Спосіб утруднення встановлення або реактивації латентної інфекції, яка викликається вірусами герпесу

1 Спосіб утруднення встановлення або реактивацм латентної інфекції, яка викликається вірусами герпесу у людей, що включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що Даний винахід відноситься до лікування латентних інфекцій, що викликаються вірусами герпесу Коли він використовується тут, термін "лікування" включає і профілактику, коли це доречно HOCH2-tH-CH2-OH (А) або и бюпопередник, або фармацевтично прийнятну сіль, фосфатний ефір і/або ацильну похідну будь-якої з попередніх сполук, причому вказаний лікарський засіб вводять принаймні через 18 годин після інфікування 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що латентна інфекція являє собою інфекцію, викликану вірусом простого герпесу типу 1 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що латентна інфекція являє собою інфекцію, викликану вірусом простого герпесу типу 2 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою фамцикловір 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що фамцикловір вводять у дозі 125 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1 г один, два або три рази на день В ЕР-А-141927 (Beecham Group р і с ) розкривається пенцикловір, сполука формули (А) ^^ / \ ^_, £2 " ^Э ^Г СО ^~ ІО р — 51640 можна запобігти в експерименті на мишах з порушенною імунною системою Потенційна клінічна перевага полягає в тому, що хворого в межах 4 днів після контакту можна лікувати фамцикловіром для запобігання не тільки гострої інфекції, але також і розвитку латентності і, таким чином, уникнути рецидивів Крім того, вважають, що може проходити повільна природня втрата латентно інфікованих клітин, і може знадобиться повторне інфікування для підтримки наявності латентно інфікованих клітин шляхом встановлення латентності в нових клітинах Тому переважне лікування фамцикловіHOCH 2 -tH-CH 2 -OH ром на протязі довготривалого періоду (до декіль(A) кох років) може перешкоджати новим клітинам становитися латентно інфікованими Тоді результа його солі, фосфатні ефіри та ацильні ПОХІДтатом буде радікальне вилікування, причому після НІ в якості противірусних сполук Гідрат натрієвої цього у хворого не буде рецидивів солі пенцикловіру розкрит в ЕР-А-216459 ВІДПОВІДНО, цей винахід представляє спосіб лі(Beecham Group р і с ) Пенцикловір та його антикування латентної інфекції, що викликається вірувірусна активність описується також в рефераті Р сом герпесу, в людей, який включає введення люVII-5, р193 публікації "Abstracts of 14th Int Conдині, яка потребує такого лікування, ефективної gress of Microbiology", Manchester, England, 7-13 КІЛЬКОСТІ сполуки формули (А) September 1986 (Boyd et al) Активними при пероральному прийманні бюпопередниками сполуки формули (А) є сполуки формули (В) HOCH2-tH-CH2-OH НОСНз-СН-СНз-ОН (В) та їх солі, та ПОХІДНІ, ЩО визначаються формулою (А), де X є Сі є алкоксилом, Nbb або воднем Сполуки формули (В), в якій X є Сі є алкоксилом або NH2, розкриті в ЕР-А-14927, а сполуки формули (В), в якій X є воднем, розкриті в ЕРА-182024 (Beecham Group p 1 с), виявляються переважними проліками Найбільш кращим прикладом сполуки формули (В) виявляється сполука, в якій X є воднем, і в якій дві ОН-групи знаходяться у формі ацетильної похідної, описана в прикладі 2 ЕР-А182024, тут надалі називається фамцикловіром Сполуки формул (А) та (В) та їх солі, та ПОХІДНІ описані як корисні при лікуванні інфекцій, що викликаються вірусами герпесу, такими як Herpes simplex типу 2 Попередня робота показала, що якщо антивірусне лікування затримуєтся на більш, ніж декілька годин після інфікування, то встановлюється латентність Якщо встановилась латентність інфекції, інфекція може поновлюватись На цей час показано на мишах, що лікування фамцикловіром може запобігати встановленню компетентної латентності, коли лікування починається через 18 годин (перший експеримент) та аж до 4 діб (другий експеримент) після інфікування На цей час було також показано, що латентності (А) або його бюпопередника, або фармацевтичне прийнятної солі, фосфатного ефіру і/або ацильної похідної будь-якої з вказаних раніше сполук Термін "ацильна похідна" використовується тут, щоб включити будь-яку похідну сполук формули (А), де присутня одна або більше ацильних груп Такі ПОХІДНІ включені як бюпопередники сполук формули (А) в доповнення до тих похідних, які самі по собі біологічно активні Сполука