Cпociб cинteзу n-заміщених екзо-2-гідрокси-ендо-9-(циклоалкіламінокарбоніл)-4-азатрицикло[4.2.1.0 3,7]нонан-5-онів

Спосіб синтезу N-заміщених екзо-2-гідроксиендо-9-(циклоалкіламінокарбоніл)-4азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-5-онів, що включає 3 46071 4 Me3SiOTf CONH2 Et3N TMS N HO HCO3H N R O EtO-Na+ R EtOH, r.t. O 6 Перелік операцій способу синтезу включає обробку епоксиіміду (6) (1 ммоль) етилатом натрію (1 ммоль) в етанолі на протязі 2 год. при 0°С, обробку реакційної маси водою та хлороводневою кислотою. Цільові продукти відфільтровують з реакційної охолодженої маси, промивають дистильованою водою та перекристалізовують з 2пропанолу [10]. Недолік описаного способу полягає в чутливості напрямку трансформації до електронної природи замісника при атомі азоту - лактами (7) утворюються лише у випадку, якщо R є електроноакцепторний замісник (феніл-, 4нітрофеніл, тіадіазоліл). В випадку алкільних та ароматичних електронодонорних замісників автори спостерігали утворення відповідно дигідроксиіміду (8) та лактону (9). В основу корисної моделі поставлено задачу розробки нового більш зручного способу синтезу O N O MBr R O O N N X O N R COOH N 7 N HO HO R O CONHR O O 8 9 O N-заміщених екзо-2-гідрокси-ендо-9(циклоалкіламінокарбоніл)-4азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-5-онів, який дозволить урізноманітнити ряд лактамів і розширити можливості синтетичних підходів до цієї групи сполук. Поставлена задача вирішується розробленим одностадійним способом синтезу N-заміщених екзо-2-гідрокси-ендо-9-(циклоалкіламінокарбоніл)4-азатрицикло-[4.2.1.03,7]нонан-5-онів (1a-к), який включає внутрішньомолекулярну рециклізаціюциклізацію епоксиімідів 5 в умовах обробки циклоалкіламіномагнійбромідами під контролем тонкошарової хроматографії. Реакцію проводять у тетрагідрофурані при -20°С на протязі 15хв., далі при кімнатній температурі протягом 1год., потім продукти піддають очищенню хроматографією з використанням діетилового етеру та силікагелю. O MBr O дукту після кожної стадії, використання важкодоступного триметилсілілтрифлату, проведення реакції в інертній атмосфері, можливості проведення реакції лише з незаміщеними амідами, утворенні цільового продукту з середніми виходом. Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється (прототип), є відомий спосіб синтезу Nзаміщених 2-гідрокси-5-оксо-4азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбонових кислот (7) на основі імідів (5) екзо-5,6епоксибіцикло[2.2.1]гептан-екдо,ендо-2,3дикарбонової кислоти [10] (далі епоксиімідів). HO O O 4 3 O 5 HN O Перелік операцій способу синтезу включає обробку сполуки (2) (1 ммоль) триетиламіном (2.2 ммоль) та триметилсілілтрифлатом (2 ммоль) у дихлорметані в аргоновій атмосфері на протязі 20хв., видалення розчинника у вакуумі, екстракцію продукту пентаном в інертній атмосфері й обробку (3) розчином йоду (2 ммоль) у тетрагідрофурані на протязі 10хв., обробку реакційної маси розчином тіосульфату натрію та екстракцію дихлорметаном. Цільовий продукт (4) очищують за допомогою хроматографії (63%) [9]. Недолік описаного способу полягає в багатостадійності синтезу з необхідністю виділення про N TNF TMS 2 O I I2, KI R O O N X BrMg+ N R O O X H 3O + BrMg+ N N R O O 1 X 5 Синтезовані сполуки є кристалічними речовинами, що малорозчинні у воді і добре розчинні в ацетоні або хлороформі. Для доказу будови та складу зазначених сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ІЧ-спектроскопія, спектроскопія ЯМР 1Н, 13С, масс-спектрометрія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Синтез N-ізо-пропіл-екзо-2-гідрокси-ендо-9(піперидин-1-ілкарбоніло)-4азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-5-онів (1б) (приклад). До розчину етилмагнійброміду (4.5 ммоль) в 7мл ТГФ додавали піперидин (0.39мл, 4.5 ммоль), до утвореного N-магнійбромідпіперидину додавали 5б (0.50г, 1.5 ммоль) при -20°С. Реакційну масу перемішували при цій температурі протягом 5хв., 5 46071 6 потім доводили температуру до кімнатної. РозчинСпектри ЯМР 1Н сполук (1a-к) містять ряд ханик видаляли в вакуумі, залишок обробляли льорактерних сигналів: дублет екзо-протону Н в обладяною водою (5мл), нейтралізували 5 М НСl й песті 3.92-3.32 м.