють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; R3, R4 і R5 кожен представляє собою водень; і Ζ1 і Ζ2 кожен представляє собою водень. 13 В іншому втіленні, похідними гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) можуть бути сполуки, в яких X представляє собою де Υ представляє собою простий зв'язок або де R1 і R2 незалежно представляють собою водень, хлор, бром, фтор, циклопентиламіно, трифторметил або трифторметокси; R3, R4 і R5 кожен представляє собою водень; і Ζ1 і Ζ2 кожен представляє собою водень. Більш переважно, згадане похідне гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І) вибирають з групи що містить: N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-(7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(3-хлорфент)-N'-(7-пдрокси-5,6,7,8тетрапдро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрапдро-1-нафталініл)N'-[3-(трифторметил)феніл]сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[4-(трифторметил)феніл]сечовину; Етил 3-({[(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл)аміно]карбоніл}аміно)бензоат; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-(1-нафтил)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-(2-нафтил)сечовину; N-(3,4-дихлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-(4-ізопропілфеніл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-(4-феноксифеніл)сечовину; N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-(7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]сечовину; N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-[(7S)-7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл]сечовину; N-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-N'-[(7R)-7гідрокси-5,б,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-фенілсечовину; N-(4-хлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[2-(трифторметил)феніл]сечовину; N-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8-тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)N'-[4-(тpифтopмeтил)фeнiл]ceчoвинy; N-(3,4-дихлорфеніл)-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[4-(трифторметокси)феніл]сечовину; 77301 14 N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-[4-(трифторметокси)бензил]сечовину; N-(7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)N'-(2,4,6-триметоксибензил)сечовину; N-(2,6-дифтopбeнзил)-N'-(7-гiдpoкcи-5,6,7,8тeтpaгiдpo-1-нaфтaлiнiл)ceчoвинy; N-[(7R)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл]-N'-[4-(трифторметил)бензил]сечовину; N-[(7S)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл]-N'-[4-(трифторметил)бензил]сечовину; N-[(7R)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл]-N'-[4(трифторметокси)бензил]сечовину; N-[(7S)-7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1нафталініл]-N'-[4(трифторметокси)бензил]сечовину; N-[2-(4-хлорфеніл)етил]-N'-(7-гідрокси-5,6,7,8тетрагідро-1-нафталініл)сечовину; і N-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]-N'-(7гідрокси-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталініл)сечовину. В контексті представленого винаходу, замісники, якщо не зазначено інше, зазвичай мають наступні значення: Алкіл, сам по собі, і "алк" і "алкіл" в алкокси, алканоїлі, алкіламіно, алкіламінокарбонілі, алкіламіносульфонілі, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілі, алкоксикарбоніламіно і алканоїламіно представляє лінійний або розгалужений алкільний радикал, що має від 1 до 6, переважно, від 1 до 4 і особливо переважно від 1 до 3 атомів вуглецю, що представляє ілюстративно і переважно метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, н-пентил і нгексил. Алкокси ілюстративно і переважно представляє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, н-пентокси і н-гексокси. Алканоїл ілюстративно і переважно представляє собою ацетил і пропаноїл. Алкіламіно представляє собою алкіламіновий радикал, що має один або два (незалежно вибрані) алкільні замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, трет-бутиламіно, нпентиламіно, н-гексиламіно, Ν,Ν-диметиламіно, Ν,Ν-діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, Ν-метилN-н-пропіламіно, N-ізопропіл-N-н-пропіламіно, N-тбyтил-N-мeтилaаміно, N-етил-N-н-пентиламіно і Nн-гексил-N-метиламіно. Алкіламінокарбоніл або алкілкарбамоїл представляє собою алкіламінокарбонільний радикал, що має один або два (незалежно вибрані) алкільні замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, нпентиламінокарбоніл, н-гексиламінокарбоніл, Ν,Νдиметиламінокарбоніл, Ν,Ν-діетиламінокарбоніл, N-етил-N-метиламінокарбоніл, N-метил-N-нпропіламінокарбоніл, N-ізопропіл-N-нпропіламінокарбоніл, N-т-бутил-Nметиламінокарбоніл, N-етил-N-нпентиламінокарбоніл і N-н-гeкcил-Nмeтилaмiнoкapбoнiл. Алкоксикарбоніл ілюстративно і переважно представляє собою метоксикарбоніл, етоксикар 15 77301 16 боніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл і нгексоксикарбоніл. Алкоксикарбоніламіно ілюстративно і переважно представляє собою метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, нпропоксикарбоніламіно, ізопропоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, нпентоксикарбоніламіно і н-гексоксикарбоніламіно. Алканоїламіно ілюстративно і переважно представляє собою ацетиламіно і етилкарбоніламіно. Циклоалкіл, сам по собі, і в циклоалкіламіно