Похідні пуринів та спосіб їх одержання

1 Способ получения соединения формулы (А) X группу или защищенную аминогруппу, причем указанное приготовление включает реакцию соединения формулы (II) С1 в которой R3 имеет такие же значения, что и в формуле (I), с соединением формулы (V) L - ( C H A — c ^ ^ ,00 в которой L обозначает отщепляемую группу, a Ri имеет такие же значения, что и в формуле (I), с получением соединения формулы (VI) С1 RaO (СН?) V2 СН — СН—СН—OR b в которой X обозначает водород или гидрокси, Ra и Rb обозначают водород, или их ацильные или фосфатные производные, отличающийся тем, что указанный способ включает приготовление соединения формулы (I) С1 R 1°2C' CO2R1 CO2R1 (СН.) V2 * ,(I) 1 в которой Ri представляет собой Сі є-алкил или фенил-Сі 6-алкил, a R3 представляет собой амино и последующее превращение соединения формулы (VI) в соединение формулы (I) посредством декарбоксилирования и, при необходимости или желании, взаимном превращении переменных Ri в последующие значения Ri превращение полученного соединения формулы (І) в соединение формулы (А) посредством депротекции переменной R3, при необходимости, восстанавливая эфирные группы CO2R1 в СНгОН и, необязательно, образовывая их ацильные или фосфатные производные, и превращая CI заместитель в соединении формулы (І) в переменную X о 47401 4 в соединении формулы (А) межуточного соединения формулы (VI) и, при необходимости или желании, взаимном 2 Способ получения соединения формулы (I) по превращении переменных Ri в полученном соп 1, отличающийся тем, что он включает реакединении формулы (І) в последующие значения цию соединения формулы (II), в которой R3 имеет R-і, как определено для соединения формулы (І) в значения, указанные в п 1, с соединением форп 1 мулы (V), в которой Ri представляет собой С1-С4алкил, a L представляет собой галоген, с после3 Соединение формулы (I) или его соль дующим декарбоксилированием полученного про4 2-амино-6-хлор-9-(метил-2карбометоксибутаноат-4-ил)пурин 5 Способ по п 1 или 2, отличающийся тем, что он представляет собой способ получения 9-(4ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2аминопурина (фамцикловир) 6 Способ по п 1 или 2, отличающийся тем, что он представляет собой способ получения 9-(4гидрокси-3-гидроксиметилбут-1-ил)гуанина (пенцикловир) в которой Кі представляет собой метил или этил, a R3 представляет собой аминогруппу Данное изобретение относится к способу получения фармацевтических соединений Известно, что 2-амино-6-хлорпурин (АСР) формулы С! Н N NH. является полезным промежуточным соединением при получении антивирусных агентов, которые представляют собой аналоги нуклеозидов, таких как пенцикловир (ранее известный как BRL 39123) [1] и фамцикловир (ранее известный как BRL 42810) [2] Промежуточное соединение замещают по 9-му положению соответствующим предшественником боковой цепи, а затем осуществляют химическое превращение хлор-группы в положении 6 либо в гидрокси-группу (для гуанидина), либо в водород (для 2-аминопурина) Способ преобразования АСР известен [3,4] Авторами настоящего изобретения предложен улучшенный по сравнению с известным способ Ключевым отличием является то, что в известном способе хлор-группа в 6 положении молекулы пурина удаляется на ранней стадии процесса (см реакционную схему 1) Значительного улучшения в смысле выхода и осуществления способа можно добиться оставляя хлор-группу в 6 положении молекулы на всем протяжении осуществления способа, удалив ее только на последней стадии (см реакционную схему 2) Из-за ускорения протекания стадий способа и удаления стадии колоночной хроматографии, которая является невыгодной в способе получения, общий выход возрастает с 10,6% до 41% Согласно настоящему изобретению предложен способ получения пенцикловира/фамцикловира из АСР, который включает в себя известный способ [3], но отличается тем, что 6-хлор заместитель удаляют после стадий декар боксилирования и гидролиза В связи с тем, что разведение водой для осаждения продукта на стадии связывания не используют, наблюдается преимущество в большой емкости, и диметилформамид более легко отбирается обратно, так как его не нужно отделять от большого объема воды При таком способе имеет место большая продуктивность во всем объеме Следующие примеры иллюстрируют изобретение Пример 1 (Продукт стадии 1) Получение 2-амино-6-хлор-9-(метил 2карбометоксибутаноат-4-ил)пурина Смесь 2-амино-6-хлорпурина (9,18г, 53,1ммоль), триэтилового эфира 3-бромпропан1,1,1-трикарбоновой кислоты (20,ЗЗг, 57,3ммоль), карбоната калия (11,1 г, 80,3моль) и диметилформамида (190мл) перемешивают при температуре от 60 до 63°С в течение 22ч Затем реакционную смесь горячей фильтруют через броунмиллеритовый слой и осадок промывают диметилформамидом (30мл) Фильтрат и промывную жидкость объединяют и растворитель удаляют при помощи дистилляции