Спосіб отримання 4,1-бензоксатієпін-3-ону

Реферат: Винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме синтезу 4,1-бензоксатієпін-3-ону O2 N O O S 1 для застосування в медицині як проміжної сполуки для одержання фізіологічно активних речовин. UA 112146 C2 (12) UA 112146 C2 UA 112146 C2 Винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання 4,1-бензоксатієпін-3-ону на прикладі формули 1 O2 N O O S 1 5 10 , які можуть бути застосовані як проміжні сполуки для отримання фізіологічно активних речовин в медицині [1-5]. Найбільш близьким до запропонованого винаходу є метод отримання 4,1-бензоксатієпіну [5], за яким процес відбувається в дві стадії: на першій стадії відбувається алкілування бензилового спирту 2 за допомогою диметилацеталю бромоацетальдегіду з утворенням сполуки 3; циклізація якої в O-метильну похідну 4 відбувається в толуені в присутності каталітичних кількостей n-толуенсульфокислоти (схема 1). Схема 1 OH SH Br CH(OMe)2 20 25 30 OM e PhMe NaH, ДМФА S 2 15 O n-ТСК OH CH(OMe)2 S 4 3 Недоліком цього способу є: - використання токсичних реагентів; - трудомісткість процесу виділення продукту; - необхідність додаткових процедур для утворення лактонного фрагменту молекули. В основу винаходу поставлено задачу розробити спосіб отримання 4,1-бензоксатієпін-3-ону 1, підвищити вихід продуктів реакції, зменшити трудомісткість виділення продуктів, час проведення самої реакції та підвищити безпеку проведення синтезів. Поставлена задача вирішується при здійсненні способу отримання 4,1-бензоксатієпін-3-ону 1 взаємодією 5-нітро-2-хлоробензилового спирту 5 з метиловим естером тіогліколевої кислоти в присутності основи в органічному розчиннику та подальшою циклізацією отриманого продукту 6 в оцтовому ангідриді в цільовий 4,1-бензоксатієпін-3-он 1 за схемою 2. Першу стадію проводять в диметилсульфоксиді, реагенти беруть у стехіометричному співвідношенні (схема 2). Через 3 години реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, заливають водою, підкислюють мінеральною кислотою та фільтрують продукт. Сполуку 6 циклізують кип'ятінням в оцтовому ангідриді впродовж 3 годин. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують осад, промивають оцтовою кислотою та отримують сполуку 1 з високим виходом. Схема 2 O2 N OH Cl HS CO2Me O2 N OH Ac2O O2 N O O Et3N, ДМCО S 5 6 CO2Me S 1 35 40 Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання. Однак, якщо є потреба у додатковій чистоті продукту, то одержаний за заявленим способом 7-нітро-4,1бензоксатієпін-3-он може бути очищений загальновідомими методами, такими як кристалізація. В результаті виділяють чистий 7-нітро-4,1-бензоксатієпін-3-он 85 % виходом. Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Методика синтезу 4,1-бензоксатієн-3-ону (1) Перша стадія: {[2-(Гідроксиметил)-4-нітрофеніл]тіо}оцтова кислота (6) 1 UA 112146 C2 5 10 15 20 25 30 35 До розчину 5-нітро-2-хлоробензилового спирту 5 (0,05 моль) і триетиламіну (0,15 моль) в 25 мл ДМСО додають тіогліколеву кислоту (0,05 моль). Після перемішування при 70 °C впродовж 3 годин, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, заливають водою (250 мл) і підкислюють соляною кислотою до рН = 5. Осад відфільтровують, промивають водою і розчиняють в водному розчині NaOH. Отриманий розчин перемішують з активованим вугіллям, відфільтровують і підкислюють до рН = 5. Осад відфільтровують, промивають