і в циклоалкілкарбонілі представляє собою циклоалкільну групу, що має зазвичай 3-8 і переважно 5-7 атомів вуглецю, що ілюстративно і переважно представляють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Циклоалкіламіно представляє собою циклоалкіламіновий радикал, що має один або два (незалежно вибрані) циклоалкільні замісники, що ілюстративно і переважно представляють собою циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно, циклогексиламіно і циклогептиламіно. Галоген представляє собою фтор, хлор, бром і йод. Переважно, медикамент представленого винаходу також містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв і/або екціпієнтів. Похідні гідрокситетрагідронафталінілсечовини формули (І), їх таутомерна і стереоізомерна форма і їх солі є ефективними при лікуванні або попередженні захворювання, що вибирають з групи, яка містить неутримання сечі, надактивний сечовий міхур, хронічний біль, нейропатичний біль, післяопераційний біль, біль при ревматоїдному артриті, невралгію, нейропатію, алгезію, пошкодження нерву, ішемію, нейродегенерацію і/або інсульт, також як і запальні захворювання, такі як астма і ХОЗЛ також як і захворювання, що також залежать від активності ВР1. Також сполуки використовують при лікуванні і профілактиці нейропатичного болю, що є формою болю, який часто обумовлений опирізувальним лишаєм і постгерпетичною невралгією, тяжкою діабетичною нейропатією, нейропатичним поясничним болем, посттравматичною і післяопераційною невралгією, невралгією внаслідок ущемлення нерву і іншими невралгіями, фантомним болем, комплексним регіональним больовим синдромом, інфекційною або параінфекційною нейропатією подібною тій, що обумовлена HTV інфекцією, болем обумовленим розладами центральної нервової системи, подібними розсіяному склерозу або хворобі Паркінсона або пошкодженням спинного мозку або травмою мозку, і післяінсультним болем. Крім того, сполуки є корисними для лікування м'язоскелетного болю, форми болю часто обумовленого остеоартритом або ревматоїдним артритом або іншими формами артриту, і болю у спині. Крім того, сполуки є корисними для лікування болю обумовленого раком, включаючи внутрішній або нейропатичний біль пов'язаний з болем або лікування раку. Сполуки також є корисними при лікуванні внутрішнього болю, наприклад, болю обумовленого обструкцією внутрішніх органів, такою як жовчнокам'яні коліки, болю обумовленого синдромом подразненого кишківнику, болю у тазі, вульфодинії, орхіалгії або простатодинії. Сполуки також є корисними при лікуванні болю обумовленого запальним ураженням суглобів, шкіри, м'язів або нервів. Сполуки є корисними при лікуванні орофаціального болю і головного болю, наприклад, мігрені або головного болю напружуючого-типу. Сполуки формули (І) представленого винаходу можуть бути, але не обмежуються, одержані за способами [А], [Б], [В], [Г], [Д], [Е] або [Є], нижче. В деяких втіленнях, один або більша кількість замісників, таких як аміногрупа, карбоксильна група і гідроксильна група сполук, що використовуються як вихідні матеріали або проміжні сполуки переважно захищається за допомогою захисної групи відомої спеціалісту в цій галузі. Прикладами захисних груп описані в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" від редакцією Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999. Сполуку формули (І) (де Χ, Ζ1 і Ζ2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (II) (де Ζ1 і Ζ2 є такими як було визначено вище) і ізоціанату (III) (де X є таким як було визначено вище). Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМАЦ) і N-метилпіролідон (ΝΜΠ); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників 17 77301 18 вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Реакцію можна проводити в присутності органічної основи, такої як піридин або триетиламін. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежуєть ся, становить від приблизно кімнатної температури до 100°С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 48 годин і переважно від 1 до 24 годин. Сполука формули (II) і ізоціанат (III) є комерційно доступними або можна одержати використовуючи відомі методики. Сполуку формули (І) (де Χ, Ζ1 і Z2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (II) (де Z1 і Z2 є такими як було визначено вище) з фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, 1,1-карбонілдіімідазолом (КДІ) або 1,1'-карбонілди(1,2,4-триазолом) (КДТ), і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (IV) (де X є таким як було визначено вище). Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Ν диметилформамід (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМАЦ) і N-метилпіролідон (ΝΜΠ); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 20°С до 50°С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. Фосген, дифосген, трифосген, КДІ і КДТ є комерційно доступними і сполука формули (IV) є комерційно доступною або можна одержати використовуючи відомі методики. Сполуку формули (І) (де Χ, Ζ1 і Z2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (II) (де Z1 і Z2 є такими як було визначено вище) і сполуки формули (V) (де L1 представляє собою атом галогену, такий як хлор, бром або йод) і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (IV) (де X є таким як було визначено вище). Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМАЦ) і N-метилпіролідон (ΝΜΠ); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Не обов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 30°С до 120°С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від 1 години до 48 годин і переважно від 2 до 24 годин. Реакцію можна переважно проводити в присутності основи, якою є, наприклад, органічні аміни, такі як піридин, триетиламін і Ν,Νдіізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін, 4-диметиламінопіридин і інші. Сполука формули (V) є комерційно доступною або її можна одержати використовуючи відомі методики. 19 77301 20 Сполуку формули (І) (де Χ, Ζ1 і Z2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (IV) (де X є таким як було визначено вище) з фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, 1,1-карбонілдіімідазолом (КДІ) або 1,1'-карбонілди(1,2,4-триазолом) (КДТ), і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (II) (де Z1 і Z2 є такими як було визначено вище). Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМАЦ) і N-метилпіролідон (ΝΜΠ); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 30°С до 100°С. Реакцію може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 40 годин і переважно від 1 до 24 годин. Сполуку формули (І) (де Χ, Ζ1 і Z2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (IV) (де X є таким як було визначено вище) і сполуки формули (V) (де L1 представляє собою атом галогену, такий як хлор, бром або йод) і наступним додаванням до реакційної суміші сполуки формули (II) (де Z1 і Z2 є такими як було визначено вище). Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; нітрили, такі як ацетонітрил; аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід (ДМФА), Ν,Ν-диметилацетамід (ДМАЦ) і N-метилпіролідон (ΝΜΠ); сечовина, така як 1,3-диметил-2-імідазолідинон (ДМІ); і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 30°С до 120°С. Реакція може протікати протягом, як правило, від 1 години до 48 годин і переважно від 2 до 24 годин. Реакцію можна переважно проводити в присутності основи, якою є, наприклад, органічні аміни, такі як піридин, триетиламін і Ν,Νдіізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін, 4-диметиламінопіридин і інші. 21 77301 2 Сполуку формули (I') (де X і Z є такими як було визначено вище) можна одержати за наступною методикою; На Стадії Е-1, сполуку формули (VII) (де X і Ζ2 є такими як було визначено вище) можна одержати за методикою подібною описаній в Способі [А], [Б], [В], [Г] або [Д] для одержання сполуки формули (І) шляхом використання сполуки формули (VI) (де Ζ2 є таким як було визначено вище) замість сполуки формули (II). На Стадії Е-2, сполуку формули (VIII) (де X і Ζ2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (VII) (де X і Ζ2 є такими як було визначено вище) з кислотою, такою як хлорводнева кислота. Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2-диметоксиетан; спирти, такі як метанол, етанол; вода і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 20°С до 100°С. Реакція може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. На Стадії Е-3, сполуку формули (I') (де X і Ζ2 є такими як було визначено вище) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (VIII) (де X і Ζ2 є такими як було визначено вище) з відновлю 22 ючим агентом, таким як боргідрид натрію або літійалюмогідрид. Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як нгексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно - 20°С до 50°С. Реакція може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. Сполуку формули (I'') (де X і Z2 є такими як було визначено вище і Z1 є С1-6 алкіл) можна одержати за наступним способом, що включає дві стадії. На Стадії Е-4, сполуку формули (IX) (де X і Z2 є такими як було визначено вище і Z3 є воднем або С1-5 алкілом) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (VIII) (де X і Z2 є такими як було визначено вище) з три(С1-6 алкіл)оксосульфонієвою сіллю, такою як триметилоксосульфоній йодид. Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопропіловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як нгексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; і інші. Необов'язково, два 23 77301 24 або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно - 20°С до 50°С. Реакція може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. На Стадії Е-5, сполуку формули (І") (де Χ, Ζ2 є такими як було визначено вище і Z1 є С1-6 алкіл) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (IX) (де X і Z2 є такими як було визначено вище і Z3 є воднем або С1-6 алкілом) з відновлюючим агентом, таким як боргідрид натрію або літійалюмогідрид. Реакцію можна провести в розчиннику, яким є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, ізопро піловий етер, діоксан і тетрагідрофуран (ТГФ) і 1,2диметоксиетан; аліфатичні вуглеводні, такі як нгексан, циклогексан; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилен; і інші. Необов'язково, два або більшу кількість розчинників вибраних з приведеного вище переліку можна змішати і використати. Температура реакції може, необов'язково, змінюватись в залежності від сполук, що реагують. Температура реакції зазвичай, але не обмежується, становить від приблизно 20°С до 50°С. Реакція може протікати протягом, як правило, від 