в высоком вакууме с получением неочищенного красновато-коричневого масла Его растворяют в метаноле (140мл), охлаждают до 20°С и затем при перемешивании добавляют раствор метоксида натрия (1,2г) в метаноле (40мл) Через примерно 20 мин образуется осадок, а перемешивание продолжают всего в течение 1ч Реакционную смесь затем охлаждают до 15°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин Продукт отфильтровывают, промывают метанолом (10мл) и высушивают при 40°С в течение 16ч под вакуумом Выход 12,0г продукта 95%-иой чистоты Пример 2 (продукт стадии 2) Получение 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут 47401 1 -ил)-2-амино-6-хлорпурина автоклава, который промывают этилацетатом Смесь 2-амино-6-хлор-9-(метил-2(30мл), поддерживая температуру промывной карбометоксибутаноат-4-ил)пурина (32,7г, жидкости при 50°С Главную реакционную смесь 0,1 моль), борогидрида натрия (11,5г, О.Змоль) и фильтруют через броунмиллеритовыи слой, затем метилен дихлорида (125мл) перемешивают при промывные жидкости и наконец этилацетат 20°С В течение 2,0ч по каплями добавляют мета(30мл) Воду (46мл) добавляют к объединенной нол (75мл), вто время как температуру реакционсмеси этилацетатного фильтрата и промывных ной смеси поддерживают при 20 - 22°С путем охжидкостей Этилацетат выпаривают до сухого солаждения Оставляют реакционную смесь стояния с получением неочищенного белого тверперемешиваться в течение еще 1,5ч Добавляют дого вещества Его рекристаллизуют из пводу (100мл), а затем по каплям - концентриробутанола (62мл), перемешивают охлажденный ванную соляную кислоту (20 - 22мл) до рН в прераствор при 0 - 5°С в течение Зч перед фильтраделах 6,7 - 7,0, поддерживал температуру около цией Отфильтровывают продукт и промывают 20 - 22°С Метилен дихлорид и метанол удаляют маточными растворами Твердое вещество решпод вакуумом, пока объем реакционной смеси не ламируют в n-гептане (50мл), перемешивают 30 достигнет 150мл Реакционную смесь охлаждают мин и фильтруют Продукт высушивают под вадо 5°С и перемешивают при этой температуре 30 куумом при 40°С в течение 16ч мин Полученный осадок отфильтровывают и осВыход 11 -11,Зг тавшийся на фильтре продукт промывают холодб) получение 9-(4-гидрокси-3ной водой (20мл) Полученное влажное твердое гидроксиметилбут-1-ил)гуанин-пенцикловира вещество (40 - 50г) перемешивают с триэтиламиСмесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1ном (15мл), 4-диметиламинопиридином (1,0г) в ил)-2-амино-6-хлорпурина (Юг, 28,1ммоль), муметилен дихлориде (250мл) По каплям в течение равьиной кислоты (96%, 6,3мл) и воды (55мл) пе20 - 30 мин добавляют уксусный ангидрид (75мл, ремешивают и нагревают с дефлегмацией в тече0,79моль), с такой скоростью, чтобы контролироние около 4ч После охлаждения раствор вать дефлегмацию Реакционную смесь нагреваподщелачивают, смешивая с раствором гидроксиют с обратным холодильником еще 1,5ч Реакцида натрия (12.5М, 27мл) и образовавшийся расонную смесь охлаждают до 20°С и нейтрализуют твор перемешивают 1,5ч Раствор нейтрализуют 20%-ным (в/в) раствором гидроксида натрия до рН добавлением муравьиной кислоты Образовав6,4 - 6,5 Слой метилен дихлорида отделяют и шийся шлам нагревают до температуры дефлегводную фазу экстрагируют метилен дихлоридом мации (около 105°С), затем охлаждают до 40 (100мл) Объединенные метилен дихлоридные 50°С и перемешивают около Зч Неочищенный фазы выпаривают до сухого состояния Неочипродукт выделяют и промывают водой (20мл) щенное влажное твердое вещество рекристаллиВыделенный продукт растворяют в растворе гидзуют из смеси 3 1 метанол вода (75мл), охлаждароксида натрия (ЗМ, 800мл) Добавляют уголь ют осадок до -5°С в течение 1 ч перед (около 1,5г) и перемешивают шлам около 1ч, зафильтрацией Продукт промывают холодной сметем уголь удаляют путем фильтрации и промывасью 3 1 метанол вода (0°С) и высушивают при ют водой (20мл) Раствор нейтрализуют путем 40°С в течение 16ч в вакуумной печи добавления уксусной кислоты, образовавшийся осадок повторно растворяют путем нагревания до Выход 23г продукта 97 - 98%-ной чистоты около 100°С, а затем охлаждают Выпавший в Пример 3 осадок продукт перемешивают около Зч, затем (продукт стадии 3) изолируют, промывают водой (2 х 20мл) и высуа) Получение 9-(4-ацетоки-3шивают ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопуринфамцикловира Выход 5,3 - 5,5г Смесь 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1Литература ил)-2-амино-6-хлор-пурина (15,4г, 43ммоль), 5%1 ЕР-А-141927 (пример 1) ного палладия на угле (6,16г), триэтиламина 2 ЕР-А-182024 (пример 2) (6,6мл, 47моль) и этилацетата (77мл) перемеши3 ЕР-А-302644 вают при 50°С в атмосфере водорода при давлеА Патент США №5175288 нии 1бар в автоклаве в течение 3 - 5ч После завершения реакции реакционную смесь удаляют из 47401 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71