Спосіб отримання ондасетрону та його фармацевтично прийнятних солей

Способ получения ондасетрона формулы (І) Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарствам для терапевтических целей, и может быть использовано для получения противорвотного препарата. Известен способ получения ондасетрона, состоящий в том, что боковую цепь имидазол-алкила вводят трехступенчатым процессом синтеза в метиленовую группу, соседствующую с оксо-группой эфира моноэнола 1,3-циклогександиона, исполь 2 (0 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное карбазолона формулы (II) СН. соон (И) подвергают действию основания, предпочтительно карбоната или гидроксида щелочного металла, при нагревании с получением ондасетрона формулы (I) и, при необходимости, превращают его в фармацевтически приемлемую соль. зуемого в качестве исходного вещества. Затем группа эфира замещается 2-метил-2-фенилгидразино-фуппой, и полученный фенилгидразон подвергают индоловому синтезу Фишера [заявка № 219929 на Европейский патент]. Недостатком этого способа, состоящего из пяти стадий, является использование опасных и дорогих реагентов {литий-бутил, йодистый диметил-метилен-аммоний, 1 -метил-1-фенилгидразин} и слож ю 00 О 26893 ность технологического процесса, в результате которого получают небольшое количество конечного продукта. Общий выход ондасетрона составляет только 9,5%, исчислено для эфира моноэнола 1,3-циклогексадиона. В соответствии с еще одним вариантом способа, описанным в той же заявке № 219829, после реакции эфира моноэнола имидазолилалкил-1,3-циклогексадиона с 2-иоданилином полученный энамин циклируется ацетатом палладия (II). Атом индолаN продукта, полученного таким образом, затем метилируется на последней стадии. Недостатки этого способа те же, что и предыдущего. Общий выход ондасетрона не превышает 1,0%, исчислено для эфира моноэнола 1,3-циклогександиона в качестве исходного вещества. Наиболее близким к изобретению является способ, включающий использование 3-(диметиламинометил)-9-метил1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он в качестве исходного вещества, которое нагревают с 2-метилимидазолом для получения ондасетрона - прекрасного противорвотного лекарства, понижающего двигательную функцию желудка, главным образом, во время химиотерапии рака [патент Великобритании № 2153821]. Однако исходный третичный амин имеет основной характер, подобно ондасетрону, что вызывает трудности при очищении конечного продукта. В основу изобретения поставлена задача создания способа, дающего возможность получить чистый ондасетрон посредством реакций, которые легко осуществить и развить до промышленного уровня, исключая указанные недостатки. Поставленная задача решается тем, что в способе получения ондасетрона формулы (.Г о с основанием, предпочтительно карбонатом или гидроксидом щелочных металлов и, при необходимости, преобразование ондасетрона формулы (І) в соль 5 его фармацевтически приемлемой кислоты. Реакция производной карбазолона формулы (II) с основанием легко осуществима, что позволяет данный способ 10 довести до промышленных масштабов. Поскольку промежуточные вещества не содержат никакой основной группы, конечный продукт легко очистить, благодаря чему способ достаточно прост. 15 Соединение формулы (I) получают из соединения формулы (II), используя водный раствор гидроокиси щелочного металла или карбоната щелочного металла ^ при температуре от 20°С до 100°С, преи20 мущественно раствор гидроокиси или карбоната калия при 20-70°С. Соединение формулы (I), полученное в виде свобод. ного основания, можно превратить в его монохлоргидрат-дигидрат известным спо25 собом. П р и м е р 1. Получение основания ондасетрона (химически 9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил )метил)-1,2,3,9-тетрагидро-4Н -карбазол-4-он). 30 Смесь, содержащую 2,83 г (0,01 моля) лактона З-гидроксиметил-9-метил1,2,3,9-тетрагидро-4Н-карбазол-4-он-3глиоксиловой кислоты формулы (III) 35 (I") 40 15 мл диоксина, 1,32 триэтиламина, 1,0 г этанола и 1,64 г (0,02 моля) 2-метилимиСН? 45 дазола кипятят, перемешивая, с обратным N холодильником в течение 5 часов. Затем W реактивную смесь разбавляют 45 мл воды (I) и охлаждают. Осадок фильтруют, промыCM} вая водным диоксаном, и осушают, полусодержащем деалкоксилирование, соглас- 50 чая 2,56 г (87,3%) основания ондасетроно изобретению, он включает реакцию на. производной карбазолона формулы (II) Точка плавления 222-223°С. • * ИК-спектр (KBr), v : С=0 1623 с м 1 55 Аг (скелетный) 1579 см1N-CH3 « 1483 с м 1 (ID Гет Аг-Н (изгиб) 781 см-1 Аг-Н (изгиб) 758 см"1 Н-Ярм (DMSO-d6): 6 частей на миллион: 26893 Точка плавления 190-200гС (с разло1,98 (1Н, а, жением). осевой) Обнаружено, что содержание актив' 2,17 (1Н,е, экваного реагента этого продукта, измеренториальный) 5 ное титрованием хлорной кислотой в ле-СН3-С 2,67 (ЗН, s) дяной уксусной кислоте, составляет 96%. 2,94 (1Н, а) -сн2В комбинированном фильтрате реактив 3,11 (1Н, е) ной смеси можно было обнаружить онда3,10 (1Н, т ) -снсетрон путем тонкослойной хроматогра-CH3-N3,68