30 хвилин до 10 годин і переважно від 1 до 24 годин. Сполука формули (VI) є комерційно доступною або її можна одержати використовуючи відомі методики. Стереоізомерну форму сполуки (І), R форму (Іа) (де Χ, Ζ1 і Z2 є такими як було визначено вище) можна одержати за методикою подібною описаній в Способі [А], [Б], [В], [Г] або [Д] для одержання сполуки формули (І) шляхом використання сполуки формули (II-а) (де Ζ1 і Ζ2 є такими як було визначено вище) замість сполуки формули (II). Стереоізомерну форму сполуки (І), S форму (1-а') (де Χ, Ζ1 і Ζ2 є такими як було визначено вище) можна одержати за методикою подібною описаній в Способі [А], [Б], [В], [Г] або [Д] для одержання сполуки формули (І) шляхом використання сполуки формули (II-а') (де Ζ1 і Ζ2 є такими як було визначено вище) замість сполуки формули (II). Сполуку (ІІ-а) або (ІІ-а1) можна одержати використовуючи відомі методики. Коли сполука представлена формулою (І) або її сіль має асиметричний атом в структурі, її оптичноактивні сполуки і рацемічні суміші також включаються в рамки представленого винаходу. Типовими солями сполуки представленої формулою (І) є солі одержані взаємодією сполук представленого винаходу з неорганічними або органічними кислотами або неорганічними або органічними основами. Такі солі відомі як кислотноадитивні і основноадитивні солі, відповідно. Кислотами, що утворюють кислотно-адитивні солі, є неорганічні кислоти, такі як, без обмеження, сірчана кислота, фосфорна кислота, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, йодводнева кислота і їм подібні, і органічні кислоти, такі як, без обмеження, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, пбромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і їм подібні. Основно-адитивноми солями є солі, що є похідними від неорганічних основ, таких як, без обмеження, гідроксид амонію, гідроксид лужного металу, гідроксиди, карбонати і бікарбонати лужноземельних металів і їм подібні, і органічних основ, таких як, без обмеження, етаноламін, триетиламін, тріс(гідроксиметил)амінометан і їм подібні. Прикладами неорганічних основ є гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію і їм подібні. Сполука представленого винаходу або її сіль, в залежності від її замісників, може бути модифікована з утворенням нижчих алкілових естерів або відомих інших естерів; і/або гідратів або інших сольватів. Ці естери, гідрати і сольвати включені в рамки представленого винаходу. 25 Сполуки представленого винаходу можуть бути введені у вигляді пероральних форм, таких як, без обмеження нормальні і кишкові таблетки з покриттям, капсули, пігулки, порошки, гранули, еліксири, настоянки, розчини, суспензії, сиропи, тверді і рідкі аерозолі і емульсії. Вони також можуть бути введені у вигляді парентеральних форм, таких як, без обмеження, внутішньовенні, внутрішньочеревинні, підшкірні, внутрішньом'язові і їм подібні форми, добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Сполуки представленого винаходу можуть бути введені у вигляді інтраназальної форми шляхом місцевого застосування придатних інтраназальних розчинників, або трансдермальним шляхом, використовуючи трансдермальні системи вивільнення добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Режим дозування використовуючи сполуки представленого винаходу вибирає спеціаліст в цій галузі з огляду на різні фактори, включаючи, без обмеження, вік, вагу, стать і медичний стан реципієнта, складність стану, що лікується, шлях введення, рівень метаболізму і екскреторні функції реципієнта, використовуваної дозованої форми, окремої сполуки і її використовуваної солі. Сполуки представленого винаходу переважно формулюють безпосередньо перед введенням разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Екціпієнтами є інертні речовини, такі як, без обмеження, носії, розріджувачи, ароматизатори, підсолоджувачи, змащувальні агенти, солюбілізатори, суспендувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегратори і інкапсулюючий матеріал. Ще один іншим втіленням представленого винаходу є фармацевтична рецептура, що містить сполуку винаходу і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екціпієнтів, що є сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і не є шкідливими для реципієнта. Фармацевтичні рецептури винаходу одержують шляхом комбінування терапевтично ефективної кількості сполук винаходу разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. При одержанні композицій представленого винаходу, активний інгредієнт можна змішати з розріджувачем або включити в носій, який може бути у формі капсули, маленького пакету, паперового або іншого контейнеру. Носій може виконувати роль розріджувача, який може бути твердим, напівтердим або рідким матеріалом, який діє як розчинник, або може бути у формі таблеток, пігулок, порошків, лозенгів, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолей, мазей, що містять, наприклад, до 10ваг. % активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильноупакованих порошків. Для перорального застосування, активний інгредієнт може бути об'єднаний з пероральним і нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм, таким як, без обмеження, лактоза, крохмаль, цукроза, глюкоза, карбонат натрію, маніт, сорбіт, карбонат кальцію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, метилцелюлоза