Похідні хіноксалін-2,3-діону, та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, що виявляють антагоністичну активність по відношенню до рецептора глютамату і протисудомну активність, способи лікуван

1 ПОХІДНІ хіноксалш-2,3-дюну формули (І) R. ,(0 Де R - група NR4R5, де R4 і Rs - незалежно один від одного означають водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом нижчий циклоалкіл, який може містити 1 або 2 атоми кисню як гетероатоми, Ri і R2 незалежно один від одного означають водень або нітрогрупу, R3 - нижчий алкіл, при цьому радикали R3 і R-Cbb- можуть знаходитись в положеннях 5 або 6, або їх фармацевтично прийнятні солі 2 ПОХІДНІ хіноксалш-2,3-дюну формули (І) згідно з п 1, що вибирають з групи, до складу якої вхо Винахід стосується нових похідних хіноксалінону, що проявляють біологічну активність, більш конкретно похідних хіноксалш-2,3-дюну і їх фармацевтично прийнятних солей, які можна викорис дять 5-діетиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-дипропіламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-дибутиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-циклогексиламінометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-[(циклогексилметиламшо)метил]-6-метил-7нітро-1,4-дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-диметиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн 3 Фармацевтична композиція, що є антагоністом рецептора глютамату, яка містить активну сполуку на основі похідних хіноксаліндіону і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як похідне хіноксаліндіону містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) згідно з п 1 4 Фармацевтична композиція, що виявляє протисудомну активність, яка містить активну сполуку на основі похідних хіноксаліндіону і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як похідне хіноксаліндіону містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) згідно з п 1 5 Спосіб лікування пацієнтів, що страждають від захворювань, чутливих до лікування протисудомними засобами, який відрізняється тим, що вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ ПОХІДНОГО хіноксаліндіону формули (І) згідно з п 1 6 Спосіб лікування пацієнтів, що страждають від удару або захворювань, які чутливі до лікування антагоністами рецепторів глютамату, який відрізняється тим, що вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ похідного хіноксаліндіону формули (І) ЗГІДНО З П 1 товувати в якості протисудомного засобу і антагоніста рецептору глютамата ВІДОМІ ПОХІДНІ хшоксалін-2,3-дюну, які можна використовувати в якості антагоніста рецептору о C O 00 00 48183 глютамата(див заявку №W0 95/12417 травень 1995) Задача винаходу полягає у розширенні асортименту похідних хіноксалш-2,3-дюну, що проявляють біологічну активність, наприклад, є антагоністами рецептору глютамату і мають протисудомну активність Дана задача вирішується пропонуємими похідними хшоксалін-2,3-дюну формули (І) R R де R - група NR4R5 де R4 і Rs - незалежно один від одного означають водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений нижчим алкілом нижчий циклоалкіл, який соже містити 1 або 2 атоми кисню в якості гетероатома, Ri і R2 незалежно один від одного означають водень або нітрогрупу, R3 - нижчий алкіл, при цьому радикали R3 і R - СЬЬ - можуть знаходитись в положеннях 5 або 6, або їх фармацевтично прийнятними солями Переважними похідними хіноксалш-2,3-дюну формул и(І) є наступні сполуки 5діетиламінометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5-дипропіламшометил6-метил-7-нітро-1,4-дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 6дибутиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5циклогексиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5[(циклогексилметиламіно)-метил]-6-метил-7-нітро1,4-дипдрохіноксалін-2,3-дюн, 5диметиламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюн Заявдяки вищезгаданій біологічній активності сполуки формули(І), об'єктом винаходу також є фармацевтична композиція, що проявляє антагоністичну активність по відношенню до рецептору глютамату і противосудомну активність, яка крім фармацевтично прийнятного носія містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули(І) або їх фармацевтичне прийнятні солі Крім того, ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування пацієнтів, що страждають від удару або захворювань, що лікуються противосудинними засобами або засобами, що забезпечують блокування рецептору глютамату, який полягає у введенні терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполук формули(І) або їх фармацевтично прийнятних солей До фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей сполук формули(І) відносяться солі з нетоксическими неорганічними кислотами, такими, як хлористоводнева кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, фосфориста кислота і ш , а також солі з нетоксичними органічними кислотами, такими, як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, заміщені фенілом алканові кислоти, оксиалканові кислоти, алкандикарбонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні й ароматичні сульфокислоти й ш До таких солей зараховують сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, кислий фосфат, первинний фосфат, мета-фосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропюнат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малешат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, фенілсульфонат, толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат і ін Передбачаються і солі з амінокислотами, як, наприклад, аргинат і ш , і глкжонат, галактуронат Кислотно - адитивні солі вказаних головних сполук одержують звичайною уявою шляхом контактування вільної основи з достатньою КІЛЬКІСТЮ бажаної кислоти Вільну основу можна регенерувати шляхом контактування солі з основою і виділення вільної основи звичайною уявою ВІЛЬНІ ОСНОВИ відрізняються від ВІДПОВІДНИХ солей визначеними фізичними властивостями, як розчинністю в полярних розчинниках, проте для ЦІЛІ цього винаходу солі є еквівалентами ВІДПОВІДНИХ ВІЛЬНИХ ОСНОВ Деякі із сполук цього винаходу можуть існувати в нерозчиненому виді, а також у розчиненому виді, включаючи гідрований вид Як правило, розчинені, утому числі і гідрованих видах є еквівалентами нерозчинених видів і повинні бути об'єктом цього винаходу Під терміном "нижчий алкіл" розуміють нерозгалужений або розгалужений вуглеводень із 1 - 6 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, втор -бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил і ін Під терміном "нижчий циклоалкіл" розуміють циклічний вуглеводень з 3 - 6 атомами вуглецю Запропоновані сполуки мають ЦІННІ біологічні властивості завдяки їх сильній антагонізуючій збуджувальній амінокислоту дм в одному із деяких зв'язувальних сайтів рецепторів глютамату у зв'язувальному сайті АМПК(або З-карбоксиметил-4ізопропенілпроліну) рецепторів АМПК(рецепторів, що не зв'язуються з NMDA) або в сайті глікоколу рецептора NMDA Запропоновані сполуки виявляють подібність із рецепторами АМПК, що вимірюється за способом, описаним Нопоге Т і ш , Neuroscience Letters 1985, 54 27-32 У даному джерелі сполуки, яким надають перевагу, мають дані по KTso < ЮОмкмол Запропоновані сполуки мають подібність із зв'язувальним сайтом