водою і 1 висушують. Вихід 74 %; т. пл. 139-140 °C (Н2О); ЯМР H , м. ч.: 3,93 (с, 2Н, S-СН2), 4,53 (с, 2Н, О-СН2), 5,55 (уш с, 1Н, ОН), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н6), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н5), 8,27 (с, 1Н, Н3); 13 -1 ЯМР С , м. ч.: 33,7, 59,7, 120,2, 122,1, 125,5, 130,3, 143,5, 144,8, 169,9; ІЧ спектр ν, см : 3371(ОН), 1720(СО), 1526(ΝΟ2), 1343(ΝΟ2). Знайдено, %: С - 44,40, Η - 3,78, Ν - 5,79. Розраховано для C9H9NO5S, %: С - 44.44, Η - 3,73, Ν - 5,76. Друга стадія: 7-Нітро-5Н-4,1-бензоксатієпін-3(2Н)-он (2) Розчин кислоти 6 (10 ммоль) в Ас2О (20 мл) кип'ятять впродовж 3 годин. Реакційну суміш охолоджують, осад відфільтровують і 1 промивають АсОН. Вихід 79 %; т. пл. 231-232 °C (АсОН); ЯМР H , м. ч.: 4,34 (с, 2Н, 2-СН2), 13 5,56 (с, 2Н, 5-СН2), 7,44 (д, J=8.4 Гц, 1Н, Н9), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н8), 8,26 (с, 1Н, Н6); ЯМР С -1 , м. ч.: 29,2, 68,2, 123,9, 125,7, 127,7, 132,2, 144,3, 144,6, 169,3; ІЧ спектр ν, см : 1745 (СО), 1519 (ΝΟ2), 1340 (ΝΟ2). Мас-спектр: m/z=224,0 [Μ-Η] . Знайдено, %: С - 47,96, Η - 3,10, Ν - 6,19. Розраховано для C9H7NO4S, %: С - 48,00, Η - 3,13, Ν - 6,22. Таким чином, результатом винаходу є створення методу отримання раніше невідомого 7нітро-4,1-бензоксатієпін-3-ону формули 1. Технічним результатом є: комерційна доступність вихідних сполук; високий вихід цільового продукту - 85 %; незначна тривалість проведення реакцій: мінімальний час протікання кожної стадії 1 година, простота виділення продуктів реакцій, виділення чистих сполук, які не потребують додаткової очистки. Джерела інформації: 1. Pat. US 4672064 United States Patent. Int. С1. А61K 31/495, C07D 411/06. 1,5Benzoxathiepin derivatives, their production and use / Hirosada Sugihara, Minoru Hirata; Takeda Chemical Industries, Ltd. - № 806.809; filed 10.12.1985; patented 09.06.1987. 2. Mónica Díaz-Gavilán, Ana Conejo-García, Olga Cruz-López [et al.] / Synthesis and anticancer activity of (R,S)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-3-ylmethyl)-9H-purines //ChemMedChem. - 2008. - № 3. P. 127-135. 3. María Kimatrai, Ana Conejo-García, Alberto Ramírez [et al.] /Synthesis and anticancer activity of the (R,S)-benzofused 1,5-oxathiepine moiety tethered to purines through alkylidenoxy linkers //ChemMedChem. - 2011. - № 6. - P. 1854-1859. 4. Pat. US 5538974 United States Patent. Int. СІ. А61K 31/495, A61K 31/39. Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure /Takahiro Ogawa, Takaaki Deguchi; Senju Pharmaceutical Co., Ltd. - № 378.244; filed 24.01.1995; patented 23.07.1996. 5. M. del Carmen Núñez, Antonio Entrena, Fernando Rodriguez-Serrano [et al.] /Synthesis of novel 1-(2,3-dihydro-5H-4,1-benzoxathiepin-3-yl)-uracil and-thymine, and their corresponding Soxidized derivatives //Tetrahedron. - 2005. - № 61. - P. 10363-10369. 40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб отримання 4,1-бензоксатієпін-3-ону формули 1, O2 N O O S 45 1 , який відрізняється тим, що змішують 5-нітро-2-хлоробензиловий спирт з естером тіогліколевої кислоти в присутності основи в органічному розчиннику, циклізують {[2-(гідроксиметил)-4нітрофеніл]тіо}оцтову кислоту в оцтовому ангідриді та виділяють цільовий продукт шляхом висадження водою з органічного розчинника та наступним фільтруванням. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2