Специфічний антагоніст рецептора 5нт2 для лікування розладу дихання уві сні

1 Використання 1 -(2-флуорофеніл)-3-(4пдроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-(2диметиламшоетил)-оксиму або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарських препаратів, придатних для лікування синдрому апное увісні 2 Використання за п 1, яке відрізняється тим, що сполукою є геміфумарат (1Z, 2Е)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1-он0-(2-диметиламшоетил)-оксиму 3 Використання за п 1, яке відрізняється тим, що 1-(2-флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен1-он-0-(2-диметиламшоетил)-оксим або одну з його фармацевтично прийнятних солей використовують для виготовлення лікарських препаратів, придатних для лікування синдрому апное увісні і різкого зменшення частоти і глибини дихання 4 Використання за п 3, яке відрізняється тим, що сполукою є геміфумарат (1Z, 2Е)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1-он0-(2-диметиламшоетил)-оксиму О Цей винахід стосується нового використання антагоністу специфічного рецептору 5НТ2 1-(2-флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2ен-1-он-0-2-диметиламшеетил)-оксим формули(1) і його фармацевтично прийнятні солі описані в ЕР 0 373 998 В1 як антагоністи рецептору 5НТ2 -СН=СН н,с 1 У—ОН (!) N— (СН,),-0 Н,С Зокрема, досліджували фармакологічні і біохімічні властивості геміфумарату(12, 2Е)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1-он0-(2-диметиламшоетил)-оксиму, відомого під кодовою назвою SR 46349 і далі позначеного як сполучення А Сполучення А - це антагоніст специфічного рецептору 5НТ2, який не має спорідненості з рецепторами 5НТід , 5НТів і 5HT1D і незначну спорідненість з рецептором 5НТ2С, при дослідженні на ізольованих тканинах, відсутність активності сполучення А на шлунковому дні щура показує специфічність 5НТід в порівнянні з 5НТів [М RmaldiCarmona et al , J Pharmocol Exp, Ther, 1192, 262 2, 759 - 768] В дослідах на гризунах показано, що це сполучення попадає головним чином до ВІДДІЛІВ мозку, які містять рецептор 5НТ2 [М RmaldiCarmona et al , Life Sciences, 1993, 54 119 -127] Дослідження сну показали, що деякі антагоністи рецептору 5НТ2 такі як рітансерш, амоксапін і ІСІ 169 369, модифікують структуру сну і регулюють або підвищують тривалість повільнохвильового сну [G - Loas, L'encephale, 1991, XVII, 423 - 425] Досліджували основні механізми, за допомогою яких серотонін модулює респіраторну активність, і було знайдено, що серед різних видів рецепторів тільки рецептори 5НТ-І, і рецептори 5НТ2 впливають на респіраторну активність [R Monteau et al , Eur J , Pharmacol , 1994, 259 71 -74] В тій же роботі, використовуючи сполучення А, автори досліджували in vitro на препаратах тканини новонароджених щурів, які підтипи рецептору залучені до модуляції респіраторної активності Вони спостерігали, що попереднє введення сполучення А перешкоджає або значно знижує цервіка 1 со Ю 59397 льну тонізуючу активність, спричинену 5пдрокситриптаміном завдяки активації спінальних рецепторів 5НЇ2, таким же чином попереднє введення сполучення А затримує депресорну дію 5пдрокситриптамшу на активність під'язикового нерву Крім того, автори пропонують застосування сполучення А для дослідження in vivo механізму, який відповідає за обструктивне апное Досліджували використання L-триптофану, попередника серотоніну, для лікування респіраторних розладів сну, [Н S Schmidt, Bull Eur Physiopathol Respir, 1983, 19 635 - 629], а також флуоксетину, селективного інгібітору повторного захвату серотоніну [Hanzel D A Chest, 1991, 100, 416-421] В ЕР 449 561 А описано використання (R)флуоксетину для лікування різних хворобливих станів, включно з синдромом апное у сні В статті [М Yoshioka et al в J Pharmacol Exp Ther, 1992, 260 (2), 917 - 924] наведена фармакологічна характеристика апное, індукованого 5-НТ у щурів, доведено, що антогоністи рецептору 5-НТ, наприклад, кетансерин і метисерпд, інгібують апное, індуковане 5-НТ, це свідчить про те, що апное, індуковане 5НТ2, опосередковано інгібуванням активності аферентного діафрагмального нерву В нещодавній статті S С Veasy et al [Am J Respirat Critic Care Med , 1996, 153, 776 - 786] досліджували дію двох антагоністів серотоніну на моделі розладу сну тварини - англійського бульдогу Автори прийшли до висновку, що ритансерин і метисерпд, які викликають протидію рецепторів 5НТг зокрема, коли їх вводять системно, призводять до значного скорочення активності м'яза розширювача верхніх дихальних шляхів і до незначного зменшення активності діафрагми, причому ці зменшення співпадають з десатурацією оксигемоглобіну Автори припускають, що серотонін можливо грає роль в підвищенні активності верхніх дихальних шляхів, причетної до синдрому апное у сні D Rose et al у Fundum Clm Pharmocol , 1996, 10 (1), 80 повідомляють про результати досліджень in vivo, проведених на