КІПП(рецептора, що не зв'язується з NMDA), що вимірюється способом, описаним London Е D і Coyle J , Мої Pharmacol 1979, 15 492 Запропоновані сполуки мають подібність із зв'язувальним сайтом гликокола рецептора NMDA, що вимірюється способом, описаним Jones S М і ш , Pharmacol Methods 1989, 21161 Для визначення активності функціонального антагоніста АМПК досліджують його дію на ушкодження нейронів, що викликається АМПК, у культурах первинних кортикальних нейронів способами, схожими на ті, які описані Koh J Y і ш , J Neurosci 1990, 10 693 Крім того, ушкодження нейронів, що викликається довгостроковим впливом ЮОмкмол АМПК, можна визначати вивільненням цитозольного єн 48183 зиму, дегідрогенази молочної кислоти Вибрані сполуки цього винаходу випробовують в одному або більше із вищеописаних ДОСЛІДІВ Досягнуті результати наведені нижче в таблиці 1 Зведені в таблицю 1 дані по KTso представляють собою виміряну концентрацію(мкмол) випробуваної речовини, що інгібує активність рецепторів на 50% Таблиця 1 Сполуки прикладу № КТ50мкмол АМПК 1 501 0 689 1 631 4 643 1 264 3 226 1 15 1 2 3 4 5 6 7 Додатково, попереднім показником випробуваної ш віво активності центральної нервової системи стосовно активності протисудомного засобу і потентціального нейрозахисту є досвід максимального електрошоку(далі МЕІІІ) на мишах штамму CF-1 (20 - 25г) при використанні рогових електродів КІПП 4 483 6 647 24 93 20 50 5 128 5 331 8 23 звичайними способами, описаними нещодавно КгаІІ і ш , Epilepsia 1988, 19 409 - 428 Сполуки цього винаходу, як правило, мають дані по ЕД50 < 50мг/кг Для сполуки №1 таблиці 3 дані приведені в таблиці 2 Таблиця 2 Час(хв) 3 ЗО Доза(мг/кг) 10 ЗО 10 ЗО З сполук цього винаходу можна разом із звичайною допоміжною речовиною, носієм або розчинником, одержувати фармацевтичні композиції і лікарські препарати, що містять їх, наприклад, у вигляді твердих лікарських форм, таких, як таблеток або наповнених капсул, або рідких лікарських форм, таких, як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або наповнені ними капсули, причому усі форми вживають орально, фармацевтичні композиції можуть бути й у вигляді супозиторіїв для ректального застосування, або у вигляді стерильних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ ДЛЯ парентерального(у тому числі, підшкірного) застосування Такі фармацевтичні композиції і їхні лікарські препарати можуть містити звичайні добавки в звичайних кількостях, додаткові активні речовини, а лікарські препарати можуть містити будь-яку ефективну КІЛЬКІСТЬ активних речовин ВІДПОВІДНО ДО наміченої добової дози Таблетки, що містять Юмг активної речовини, або, більш широко, по 0,1 - ЮОмг на таблетку, є придатними лікарськими препаратами Захист (%) 40 60 60 80 Атаксія (%) 0 20 40 40 Надають перевагу твердим лікарським формам фармацевтичних композицій для орального застосування і розчини для ІН'ЄКЦІЙ Запропоновані сполуки дуже придатні для лікування біологічних захворювань центральної нервової системи Таким чином, запропоновані сполуки можна давати пацієнтам, людським і тваринним, що потребують лікування, полегшення й усунення показання, пов'язаного з біологічною активністю сполук До цього відносяться, зокрема, психоз, ГІПОКСІЯ, ішемія, паркінсонізм, судоми і мігрені, що викликаються збуджувальною амінокислотою Придатні добові дози коливаються від 0,1 до ЮООмг, 10 до 50мг і, зокрема, ЗО - ЮОмг, у залежності від точного способу застосування, лікарської форми, показань, пацієнта, ваги тіла пацієнта і переваги та досвіду ВІДПОВІДНОГО лікаря або ветеринарного лікаря Нижченаведені схеми і приклади повинні пояснювати деякі з кращих варіантів винаходу