і їм подібні; разом з, необов'язково, дезінтегруючими агентами, такими як, без об 77301 26 меження, кукурудзяний крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, ксантанова камедь, алгінова кислота і їм подібні; і, необов'язково, зв'язувальні агенти, наприклад, без обмеження, желатин, природні цукри, беталактоза, кукурудзяні підсолоджувачи, природні і синтетичні смоли, акація, трагакант, алгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски і їм подібні; і, необов'язково, змащувальні агенти, наприклад, без обмеження, стеарат магнію, стеарат натрію, стеаринова кислота, олеат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, тальк і їм подібні. В порошкоподібних формах, носій може бути добре подрібненою твердою речовиною, яка змішується з добре подрібненим активним інгредієнтом. Активний інгредієнт може бути змішаний з носієм, що має зв'язувальні властивості, в придатних пропорціях і спресований у таблетки бажаної форми і розміру. Порошки і таблетки переважно містять від приблизно 1 до приблизно 99 вагових відсотків активного інгредієнту і які новою композицією представленого винаходу. Придатними твердими носіями є магній карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкі воски і масло какао. Стерильними рідкими рецептурами є суспензії, емульсії, сиропи і еліксири. Активний інгредієнт може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятних носіях, таких як стерильна вода, стерильний органічний розчинник або суміш стерильної води і стерильного органічного розчинника. Активний інгредієнт також може бути розчинений в придатному органічному розчиннику, наприклад, водному пропіленгліколі. Інші композиції можуть бути виготовлені шляхом диспергування добре подрібненого активного інгредієнту у водному крохмалі або розчині натрій карбоксиметилцелюлози або в придатній олії. Рецептура може бути у одиничній дозованій формі, яка є фізично дискретною одиницею, що містить одиничну дозу, придатну для введення людині або іншим ссавцям. Одиничною дозованою формою може бути капсула або таблетки, або ряд капсул або таблеток. "Одинична доза" є заздалегідь визначеною кількістю активної сполуки представленого винаходу, що розрахована на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з одним або більшою кількістю екціпієнтів. Кількість активного інгредієнту в одиничній дозі може змінювати або регулювати від приблизно 0,1 до приблизно 1000 міліграм або більше згідно з особливостями лікування. Типові пероральні дози представленого винаходу, коли використовуються для вказаних цілей, будуть змінюватись в інтервалі від приблизно 0,01мг/кг/день до приблизно 100мг/кг/день, переважно від приблизно 0,1мг/кг/день до 30мг/кг/день, і найбільш переважно від приблизно 0,5мг/кг/день до приблизно 10мг/кг/день. У випадку парентерального введення, зазвичай вводиться кількість від приблизно 0,001 до 100мг/кг/день, переважно від 0,01мг/кг/день до 1мг/кг/день. Сполуки представленого винаходу можна вводити у вигляді однієї добової дози або загальна добова доза може вводитись у вигляді розподілених доз, дві, три або 27 більше раз на день. Коли вивільнення відбувається з використанням трансдермальних форм, введення є безперервним. Приклади Представлений винахід описується у формі прикладів, але вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують представлений винахід. В прикладах приведених нижче, всі кількісні дані, якщо не вказано інше, стосуються вагових відсотків. Масспектри знімали використовуючи методики електроспрей (ЕС) іонізації (Micromass Platform LC). Температури плавлення не коригували. Дані рідинна хроматографія - масспектроскопія (РХМС) знімали на Micromass Platform LC з колонкою Shimadzu Phenomenex ODS (4,6ммøх30мм) промиваючи сумішшю ацетонітрил-вода (9:1-1:9) при швидкості потоку 1мл/хв. ТШХ проводили платівці з силікагелем (силікагель Мерк 60 F-254). Силікагель (WAKO-gel C-200 (75-150мкм)) використовували для всіх розділень за допомогою колонкової хроматографії. Всі речовини мали реагентний ступінь очистки і одержували від Sigma-Aldrich, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo Kasei Kogyo Co. Ltd., Arch Corporation. Всі вихідні матеріали є комерційно доступними або можна одержати використовуючи методики приведені в літературі. Дію представлених сполук досліджували за допомогою наступних досліджень і фармакологічних тестів. [Вимірювання капсаіцин-індукованого притоку Са2+ в ВР1-трансфіковану лінію клітин СНО людини] (Дослідження 1) (1) Створення ВР1-CHOIuc9aeq лінії клітин людини кДНК ванілоїдного рецептору людини (лВР1) клонували з бібліотеки аксотомізованого ганглію спинного мозку (WO 00/29577). Клоновану кДНК лВР1 об'єднували з вектором pcDNA3 і трансфікували цим конструктом лінію клітин CHOIuc9aeq. Лінія клітин містить гени аекворину і репортеру CRE-люциферази як зчитуємі сигнали. Трансфектанти клонували шляхом обмеженого розведення в вибраному середовищі (DMEM/F12 середовище (Gibco BRL) доповнене 10% СЕТ, 1,4мМ пірувату натрію, 20мМ HEPES, 0,15% бікарбонату натрію, 100О/мл пеніциліну, 100мкг/мл стрептомиціну, 2мМ глутаміну, неважливими амінокислотами і 2мг/мл G418). Приток Са2+ досліджували на капсаіцин-стимульованих клонах. Клони з високою відповіддю відбирали і використовували для наступних експериментів