формули (А) може бути в одній з форм, розкритих в ЕР-А-216459 (Beecham Group ріс) Прикладом бюпопередників, фармацевтично прийнятних солей та похідних є сполуки, що описані в вищезгаданих європейських патентах, предмет яких наведений тут для довідок Конкретною сполукою формули (В), що представляє інтерес є 9-(4-ацетоксі-3ацетоксіметилбут-1-іл)-2-амшопурин, відомий як фамцикловір (ФЦВ), пероральна форма пенцикловіру, що добре абсорбується Сполука формули (А), бюпопередники, солі та ПОХІДНІ можуть бути отримані, як описано в вищезгаданих європейських патентах Сполука, зокрема фамцикловір, може вводитись людям парентеральним шляхом та може бути перетворено в форму сиропу, таблеток або капсул Коли вона виготовляється у вигляді таблеток, може використовуватись будь-який фармацевтич 51640 ристання сполуки формули (А) або бюпопередниний носій, ЩО ПІДХОДИТЬ ДЛЯ отримання таких твека, або фармацевтично прийнятної солі, фосфатрдих композицій, наприклад, стеарат магнію, ного ефіру та/або ацильної похідної будь-якої з крахмал, лактоза, глюкоза, рис, борошно та крейвказаних сполук для виготовлення медикаменту да Сполука може бути також представлена у фодля використання при лікуванні латентної інфекції, рмі капсул, що ковтаються, наприклад з желатину, що викликається вірусами герпесу Таке лікування що вміщують цю сполуку, або у формі сиропу, розможе проводитись у спосіб, який описан тут ранічину або суспензії ПІДХОДЯЩІ ЖИДКІ фармацевтичше ні носи включають етиловий спирт, гліцерин, фізіологічний розчин та воду, до якої можуть Даний винахід, крім того, надає фармацевтичдобавлятися смакові речовини та ті, що підфарбону композицію для використання при лікуванні лавують, для отримання сиропу Також передбачатентної інфекції, що викликається вірусами герпеються лікарські форми з довготривалим виділенсу, яка включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки ням, наприклад, таблетки, що мають покриття та формули (А) або бюпопередника, або фармацеврозчиняються в кишечнику тично прийнятної солі, фосфатного ефіру і/або ацильної похідної будь-якої з сполук, та фармацеДля парентерального введення виготовляютьвтично прийнятний носій Такі композиції можуть ся рідкі лікарські форми, у вигляді одиничних доз, бути виготовлені таким же чином, як описано тут що містять сполуку та стерильний носій Сполука, далі в залежності від носія та концентрації, може бути або суспендована, або розчинена Парентеральні Сполука формули (А) та його проліки прояврозчини звичайно готуються шляхом розчинення ляють синерпйну антивірусну дію в сполученні з сполуки в носи та фільтр-стерилізацм перед запоінтерферонами, і тому лікування з використанням вненням або підходящої посудини, або ампули та комбінованих продуктів, що включають ці два комзапечатуванням Доцільно, щоб ад'юванти, такі як поненти для послідовного або супутнього введенмісцеві анестетики, консерванти та буферні речоня одним і тим же або різними шляхами охоплювини, також розчинялись в носи Для збільшення ється об'ємом даного винаходу стабільності, композиція може виморожуватися Слідуючі результати досліджень на тваринах після заповнення посудин, а вода - видалятися під ілюструють винахід вакуумом Дослідження на мишах, що інфіковані вірусом HSV-1 Парентеральні суспензії готують по суті таким же чином, за виключенням того, що сполука суКожну інфекцію створювали шляхом інокулюспендується в носи замість розчинення та стерилівання в мочку вуха мишей HSV-1 (SC16) та дослізується шляхом дії етиленоксиду перед суспендуджували дію фамцикловіру при пероральному ванням в стерильному носи Доцільно, щоб в введенні на латентну вірусну інфекцію композицію включався поверхнево-активний агент Мишей самок BALB/c (Bantm and Kmgman, або той, що змочує, для полегшення рівномірного Kingston, Hull, UK) закупали у 3-х - 4-х тижневому розподілу сполуки винаходу ВІЦІ та заражали через тиждень Суспензію вірусу (10 мкл), що містить 5 х 104 б о є , інокулювали в Переважливі парентеральні лікарські форми шкіру мочки лівого вуха Товщину шкіри виміряли включають водні лікарські форми з використанням кожного дня у окремих мишей за допомогою гвинстерильної води або фізіологічного розчину з рН, тового мікрометру (Nash et al, 1980 J Gen Virol рівним приблизно 7,4 або більше, зокрема, що 48, 351 - 357) Цих мишей утримували на протязі З містять гідрат натрієвої солі пенцикловіру (експеримент 1) або 4 (експеримент 2) МІСЯЦІВ та Як звичайно прийнято на