і в жодному разі не мають на меті обмежити винахід 48183 Загальна схема' 8 Крок(г) полягає в реакції похідної хіноксалін2,3-дюну формули(5) із нітруючою сумішшю, переважно нітрату калію і сірчаної кислоти, або трифтороцтової кислоти, при температурах від 0°С до кімнатної температури Реакційну суміш подають на лід, одержувану тверду речовину очищають кристалізацією або колонковою хроматографією на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші петоролейного ефіру і етилацетату Схема іі (а) (1) (г) 0,N У вказаній схемі 1 крок(а) полягає в реакції похідної нітроаніліну формул и(1) з аміном формули(2) в присутності триарилфосфіну, переважно трифенілфосфшу і складного діефіру діазодикарбоксилату, переважно діетилдіазодикарбоксилату, у середовищі углеводневого розчинника, такого, як бензолу, або ефірного розчинника, такого, як тетрапдрофурану, переважно бензолу, при температурах приблизно 5°С Реакційну суміш перемішують протягом 2 - 1 6 часів і перевіряють тонкошаровою хроматографією на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату в співвідношенні, що дорівнює 1 1 Розчинник випаровується при зниженому тиску і продукт виділяють колонковою хроматографією на силікагелі із застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату Крок(б) полягає у відновленні похідної нітроаніліну формули(З) шляхом пдрогенолізу газоподібним воднем при приблизно 350кПа в присутності каталізатору, такого, як нікель Ранея або палладий на вугіллі, переважно нікелю Ранея, у середовищі пдроксилованого розчинника, такого, як метанол Каталізатор відфільтровують і фільтрат випаровується з одержанням похідної офенілендіамшу, що використовують на такому кроку без додаткового очищення Крок(в) полягає в реакції похідної офенілендіамшу формули(4) з похідною щавлевої кислоти, як диметилоксалатом, у середовищі пдроксилованого розчинника, такого, як метанол, при температурах флегми протягом 1 2 - 2 4 часу Реакційна суміш частково випаровується з одержанням неочищеного продукту, який очищають кристалізацією (2) У показаній схемі II крок(а) полягає в бромуванні похідної нітроаніліну формули(1) бромуючими засобами, такими, як суміш тетрабромметану і трифенілфосфшу або трибромдадосфору, у середовищі розчинника, такого, як простий ефір Леткі матеріали випаровуються при зниженому тиску, і неочищений продукт використовують безпосередньо на кроку(б) або очищають колонковою хроматографією на силікагеле з застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату Крок(б) полягає в реакції похідної бензилброміду формули(2) із ВІДПОВІДНОЮ аміносполукою формули(З) в присутності основи, такої, яктриетиламін, у середовищі ефірного розчинника, такого, як тетрапдрофурану, при температурах від 10 до 60°С Реакційна суміш випаровується при зниженому тиску і охолоджується водою Продукт екстрагрують із використанням розчинника, такого, як етилацетату Кінцевий продукт очищають колоночною хроматографією на силікагелі із застосуванням у якості елюента суміші петролейного ефіру і етилацетату З формули(З), вказаної з схемі II, не можна утворити ПОХІДНІ формули 4, 5 і 6, вказані в схемі 1 У даних загальних експериментальних схемах вказані більшість кінцевих продуктів цього винаходу Інші описуються в експериментальних способах Схема 1 АсО Me.. X . Ґ Y Ц^і ,NHAc иш_ THF (anhyd) АсО. NH, Me., Ж Ас=О Ч;, ^NHAo 48183 AcO 1 КОН/Н;ОМнОН 2 NR,FyPPh3 DEAD або PBiyNR,R/TEA LAH - лтйалюмопдрид anhyd - безводний THF • тетрапдрофуран Ac ацетил Me-метал DEAD - ДІетилааокарбоксилат ТЕА-триетиламін Ra Ні - ИІКЄЛЬ Ренея TFA - трифтороцтоаа кислота NHAc або KNO3/TFA НАС Одержання складного 2-ацетиламшо-6-метил3-нітробензильного