проекту. BPI-CHOIuc9aeq клітини людини зберігали в вибраному середовищі і пасажували кожні 3-4 дні при 12,5x105клітин/колбу (75мм2). (2) Вимірювання притоку Са2+ використовуючи FDS S-3000 BPI-CHOIuc9aeq клітини людини суспендували в культуральному середовищі, яке було таким же самим як і вибране середовище, за винятком G418, і засівали з густиною 1000 клітин на лунку в 384-луночні планшети (чорні стінки і прозоре дно/Nalge Nunc International). Через 48 годин середовище в культурах замінювали на 2мкМ Fluo-3 77301 28 AM (Molecular Probes) і 0,02% Puronic F-127 в досліджуваному буфері (збалансований сольовий розчин Ханка (HBSS), 17мМ HEPES (рН 7,4), 1мМ пробенецид, 0,1% БСА) і клітини інкубували протягом 60хв при 25°С. Після подвійного промивання досліджуваним буфером клітини інкубували з сполукою, що досліджується, або розчинником протягом 20хв при 25°С. Вимірювали мобілізацію цитоплазматичного Са2+ використовуючи FDSS-3000 (λекс=488нм, λем=540нм/Hamamatsu Photonics) протягом 60сек після стимулювання 10нМ капсаіцину. Розраховували інтеграл R і порівнювали з контролем. [Вимірювання капсаіцин-індукованого притоку Са2+ в первинно культивовані нейрони ганглію спинного мозку щурів] (Дослідження 2) (1) Одержання нейронів ганглію спинного мозку щурів Новонароджених щурів лінії Вістар (5-11 днів) умертвляли і видаляли клітини дорсальних коренів ганглію (DRG). DRG інкубували з 0,1% трипсином (Gibco BRL) в PBS(-) (Gibco BRL) протягом 30хв при 37°С, потім додавали половину об'єму сироватки ембріону теляти (СЕТ) і клітини осаджували центрифугуванням. DRG нейронні клітини ресуспендували в Ham F12/5% СЕТ/5% конячій сироватці (Gibco BRL) і диспергували шляхом повторюваного піпетування і пропускали крізь 70мкм меш (Falcon). Культуральний планшет інкубували протягом 3 годин при 37°С видаляючи забруднюючі клітини Счвана. Неадерентні клітини відновлювали і надалі культивували в 384 луночних планшетах доповнених ламініном (Nunc) при 1х104клітин/50мкл/лунку протягом 2 днів в присутності 50нг/мл рекомбінантного NGF щурів (Sigma) і 50мкМ 5-фтордеоксиуридину (Sigma). (2) Дослідження мобілізації Са2+ Клітини DRG нейронів двічі промивали HBSS доповненим 17мМ HEPES (рН 7,4) і 0,1% БСА. Після інкубування з 2мкМ fluo-ЗАМ (Molecular Probes), 0,02% PF127 (Gibco BRL) і 1мМ пробенецид (Sigma) протягом 40хв при 37°С, клітини промивали 3 рази. Клітини інкубували з антагоністами ВР1 або розчинником (диметилсульфоксид) і потім з 1мкМ капсаіцину в FDSS-6000 (λекс=480нм, λем=520нм/Hamamatsu Photonics). Зміни флуоресценції при 480нм контролювали протягом 2,5хв. Розраховували інтеграл R і порівнювали з контролем. [Дослідження органу в бані для вимірювання капсаіцин-індукованого скорочення міхура] (Дослідження 3) Самців щурів Вістар (10 тижнів) анестезіювали ефіром і умертвляли шляхом скручування шиї. Видаляли цілий сечовий міхур і поміщали і кислородовмісний модифікований розчин КребсаХенселейта (рН 7,4) з наступним складом (112мМ NaCI, 5,9мМ КСІ, 1,2мМ МдСІ2, 1,2мМ NaH2PO4, 2мМ СаСІ2, 2,5мМ NaHCO3, 12мМ глюкози). Досліджували скорочення сечового міхура як описано раніше [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801805, 1993]. Знімали ізометричну напругу при навантаженні 1г використовуючи продольні стрічки детрузурного м'язу щура. Міхурові стрічки врівноважували протягом 60хв перед кожним 29 стимулюванням. Відповідь скорочення на 80мМ КСІ визначали з 15хв інтервалами до одержання репродукуємих відповідей. Відповідь на КСІ використовували як внутрішній стандарт для оцінки максимальної відповіді на капсаіцин. Досліджували дію сполук шляхом інкубування смужок з сполуками протягом 30хв перед стимулюванням 1мкМ капсаіцину (розчинник: 80% салін, 10% ЕЮН і 10% Tween 80). Одне дослідження проводили з цією ж самою твариною і використовували як контроль, в той час як інші тварини використовувались для оцінки сполук. Співвідношення кожного капсаіциніндукованого скорочення до внутрішнього стандарту (тобто, КСІ-індуковане скорочення) розраховували і оцінювали дію досліджуваних сполук на капсаіцин-індуковане скорочення. [Вимірювання притоку Са2+ в Р2Х1трансфіковану СНО лінію клітин людини] (1) Одержання Р2Х1-трансфікованої СНО лінії клітин людини Р2Х1-трансфіковану СНО лінію клітин людини одержували і витримували середовищі Дульбекко модифікованому Іглом (DMEM/F12) доповненим 7,5% СЕТ, 20мМ HEPES-KOH (рН 7,4), 1,4мМ пірувату натрію, 100О/мл пеніциліну, 100нг/мл стрептоміцину, 2мМ глутаміну (Gibco BRL) і 0,5 Одиниць/мл апірази (клас І, Sigma). Суспендовані клітини висівали в кожну з лунок 384луночних чорних планшетів з прозорим дном (Nalge Nunc International) з 3x103/50мкл/лунку. Клітини культивували протягом ще 48 годин до прилипання до планшетів. (2) Вимірювання внутрішньоклітинних рівнів Са2+ Вимірювали медійоване агоністами рецептору Р2Х1 збільшення рівнів Са2+ в цитозолі використовуючи флуоресценцію хелатованого Fluo-3 AM (Molecular Probes) Ca2+. Приєднані до планшету клітини двічі промивали промивним буфером (HBSS, 17мМ HEPES-KOH (рН 7,4), 0,1% БСА і 0,5одиниць/мл апірази) і інкубували в 40мкл доповненого буферу (1мкМ Fluo-3 AM, 1мМ пробенецид, 1мкМ циклоспорин А, 0,01% плуронік (Molecular Probes) у промивному буфері) протягом 1 години в темному місці. Планшети двічі промивали 40мкл промивного буферу і 35мкл промивного буферу додавали до кожної лунки з 5мкл сполук, що тестуються, або 2',3'-о-(2,4,6тринітрофеніл)аденозин-5'-трифосфатом (Molecular Probes) як порівняння. Після наступного інкубування протягом 10 хвилин в темноті додавали 200нМ агоністу α,β-метиленАТФ для ініціювання мобілізації Са2+. Вимірювали флуоресцентну інтенсивність використовуючи FDSS-6000 ((λекс=410нм, λем=510нм/Hamamatsu Photonics) з 250мсек інтервалами. Розраховували з даних співвідношення інтегралів і порівнювали з контролем. [Вимірювання капсаіцин-індукованого скорочення міхура у анестезійованих щурів] (Дослідження 4) (1) Тварини Використовували самиць щурів Спрагуе-Доулі (200-250г/Charles Paver Japan). (2) Введення імплантату 77301 30 Щурів анестезіювали за допомогою внутрішньочеревинного введення уретану (Sigma) в кількості 1,2г/кг. Черевину розкивали за допомогою серединного розрізу і поліетиленовий катетер (BECTON DICKINSON, PE50) імплантували в міхур через ковпак. Паралельно, пахову область надрізали і в загальну підвздошну артерію водили катетер (Hibiki, розмір 5) наповнений 2МО/мл гепарину (Novo Heparin, Aventis Pharma) в саліні (Otsuka). (3) Цистометричні дослідження Міхуровий катетер поєднували через Т-трубку до датчика тиску (Viggo-Spectramed Pie Ltd, DTXXAD) і мікроін'єкційного насосу (TERUMO). Салін інфузували при кімнатній температурі в міхур із швидкістю 2,4мл/г. Внутрішньоміхуровий тиск знімали безперервно на самописці (Yokogawa). Знімали, принаймні, три репродукуємі цикли сечовиділення, що відповідають 20-хвилинним періодам, перед введенням сполуки, що досліджується і використовували як базові значення. (4) Введення сполук, що досліджуються, і стимулювання міхура капсаіцином Інфузію саліну зупиняли перед введенням сполук. Досліджувану сполуку розчиняли в суміші етанолу, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) і саліну (1:1:8, о/о/о) і вводили внутрішньоартеріально в кількості 10мг/кг. Через 2хв після введення сполуки внутрішьоартеріально вводили 10мкг капсаіцину (Nacalai Tesque) розчиненого в етанолі. (5) Аналіз цистометричних параметрів Ґрунтуючись на цистометричних даних аналізували відносне збільшення капсаіциніндукованого внутрішньоміхурового тиску. Капсаіцин-індукований тиск в міхурі порівнювали з максимальним тиском в міхурі внаслідок сечопускання без стимулювання капсаіцином. Оцінювали інгібування збільшення тиску в міхурі опосередковане сполуками використовуючи t-тест Студента. Імовірність рівну менше ніж 5% приймали як значну відміну. [Вимірювання надактивного міхура у анестезійованих щурів з цистітом] (Дослідження 5) (1) Тварини Використовували самиць щурів Спрагуе-Доулі (200-250г/Charies Paver Japan). Циклофосфамід (CYP) розчинений в саліні вводили внутрішньочеревинно в дозі 150мг/кг за 48 годин до експерименту. (2) Введення імплантату Щурів анестезіювали за допомогою внутрішньочеревинного введення уретану (Sigma) в кількості 1,25г/кг. Черевину розкивали за допомогою серединного розрізу і поліетиленовий катетер (BECTON DICKINSON, PE50) імплантували в міхур через ковпак. Паралельно, пахову область надрізали і в стегнову вену водили поліетиленовий катетер (BECTON DICKINSON, PE50) наповнений саліном (Otsuka).Після спустошення міхура, щурів залишали на 1 годину для відновлення після операції. (3) Цистометричні дослідження Міхуровий катетер під'єднували через Т-трубку до датчика тиску (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DTXXAD) і мікроін'єкційного насосу (TERUMO). Салін інфузували при кімнатній температурі в міхур із 31 швидкістю 3,6мл/г протягом 20 хвилин. Внутрішньоміхуровий тиск знімали безперервно на самописці (Yokogawa). Знімали, принаймні, три репродукуємі цикли сечовиділення, що відповідають 20хвилинним періодам, перед введенням сполуки, що досліджується. (4) Введення сполук, що досліджуються Досліджувану сполуку розчиняли в суміші етанолу, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) і саліну (1:1:8, о/о/о) і вводили внутрішньовенно в кількості 0,05мг/кг, 0,5мг/кг або 5мг/кг. Через 3хв після введення сполуки в міхур із швидкістю 3,6мл/г при кімнатній температурі інфузували салін (Nacalai Tesque). (5) Аналіз цистометричних параметрів Цистометричні аналізи аналізували як описано раніше [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129135, 1994]. Частоту сечоспускань розраховували з інтервалу між сечоспусканнями і ємність міхура розраховували з об'єму інфузованого саліну до першого сечоспускання аналізували з цитометричних даних. Оцінювали інгібування частоти сечоспускань, що опосередковується сполуками, які досліджуються, і збільшення ємності міхура, що опосередковується сполуками, які досліджуються, використовуючи непарний t-тест Студента. Імовірність рівну менше ніж 5% приймали як значну відміну. Дані аналізували як значення + СПЗ від 4-7 щурів. [Вимірювання гострого болю] Головним чином, гострий біль вимірювали на щурах на гарячих платівках. Використовували два варіанти тестування на гарячих платівках: В класичному варіанті тварин ставили на гарячу поверхню (52-56°С) і вимірювали латентний час до моменту коли тварини проявляють ноцицептивну поведінку, таку як переступання або облизування лап. Інший варіант полягає у збільшення температури гарячої платівки, де експериментальних тварин ставили на поверхню з нейтральною температурою. Пізніше цю поверхню повільно, але не безперервно, нагрівали до моменту, коли тварини починали лизати задню лапу. Вимірювали температуру, при якій тварини починали лизати задню лапу, для визначення порогу болю. Сполуки тестували порівняно з контрольною фупою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., в.п., п.ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю. [Вимірювання хронічного болю] Хронічний біль вимірювали використовуючи тест з формаліном або капсаіцином, головним чином на щурах. Розчин 1-5% формаліну або 10100мкг капсаіцину ін'єктували в перев'язану лапу експериментальної тварини. Після введення формаліну або капсаіцину тварини показують ноцицептивні реакції подібні здриганню, лизанню і покусування ураженої лапи. Вимірювали кількість ноцицептивних реакцій протягом часу до 90 хвилин визначаючи інтенсивність болю. Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою 77301 32 різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., в.п., п.ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед введенням формаліну або капсаіцину. [Вимірювання нейропатичного болю] Нейропатичний біль викликали різними варіантами одностороннього пошкодження сідничного нерву, головним чином, у щурів. Операцію проводили під анестезією. Першим варіантом пошкодження сідничного нерву накладення відьноздавлюючих пов'язок навколо сідничного нерву (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107). Другим варіантом є туга пов'язка навколо половини діаметру сідничного нерву (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218). В наступному варіанті, використовують групу моделей в яких тугі пов'язки або поперечні розрізи зроблені по або L5, або L6 спинним нервам, або тільки поперек L5 спинного нерву (КІМ SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION в THE RA, PATN 50 (3) (1992): 355-363). Четвертий варіант включає аксотомію двох з трьох термінальних відгалужень сідничного нерву (великоберцевий і малоберцеий нерви), а ікроніжний нерв залишається неушкодженим, де останній варіант також включає аксотомію тільки великоберцевого відгалуження, а ікроніжний і загальний нерви залишаються непошкодженими. Контрольних тварин піддають фальшивої операції. Після операції, у тварини з ушкодженими нервами розвивається хронічна механічна алодинія, холодова алодинія, також як і термальна гіпералгезія. Механічну алодинію вимірюють за допомогою датчика тиску (Electronic von Frey Anesthesiometer, ETC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AJB, Horby, Sweden). Термальну гіпералгезію вимірюють за допомогою джерела інфрачервоного випромінювання (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy), або за допомогою холодної платівки 5-10°С, де ноцифенсивну реакцію ураженої задньої лапи підраховують визначаючи таким чином інтенсивність болю. В наступному тесті для болю викликаного холодом підраховують ноцифенсивну реакцію або тривалість ноцифенсивних відповідей на підошовне введення ацетону в задню лапу. Зазвичай хронічний біль оцінюють шляхом реєстрації активності добових ритмів (Surjo і Amdt, Universitat zu Koln, Cologne, Germany), і шляхом підрахунку відмін в ході [foot print patterns; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54]. Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., в.п., п.ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю. [Вимірювання запального болю] В основному запальний біль викликали у щурів шляхом ін'єктування 0,75мг цафрагінану або повного ад'юванту Фреунда в задню лапу. У тварин розвивалась едема з механічною алодинією, також як і термальна гіпералгезія. Механічну ало 33 77301 34 динію вимірювали за допомогою датчика тиску [Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA]. Термальну гіпералгезію вимірювали за допомогою джерела ультрафіолетового випромінювання [Plantar Test, Ugo Basile, Cornerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA]. Для вимірювання едеми використовували два методи. В першому методі, тварин умертвляли і піддавали задні лапи секціонуванню і зважуванню. Другий метод включає вимірювання різниці об'єму лапи за допомогою витіснення води в плетизмометрії [Ugo Basile, Comerio, Italy]. Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., в.п., п.ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю. [Вимірювання діабетичного нейропатичного болю] Щурам за допомогою однієї внутрішньочеревинної ін'єкції вводили 50-80мг/кг стрептозотоцину викликаючи розвиток сильної гіперглікемії і меха нічної алодинії на 1-3 тижні. Вимірювали механічну алодинію за допомогою датчика тиску [Electronic von Frey Anesthesiometer, ETC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA]. Сполуки тестували порівняно з контрольною групою, яку обробляли розчинником. Введення речовини проводили в різний час за допомогою різних шляхів введення (в.в., в.ч., п.о., і.т., в.п., п.ш, внутрішньодермально, трансдермально) перед тестуванням болю. Результати ІС50 капсаіцин-індукованого притоку Са2+ в ВР1-трансфікованій СНО ліній клітин людини показані в Прикладах і таблицях Прикладів, нижче. Дані відповідають сполукам одержаним з використанням твердофазного синтезу і таким чином рівням чистоти приблизно 40-90%. Для практичних цілей, сполуки групували в чотири класи за активністю, наступним чином: ІС50=А(