децереброваних новонароджених тваринах(щурах і котах) Вони спостерігали, що у котів введення великих доз 5пдрокситриптамшу спричиняє пролонговане центральне апное у сні, пов'язане з періодами активного видиху У щурах після введення 5пдрокситриптамшу апное не спостерігали, що суперечить результатам, одержаним in vitro у новонароджених щурів Різниця МІЖ результатами, одержаними при дослідженні респіраторного механізму тварин різних видів, а також різниця між результатами in vitro та in vivo в дослідах на щурах не підтверджували можливість дії сполучення(1) на апное у сні Несподівано було виявлено, що сполучення формули(1), зокрема сполучення А, антагоніст серотиншового рецептору 5НТ2А, є ефективним при лікуванні синдрому апное у сні Таким чином, цей винахід стосується використання сполучення формули(1), для виготовлення лікарських засобів, придатних для лікування синдрому апное у сні, зокрема обструктивного синдро му апное у сні з різким зменшенням частоти і глибини дихання Синдром апное у сні характеризується припиненням(апное) дихання або різким його зменшенням частоти і глибини Це може статися як у бистрому, так і у повільному сні Неодноразове припинення спричиняє зменшення насичення оксигемоглобіном(ЗаО2) і пробудження, які призводять до фрагментації сну і зникнення стадій 3 і 4, ВІДПОВІДНІ глибокому повільному сну КЛІНІЧНІ нас лідки цього синдрому включають а) підвищення сприйнятливості до серцевосудинних ускладнень, таких як легенева гіпертензія, серцева нестача, підвищений кров'яний тиск, серцева аритмія, інсульт, розрив міокарда, б) надмірна сонливість протягом дня і вторинно, ризик нещасних випадків Крім того, фрагментація сну і нічне зменшення насичення оксигемоглобіном призводить до утоми, роздратованості, ранкового головного болю, розладу пам'яті та/або зміни особистості Останні епідеміологічні дані показують, що цей синдром уражає від 2 до 4% або більше дорослого населення, особливо уражені чоловіки і люди, які страждають від ожиріння [New Engl J Med , 1993, 328(17), 1230-1235] У даний час, крім зменшення ваги і хірургічного втручання, основним лікуванням є штучна вентиляція легенів, з застосуванням безперервного позитивного тиску Принцип цього лікування базується на назальному застосуванні позитивного тиску вдиху і видиху для запобігання колапсу верхніх дихальних шляхів Це лікування тяжке, супроводжується шумом, воно обмежує пацієнта, оскільки він має кожну ніч носити носову маску, крім того, спостерігають, такі побічні явища як сухість у роті, чхання, кровотечу з носу або аерофагію На цей час способи лікування фармакологічними засобами не ВІДОМІ [D W Hudgel, Chest, 1996, 109/5 1346-1358] У даний час знайдено, що сполучення формули(1), зокрема сполучення формули А, ефективна для лікування синдрому апное у ЧОЛОВІКІВ Дослідження молодих здорових суб'єктів віком від 18 до 35 років показали, що введення дози в 1мг сполучення А подвоює тривалість стадій 3 і 4 повільного сну, стадії 1 і 2 повільного сну трохи зменшуються, а швидкий сон залишається незмінним Дію сполучення А на пацієнтів, які страждають від синдрому апное у сні, визначають подвійним сліпим методом і плацебо У пацієнтів, які беруть участь у цьому дослідженні, співвідношення випадків припинення(апное) дихання і різкого зменшення частоти і глибини дихання, складає більше 25, при цьому проявляються такі симптоми, як денна сонливість, підвищений кров'яний тиск, утома, ранковий головний біль, нічна поліурія і таке інше Апное характеризується відсутністю дихання принаймні протягом 10 секунд При різкому зменшенні частоти і глибини дихання, дихання скорочується принаймні на 50% по відношенню до апное протягом принаймні 10 секунд Співвідношення припинення(апное) дихання і стану, коли різко зменшується частота і глибина ди 59397 хання, - це КІЛЬКІСТЬ випадків, які трапляються протягом години Це співвідношення отримують полісомнографічною реєстрацією параметрів дихання, тиску стравоходу і насичення оксигемоглоКапсулу, яка містить 5мг сполучення А, додають до вечірньої їжі кожний день протягом 14 днів У пацієнтів спостерігають значне зменшення КІЛЬКОСТІ випадків припинення(апное) дихання і різкого зменшення частоти і глибини дихання Таким чином, ціль цього винаходу - використання сполучення формули(1) для виготовлення лікарських засобів, придатних для лікування синдрому апное у сні Сполучення формули(1) і його фармацевтично прийнятні солі виготовляють згідно з описом, який подано в ЕР 0 373 998 В1 Активний інгредієнт самостійно або в суміші з іншим активним інгредієнтом у складі фармацевтичної композиції згідно з цим винаходом, придатної для орального, під'язикового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального вживання, можна вводити як в одиничній формі, так і в суміші зі стандартними фармацевтичними носіями Придатні одиничні форми включають такі оральні форми, як таблетки, капсули, порошки, гранули, а