ефіру оцтової кислоти У розчин складного 2-ацетиламшо-6-метилбензильного ефіру оцтової кислоти в середовищі 400мл оцтової кислоти краплями додають 16мл 60% - ной азотної кислоти при температурі нижче 5°С і одночасному змішуванні Реакційну суміш додатково перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, подають у льодяну воду і перемішують протягом ЗО хвилин Коричневу олію відокремлюють і обробляють 50мл етилацетату з одержанням 7,65г(18,5%) жовто - коричневих голок, температура плавлення 148 - 149°С(після повторного вимірювання 147 - 148°С), мас - спектроскопія(хімічна іонізація) М + 1 = 267 АсО Одержання(2-амшо-6-метилфеніл)-метанолу 45г(300ммоль) 2-амшо-6-метилбензойноі кислоти суспендують в простому ефірі і порціями додають 13,26г(350ммоль) літійалюмопдриду Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і охолоджують водяним хлоридом амонію Реакційну суміш фільтрують, фільтрат екстрагують три рази, використовуючи по 200мл простого ефіру Змочуваний фільтрований осад також промивають 200мл простого ефіру, ефірні розчини об'єднують, промивають 200мл води і сушать над сульфатом магнію Розчинник випаровується з одержанням 19,04г (46%) кристалічного продукту Температура плавлення 78 - 81 °С, мас - спектроскопія(хімічна іонізація) М + 1 = 138 NHAc Одержання складного 2-ацетиламшо-6метилбензильного ефіру оцтової кислоти Розчин 19,04г(138,9ммоль) 2-амшо-6метилфенілметанолу в середовищі ЮОмл оцтового ангідриду нагрівають до 50°С протягом 2 годин Надлишковий оцтовий ангідрид видаляють під вакуумом з одержанням 29,8г(97%) світло - коричневої твердої речовини, кристалізованої з тетрахлорметану, температура плавлення 118 119°С(після повторного виміру 118 - 118,5°С), мас - спектроскопія(хімічна іонізація) М + 1 = 222 Одержання(2-амшо-6-метил-3-нітрофеніл)метанолу 7г(26,2ммоль) складного 2-ацетиламшо-6метил-3-нітробензильного ефіру оцтової кислоти розчиняють у 0,5 N метанольному розчині гідроксиду калію Розчин випаровується після години перемішування при кімнатній температурі Продукт екстрагують у середовищі 150мл етилацетату, промивають водою і ропою і сушать над сульфатом магнію Випаровуванням розчинника одержують 4,45г(93,4%) жовтогарячих голок, температура плавлення 134 - 136°С(після повторного вимірювання 135- 136°С) HC N0., Загальний спосіб одержання 2дизаміщеного амшометил-З-метил-6нітрофеніламіну У суспензію 1 екв (2-амшо-6метил-3-нітрофеніл)-метанолу і 1,5екв трифенілфосфіну в середовищі Юмл бензолу, подають 1,5екв, діетилазодикарбоксилату в атмосфері азоту при 5°С Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин Темну реакційну суміш концентрують під вакуумом, залишок хроматографують на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші гексана і етилацетату в співвідношенні 95 5 - 75 25, з одержанням бажаного продукту Різноманітні синтезовані ПОХІДНІ показані нижче, в таблиці З 48183 11 12 Таблиця З Сполука Структура Іихід (%) ! Мас-спеюроскопія ! (хімічна іонізація, М*1 2-диметиламіно 86 210 45 238 56 266 51 294 метил-З-метил-6нітрофеніламін 2-диетиламІнометилЗ-метил-6нітрофеніламін 2-дипропІламїнометил-З-метил-6нітрофеніламін -дибутиламіно-метил -З-метил-6нітрофеніламін Me - метил Et -етил Рг - пропіл Ви - бутил 13 48183 14 Продовження таблиці З 2-циклогексил 50 264 60 278 43 238 64 252 амінометил-3-метил6-иітрофеніламін 2-[{цИКЛ0ГЄКСИЛМЄ~ тиламіно)-метил]-3 метил -6- нпрофеніламін 2-[(ізопропілметиламіно)-метил]-3метил-6нітрофеніламін 2-[(бутилметил-амгно) метил]-3-метил-6нітрофеніламін ;[1,3]діоксолан-2лметилметиламіно)летил]-3 -метил-6ітрофеініламін 53 15 HX 48183 16 Ra Ni/H; MeOH Ra Ni - нікель Ранея Me - метил