практиці, композиції потім забивали Трійчастий вузел та цервікальний звичайно супроводжуються написаними або надорзальний вузел видаляли та культивували сумідрукованими інструкціями по використанню при сно ті культури, які показували реплікацію вірусу, відповідному медичному лікуванні реєстрували як позитивні Відповідна одинична доза (дозована форма) може вміщувати від 50 мг до 1 г активного інгредіЕксперимент 1 єнту, наприклад 100 - 500 мг Такі дози можуть У першому експерименті мишей починали лівводитись 1 - 4 рази в день, або більш звичайно, 2 кувати у межах 18 годин та лікування припиняли або 3 рази в день Ефективна доза сполуки буде, в на 10 день після інфікування основному, знаходитись в інтервалі від 0,2 до 40 З 24 нелікованих контрольних мишей у 12 вимг на кг ваги тіла на добу або, більш звичайно, від явлена латентна інфекція в трійчастому ганглії 10 до 20 мг/кг на добу У випадку фамцикловіру (ТГ) і у 20 виявлена латентна інфекція в цервікаодинична доза складає 125 мг, 250 мг, 500 мг або льному дорзальному кореневому ганглії (ДКГ) У 750 мг, переважно, 125 мг або 250 мг всіх 24 контрольних мишей виявлена або ТГ, або ДКГ латентність Ні у одної з мишей, яких лікували Для запобігання формування компетентної лаФЦВ, не виявлена будь-яка латентність тентності лікування переважно проводиться якомога скоріше після контакту з вірусом, переважно Експеримент 2 в межах 18 годин, хоча прийнятне його початок на У другому експерименті противірусне лікуванпротязі до 4 днів Період лікування складає звиня починалось на 2, 3, 4 та 5 день після інфікуванчайно 3 -14 днів, більш звичайно 5 - 10 днів, часто ня ( п і ) та припинялось на 10 день п і Сполуки 7 днів давались з питною водою без обмежень при концентрації 1мг/мл (приблизно 100 мг/кг/добу) Для лікування встановленого рецидивного захворювання період лікування складає до 5 років, Результати представлені в слідуючій таблиці наприклад, до 1, 2, 3, 4 та 5 років (Примітка групи 1 та 2 отримали однакові Даний винахід також надає можливості вико 7 51640 курси лікування, але результати аналізувались окремо ) Анти-вірусна терапія (днів) Немає 5-Ю 4-Ю 3-Ю 2-Ю 1-10 Латентність (група 1 ) Латентність (група 2) Латентність всього Гостра інфекція всього ТГ ДКГ ТГ ДКГ % мишей з вірусом +ве % мишей з вірусом +ве/8 +ве/8 +ве/8 +ве/8 ганглії на день 120 +ве ганглій на день 8 Л П П Л П Л П (п= 16)Л/ПТГ + ДКГ (п = 8) Л/ПТГ + ДКГ Л 8 4 2 0 0 0 4 0 0 0 0 0 8 4 2 0 0 0 5 0 0 0 0 0 8 2 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 8 2 0 0 0 0 Через чотири МІСЯЦІ латентний вірус міг реактивуватися в експлантах гангліїв (іпсилатеральних та контралатеральних трійчастих та дорзальних кореневих) від всіх з 16 контрольних мишей Латентний вірус не реактивувався з гангліїв мишей, яких піддавали лікуванню ФЦВ, за виключенням іпсилатеральних гангліїв, і тільки коли початок терапії відкладався до 4 днів п і (2/16) або 5 днів п і (6/16) Схожі результати були отримані, коли сполуки вводили два рази на добу кожен день через зонд у КІЛЬКОСТІ 50 мг/кг на дозу Експеримент З Мишей піддавали імуносупресм циклоспорином А (ЦиА) з дня -2 по день = 1 0 (причому день 0 є днем інфікування) Групи мишей були нелікованими (контрольна) або лікованими фамцикловіром перорально у дозі 50 мг/кг два рази в день, починаючи з 22 годин після інфікування до 5,5 або 10,5 днів Ганглії досліджували на реактивацію вірусу, що інфікує, через 1 або 4 МІСЯЦІ, та результати показані в таблиці, нижче 2 0 0 0 0 0 100 38 13 0 0 0 Контроль ФЦВ ЛТГ (п=6) 6 0 100 100 100 0 0 0 ПТГ (п=6) 4 0 ТГ=трійчастий ДКГ=дорзальний Л/П=лівий/правий Контрольна Фамцикловір Лівий Т/Г 10/10 0/10 Правий Т/Г 10/10 0/10 кореневий пдк (п=6) 3 0 ганглій Експерименти на мишах, інфікованих вірусом HSV-2 Кожну інфекцію створювали шляхом інокуляції в мочку вуха мишей HS V-2 (Вгу) та досліджували дію фамцикловіру при пероральному прийомі на латентну вірусну інфекцію Лікування складалося в прийомі 50 мг/кг два рази на день на протязі 5 днів, починаючи з 22 годин після інфекції В таблиці показано число мишей/групу з позитивною латентною інфекцією в трійчастому або цервікальному дорзальному кореневому ганглії %, що дали, принаймні, один +ве ганглій КІЛЬКІСТЬ мишей з +ве гангліями/ КІЛЬКІСТЬ досліджуваних мишей Група ЛДК (п=6) 6 0 Лівий ЦДК 10/10 0/10 Правий ЦДК 6/10 0/10 Т/Г=трійчастий ЦДК=цервікальний дорзальний кореневий ганглій ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 100 0