ч. (4.9-5.2 Гц), синглет ендо-протону ремішували при кімнатній температурі 5хв. Н2 в області 4.95-4.72 м.ч., триплет протону Н7 в Реакційну масу екстрагували хлороформом області 4.91-4.78м.ч. (4.4-4.6Гц). Дублети неекві(3x10мл), органічну фазу промивали насиченим валентних протонів H8s і Н8а (Δd 0.72-0.75 м.ч.) розчином NaCl й сушили над СаСl2. Розчинник резонують в області 2.22-2.10 та 1.48- 1.38 м.ч. видаляли у вакуумі, продукт очищали пропусканвідповідно (11.1-11.6Гц). Спектри лактамів (1a-к) ням через 5см колонку, заповнену силікагелем, містять повний набір сигналів протонів замісників елюент - діетиловий етер, отримали (16) (0.55г, 1.3 біля атому нітрогену. ммоль) с виходом 87%. Мас-спектр, m/z (І, %): 306 ІЧ-спектри реєстрували на спектрометрі (18, [М*]), 277 (33), 221 (8), 194 (19), 166 (39), 122 Nicolet Impact 400 в області 4000-400см-1 для зраз(18), 84 (100). 13С NMR (100 MHz, DMSO-d6): ків твердих сполук у таблетках броміду калію. d=173.96, 169.59, 79.82, 71.91, 64.13, 48.39, 46.44, Спектри ЯМР 1Н записували на радіоспектрометрі 46.17, 45.62, 44.72, 32.27, 26.185, 25.58, 24.77, Varian VXR з робочою частотою генератора 200, 21.16, 20.57. 300, 400МГц (для спектрів ЯМР 13С 100МГц) у розАналогічно синтезовано сполуки (1а, в-к), вичинах в дейтерохлороформі та дейтерохід, фізичні властивості, дані ЯМР спектрів та диметилсульфоксиді з використанням ТМС як внуелементного аналізу наведено в табл.1, 2. трішнього стандарту. Мас-спектр лактаму (Іб) заВ ІЧ-спектрах амідолактамів (1a-к) лактамній реєстровано на приладі Varian 1200L при енергії та амідний фрагменти представлено смугами поіонізуючого випромінювання 70eV. Контроль за глинання карбонільних груп в межах 1685-1660 та ходом реакцій і чистотою синтезованих сполук 1617-1625см-1 відповідно, причому високочастотна здійснювали методом ТШХ на пластинках Silufol смуга характеризується більш сильною інтенсивніUV-254, елюент - діетиловий етер, проявник - пари стю [11]. йоду. Елементний аналіз виконували на аналізаторі Carlo Erba. Таблиця 1 Фізичні властивості та параметри ІЧ-спектрів сполук 1а-к № Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1а 1б 1в 1г 1д 1е 1ж 1з 1і 1ї 1й 1к Вихід, % 89,1 87,3 92,1 88,5 91,9 82,0 85,3 88,3 93,0 86,2 90,4 89,0 Rf* 0,38 0,36 0,31 0,18 0,27 0,21 0,32 0,31 0,29 0,20 0,25 0,27 Т.пл., Параметри ІЧ-спектру, °С см-1 157-159 3442,1682,1617 202-204 3458,1679,1618 184-185 3439,1680,1620 92-93 3440,1660,1617 209-210 3458,1665,1619 118-119 3450,1668,1621 199-200 3415,1671,1620 163-164 3434,1668,1619 205-207 3425,1665,1625 108-109 3445,1663,1617 218-219 3400,1685,1620 105-106 3438,1670,1619 Обчислено, С Брутто форму- Знайдено, C % ла % 64.73 C15H22N2O3 64.89 66.64 C17H21N2O3 66.38 71.16 C21H26N2O3 70.93 70.56 C20H24N2О3 70.45 57.29 C20H23BrN2O3 57.32 68.09 C21H26N2O4 67.85 59.99 C14H20N2О4 60.20 62.32 C16H24N2O4 62.41 67.40 C20H24N2O4 67.58 66.65 C19H22N2O4 66.29 54.17 C19H21BrN2O4 54.09 64.50 C20H24N2O5 64.39 Таблиця 2 Параметри спектрів ЯМР 1Н сполук 1а-к, d, м.ч № Сполука Н2 Н3 Н6 Н9 Н7 Н1 Н8s H8a Замісники 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1аа 4,82 3,32 3,10 3,01 2,76 2,59 2,10 1,38 3.66-3.32, 1.75-1.38 (піперидин), 2.91 (ОН), 2.52 (Me) 4.83 (ОН), 3.91 (СН(Ме)2), 3.14, 1.72 (піперидин), 1.15 2 1бb 4,50 3.23 3.02 2.43 2.83 2.25 1.86 1.28 СН(Ме)2) 3.29 (Ph), 4.84, 4.81 (CH2Ph), 3.69-3.37, 1.75-1.38 (піа 3 1в 4.81 3.30 3.05 2.67 2.98 2.59 2.11 1.35 перидин), 2.91 (ОН) 7.47-7.37 (Ph),3.67-3.38, 1.75-1.38 (піперидин),2.97 а 4 1г 4.94 3.89 3.04 2.78 3.14 2.61 2.18 1.46 (ОН), 7.47-7.37 (Аr), 3.67-3.38, 1.75-1.38 (піперидин), 3.04с 5 1д 4.92 3.86 3.09 2.80 3.11 2.59 2.20 1.48 2.97 (ОН) 7.47-7.37 (Аr),3.76 (-ОН), 3.70-3.45, 1.75-1.41 (піперис 6 1е 4.95 3.84 3.07 2.77 3.17 2.63 2.19 1.43 дин), 7 46071 8 Продовження таблиці 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 7 1жа 4.85 3.27 3.11 2.60 3.00 2.60 2.11 1.41 3.68-3.37 (морфолін), 2.69 (ОН), 2.50 (Me) 3.91 (СН(Ме)2), 3.59-3.30 (морфолін), 2.82 (-ОН), 1.17 8 1за 4.72 3.26 2.92 2.65 3.02 2.70 2.17 1.42 (СН(Ме)2) 7.37-7.27 (Ph), 4,82, 3.96 (CH2-Ph), 3.67-3.38 (морфолін), а 9 1і 4.74 3.31 2.97 2.66 3.02 2.61 2.10 1.38 2.75 (ОН) 10 1їс 4.94 3.92 3.05 2.79 3.01 2.65 2.22 1.47 7.55-7.20 (Ph), 3.77-3.38 (морфолін), 2.33 (ОН) 11 1йа 4.87 3.86 3.04 2.78 3.17 2.59 2.21 1.46 7.39, 7.46 (Аr), 3.77-3.36 (морфолін), 3.26 (ОН) 12 1ка 4.94 3.86 3.10 2.68 3.07 2.64 2.20 1.43 7.39, 7.43 (Аr), 3.77-3.36 (морфолін), 2.91 (ОН) а 200МГц, CDCl3; b400МГц, ДМСО-d6;с300МГц, CDCl3; До переваг запропонованого в цій заявці способу синтезу екзо-2-гідрокси-ендо-9(циклоалкіламінокарбоніл)-4азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-5-онів (1а-к) можна віднести наступні: - Зменшення кількості стадій синтезу; - Висока селективність реакції незалежно від електронних властивостей замісників; - Високий вихід продуктів (82-93%); Література: 1. Пат. США 5780632 (1998), МПК6 C07D405/14, C07D413/14, А61К31/445. Imide derivatives and their production and use / Saji I., Muto M., Tanno N., Yoshigi M. // Заявл.18.04.1996; Опубл.14.07.1998. 2. Thalidomid-Analoga, 3. Mitt / Koch H., Kotlan J., Farkouh E., Lindner M. // Monatsh. Chem. - 1971. - Bd.102, №2. - S.609-621. 3. Пат. США 4018767 (1977), МПК2 C07D413/06, C07D209/94, C07D401/06, C07D403/06. Anti-arrhythmic agents / Buyniski J.P., Jelenevsky A.M., Buchanan R.L. // Заявл. 22.05.1975; Опубл. 19.04.1977. 4. Пат США 3936449 (1976), МПК2 C07D295/02, C07D295/00. Anti-arrhythmic agents / Ichiro M., Sadao О. // Заявл. 11.04.1974; Опубл. 03.02.1976. 5. Interaction of 1,2,4-substituted piperazines, new serotonin receptor ligands, with 5-HT1А and 5HT2А receptors / Chilmonczyk Z., Cybulski M., Iskra Комп’ютерна верстка В. Мацело Jopa J., Chojnacka-Wojcik E., Tatarczynska E., Ktodzinska A., Les A., Bronowska A., Sylte I. // II Farmaco. - 2002. - Vol. 57. - P. 285-301. 6. Пат. США 3850922 (1974), МПК C07D87/42. 5-endo-Benzoyloxy-N[amino(lower)alkyl]bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-di-endocarboxylic acid imides / Ichiro M., Sadao O. // Заявл. 13.09.1973; Опубл. 26.11.1974 // РЖХим. - 1975. 22 О 43П. 7. Шестакова С.И., Кукаленко С.С. В сб.: Лактамы и их физиологическая активность. М.: НИИТЭХим. - 1981. - Вып. 3 (105). - c. 1-48. 8. Простые методы N-акилирования лактамов / Крамарова Е.П., Шипов Ф.Г., Орлова Н.А. // Журн. общ. химии. - 1988. - Т. 58. - Вып. 5. - с. 1903-1102. 9. A procedure for "iodolactomization" / Knapp S., Rodriques K., Levorse A., Orna R. // Tetrahedron Lett. - 1985. - Vol.26. - P.1803-1806. 10. Tarabara I.N., Palchikov V.A., Vakulenko A.V., Shishkina O.V., Shishkin O.V., Kasyan L.I. exo2,3-Epoxybicyclo[2.2.1]heptan-endo-5,6dicarboximides: Versatile Synthons for Preparation of O- and N-Heterocycles // Abstr. 8th Annual Florida Heterocyclic Conference. - Gainesville, USA. - 2007. P.41. 11. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965, 209 с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601