Загальний спосіб одержання 3діалкіламшометил-4-метилФеніл-1 2-діамшу Розчин 1екв (приблизно 5ммоль) 2-дизаміщеного амінометил-3-метил-6-нітрофеніламіну в середовищі 75мл метанолу піддають гідруванню метиленом при приблизно 350кПа в пристрої Парра Реакцію контролюють тонкошаровою хроматографією на силікагелі з застосуванням у якості елюента суміші простого ефіру і етилацетату в співвідношенні 1 1, і реакційну суміш повністю фільтрують Фільтрат концентрують, і одержуваний продукт використовують далі без додаткового очищення Загальний спосіб одержання 5діалкіламшометил-6-метил-1 4-дипдрохіноксалін2 3-дюну Розчин 1екв З-діалкіламшометил-4метилфеніл-1,2-діаміну і 1,5екв диметилоксалату в середовищі 35мл метанолу нагрівають із зворотним холодильником протягом 16 годин Реакційна суміш частково випаровується з одержанням продукту у вигляді твердої речовини, що використовують далі без додаткового очищення Синтезовані сполуки нижче вказані в таблиці 4 18 48183 17 Таблиця 4 Сполука Вихід (%) Структура Мас-спектроскопія | (хімічна іонізація М •*-1 ~39 5-диметиламіно " 234 метил-6-метил1,4-дигідрохіноксалін-2,3-діон 5-дметиламІноме 262 тил-6-метил-1,4дигідрохіноксаЛІН-2.3-ДІОН 5-дипропІламІнометил-б-метил-1,4 38 18 318 62 288 n-Pr2N дигідрохіноксалін-2,3 .0 діон 5-дибутиламінометил-6 -метил 290 n-Bu2N 1,4-дигідрохіноксалІн2,3-діон 5-цикпогексиламінометил-6-метил-1,4дигідрохіноксалін-2,3діон 19 48183 5 -[{циклогексилме 20 75 302 95 202 45 278 тиламіно)метил]б-метил-1,4-дигідрохіноксалін~2,3-діон 5-[(їзопропшметиламіно)-метил]б-метил-1,4-дигідрохіноксалін2,3-діон 5-[(бутилметиламІно}метил]-6-метил-1,4дигідрохіноксалін-2,3діон (([1,3]діоксолан-2 306 їлметилметил-аміно) метил] -б-метил-1,4дигідрохіноксалін нх 2,3-діон Me - метил Et - етил Рг - пропіл Ви - бутил KNO3 H2SO4 або TFA 48183 21 Загальний спосіб одержання 5діалкіламшометил-6-метил-7-нітро-1,4дипдрохіноксалін-2,3-дюну У розчин 1екв (приблизно 2 - 5ммоль) 5діалкіламінометил-б-метил-і^-дипдрохіноксалін2,3-дюну в середовищі 5мл концентрованої сірчаної кислоти або 5мл трифтороцтової кислоти при змішуванні і 0°С подають нітрат калію При використанні в якості розчинника сірчаної кислоти реакційну суміш подають на лід і одержувану тверду 22 речовину кристалізують або подають у колонку з силікагелем з застосуванням у якості елюента суміші трихлорметану і метанолу в співвідношенні 95 5, з одержанням чистого продукту При використанні в якості розчинника трифтороцтової кислоти надлишкова трифтороцтова кислота випаровується при температурі нижче 35°С і одержувану тверду речовину очищають вищевказаним способом після нейтралізації аміаком Синтезовані сполуки вказані нижче в таблиці 5 Таблиця 5 Сполука Структура Вихід Мас-спекгросколІя (хімічна іонізація, М+1) 5-диметиламіно-метил6-метил-7-нІтро-1,4дигідро-хіноксалін-2,3 55 279 33 307 60 Me2N 335 н,с діон 5-дизтиламінометил-6метил-7-нітро-1,4дигідрохіноксалін-2,3діон 5-дипропіламіНО-метил -6 -метил -7-нітро-1,4дигідро-хіноксалін-2,3- . діон n-Рг 23 48183 5-дибутиламіно-метил6 -метил -7-нІтро-1,4 24 39 363 37 333 63 347 n-Bu2N дипдро-хіноксалін-2,3ДІОН 5-ци кл огексилам їноМЄТИЛ-б-МЄТИЛ-7-HJTpO 1,4-дигщро-хіноксалін2,3-дюн 5-[{циклогексилметиламіно)-метил]-6 метил -7-нітро-і ,4дипдрохіноксалін -2,3ДІОН 5-[(ізопропілмєтил 307 аміно)-метил]-6- метил -7-нггро-1,4дигідрохіноксалін-2,3дюн 6-[(бутилметиламіно)метил]-6-метил-7-нітро,4-дипдрохіноксалін2,3-дюн 321 25 48183 5-[([1,3]діоксолан-2їлметилметиламіно) 26 52 І метил]-6-метил-7-нітро-} 1,4-дигидрохіноксаілін; 2,3-Діон ( sjA0 Me - метил Et - етил Рг - пропіл Ви-бутил ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 351