також оральні розчини і суспензії, ПІД'ЯЗИКОВІ І ротові форми вживання, аерозолі, імпланти, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, внутріназальні, а також ректальні форми вживання В фармацевтичній композиції згідно з цим винаходом активний інгредієнт як правило виражають у формі дозованих одиниць Дозована одиниця для денного вживання містить від 0 05 до 50мг, краще від 0 1 до 1 Омг, ще краще від 0 5 до 5мг антагоністу рецептору 5НЇ2А Якщо тверда композиція має форму таблетки, до тонко подрібненого або неподрібненого активного інгредієнту додають змочувальну речовину, отриману суміш змішують з фармацевтичним носієм, таким як дюксид кремнію, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк і таке подібне Таблетки покривають цукром, різними полімерами, або іншими придатними матеріалами, або навіть обробляють так, щоб вони мали пролонговану дію і щоб при цьому безперервно вивільнялася зазначена КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту Виготовлення капсули передбачає перемішування активного інгредієнту або активних інгредієнтів з розчинником і наступним включенням суміші в м'яку або тверду капсулу Сироп або еліксир може містити активний інгредієнт або активні інгредієнти, а також підсолодкуючу речовину, краще безкалорійну, антисептики метилпарабен або пропілпарабен, а також ароматизатор або придатний барвник Порошки або гранули, які диспергуються у воді, можуть містити активний інгредієнт в суміші з диспергаторами або змочувальними речовинами або суспендуючими речовинами, наприклад, полівшілпірролідоном або ПОЛІВІДОНОМ, а також підсолодкуючою речовиною або ароматизаторами Для ректального вживання використовують супозиторії з сполучною речовиною, яка плавиться при ректальній температурі, наприклад, масло какао або поліетиленгліколі Для парентерального вживання використовують водні суспензії, ІЗОТОНІЧНІ сольові розчини або стерильні розчини для ІН'ЄКЦІЙ, ЯКІ МІСТЯТЬ диспергатори та/або фармакологічно прийнятні розчинні речовини, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь Таким чином, для виготовлення водного розчину для внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ використовують сорозчинник, наприклад спирт, такий як етанол, гліколь, такий як поліетиленгліколь або пропіленгліколь, а також гідрофільну поверхневоактивну речовину, таку як полісорбат 80 Для виготовлення масляного розчину для внутрішньом'язових ІН'ЄКЦІЙ активний інгредієнт можна розчинити тригліцеридом або гліцеролестером Для підшкірного вживання використовують багатошарові пластирі або такі, до яких додається активний інгредієнт у формі спиртового розчину Активний інгредієнт може бути в формі мікрокапсул, як варіант з одним або більше носив або добавок Активний інгредієнт може бути в формі комплексного сполучення з циклодекстрином, наприклад, а-, Ь- або д-циклодекстрином, 2пдроксипропілом-Ь-циклодекстрином або метил-Ьциклодекстрином Серед форм з пролонгованою дією для лікування хронічних захворювань можливо використання імплантів Імпланти виготовляють у формі масляних суспензій мікросфер у ізотопному середовищі Згідно З ЦИМ винаходом кращими є оральні форми вживання Приклад 1 Капсула, яка містить 0 1MT(1Z, 2E)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1он-0-(2-диметиламшоетил)-оксиму Сполучення А 0 118мг Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 99 132мг Модифікований кукурудзяний крохмаль 25мг Безводний колоїдний дюксид кремнію 0 11мг Стеарат магнію 0 64мг Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 125мг Приклад 2 Капсула, яка містить 1 0MT(1Z, 2E)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1он-0-(2-диметиламшоетил)-оксиму Сполучення А 1 18мг Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 451 42мг Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг Безводний колоїдний дюксид кремнію 0 5мг Стеарат магнію 2 9мг Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 570мг Приклад З Капсула, яка містить 5MT(1Z, 2E)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1-он0-(2-диметиламшоетил)-оксиму Сполучення А 5 9мг Кристалізований ультратонколодріб- 446 7мг 7 59397 нений моногідрат лактози Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг Безводний колоїдний діоксид кремнію 0 5мг Стеарат магнію 2 9мг Дпя непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 570мг Приклад 4 Капсула, яка містить 10MT(1Z, 2Е)-1-(2флуорофеніл)-3-(4-пдроксифеніл)-проп-2-ен-1 -он Комп'ютерна верстка І Вихованець 8 0-(2-диметиламшоетил)-оксиму Сполучення А 11 8мг Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 440 8мг Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг Безводний колоїдний діоксид кремнію 0 5мг Стеарат магнію 2 9мг ДЛЯ непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 570мг Підписано до друку 06 10 2003 Тираж 39 при м Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна