Сполука з антиоксидантною і антигіпоксичною дією

Сполука, що являє собою амонійну сіль 2оксіетил 3-(8-бромо-1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3дигідро-1H-пурин-7(6H)-іл)пропаноату, O O +NH3CH2CH2OH N N O O N N Br O H N N N CH3 (13) 59792 (11) H3 C N , яка є похідною пурину, алкалоїду гетероциклічної будови рослинного походження. Систематичні назви: 1,3-диметилксантин, 1,3-диметил-1Н-пурин2,6 (3H,7H)-діон. Ця речовина є субстанцією лікарської речовини - теофіліну, проявляє кардіотонічні та діуретичні властивості, в силу чого застосовується для лікування хворих на бронхіальну астму і хронічне обструктивне захворювання легень, особливо при застійних явищах серцевого й ниркового походження [2]. UA ONa або HO-(CH2)3-COONa. Систематизовані назви: натрію 4гідроксибутаноат, натрійна сіль -оксимасляної кислоти. Антигіпоксична дія натрію оксибутирату обумовлена його позитивним впливом на біоенергетику клітин, що сприяє більш економному використанню циркулюючого в крові кисню та поліпшенню його утилізації. Натрію оксибутират підвищує стійкість організму до кисневої недостатності. Недоліком відомої субстанції є здатність індукувати в організмі значні побічні ефекти, а саме у вигляді проявів седативної і центральної міорелаксантної дії, через що використання великих доз призводить до стану наркозу. Натрію оксибутират застосовується в анестезіологічній практиці як неінгаляційний засіб для наркозу. Щодо обліку і зберігання, вказана сполука відноситься до групи психотропних речовин, обіг яких обмежено і стосовно яких допускаються виключення деяких заходів контролю. До того ж, прийом натрію оксибутирату протягом тижня і довше призводить до виникнення психічної залежності, в силу чого його використовують наркомани під назвою «рідкий екстазі», а тому застосування натрію оксибутирату, як антигіпоксанту, є обмеженим. Відома також сполука формули O (19) Корисна модель стосується синтезу органічних сполук гетероциклічної будови та фармацевтичної галузі, зокрема, одержання і застосування нових біологічно активних речовин, у тому числі в формі лікарського засобу з антиоксидантною та антигіпоксичною дією. Відома сполука з антигіпоксичною дією, наприклад, натрію оксибутират [1]. Хімічна формула активного фармацевтичного інгредієнту: O HO U і проявляє антиоксидантну й антигіпоксичну дію. 3 59792 Недоліком відомої сполуки слід визнати можливий розвиток при її застосуванні резистентних до лікування аритмій, які нерідко призводять до смертельних наслідків. До того ж, призначення теофіліну протипоказане при гіперфункції щитовидної залози, гострому інфаркті міокарду, судомних станах. В основу корисної моделі поставлено завдання створити сполуку з антиоксидантною і антигіпоксичниою дією шляхом синтезу відповідного похідного 1,3-диметилксантину, який би забезпечував терапевтичний ефект при одночасному зменшенні ймовірності розвитку побічних негативних явищ. Поставлена задача вирішується застосуванням сполуки на основі синтезованої амонійної солі 2-оксіетил 3-(8-бромо-1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3дигідро-1H-пурин-7(6H)-іл)пропаноату (КД-235) формули O O +NH3CH2CH2OH N N O O N N Br , яка проявляє антиоксидантну й антигіпоксичну активність. Вказана сполука одержується нагріванням еквімолярних кількостей 3-(8-бромо-1,3-диметил-2,6діоксо-2,3-дигідро-1H-пурин-7(6H)-іл)пропанової кислоти і 2-аміноетанолу в етанолі 96 % з наступним використанням ацетону, а 3-(8-бромо-1,3диметил-2,6-діоксо-2,3-дигідро-1H-пурин-7(6H)іл)пропанову кислоту синтезують алкілуванням 8бромо-1,3-диметил-1H-пурин-2,6 (3H,7H)-діону кислотою 3-бромопропіоновою в середовищі диметилформаміду за присутності подвійного надлишку натрію гідрогенкарбонату. Синтезована сполука - білий кристалічний порошок, розчинний у воді та малорозчинний в етанолі 96 % і нерозчинний в ацетоні з Тплавл 235236 °С. Для доказу складу і структури проміжної речовини та цільового продукту реакції (КД-235) були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема, 1 ЯМР Н-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Визначення антиоксидантної й антигіпоксичної активності амонійної солі 2-оксіетил 3-(8-бромо1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3-дигідро-1H-пурин-7(6H)іл)пропаноату (КД-235) здійснювали наступним чином. Порівняльний аналіз антигіпоксичної дії натрію оксибутирату, теофіліну та сполуки КД-235 здійснено на моделі гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) на щурах [3]. Дослідження 4 були проведені на 80 статевозрілих білих щурах, масою 20015 г. Для «чистоти» експерименту тварини були умовно поділені за рівнем чутливості до гіпоксії. Оскільки в популяції було виявлено найбільше середньочутливих до гіпоксії щурів, то подальші дослідження виконувались саме на них. Попередньо лабораторну тварину переводили на штучну вентиляцію легень (ШВЛ) через трахеостому, користуючись апаратом ШВЛ «Бриз». При цьому дихальний об'єм встановлювали на рівні 3 мл при частоті дихання 100 на хвилину, для чого під кетаміновим наркозом виділяли трахею та вводили інтубаційну трубку. Надалі, кожному із 20 щурів упродовж 4 днів вводили внутрішньоочеревинно натрію оксибутират у дозі 10 мг/кг, 20 щурам - теофілін внутрішньоочеревинно в дозі 1 мг/кг, та ще 20 щурам - сполуку КД-235 у дозі 5 мг/кг. На 4 день у кожної лабораторної тварини (в усіх групах щурів) моделювали ГРДС, для чого в трахею вводили 0,1 моль/л розчин кислоти хлоридної в дозі 0,5 мл/кг, після чого проводили лікувальну ШВЛ протягом 2-х годин. У кожної тварини визначали ступінь насичення гемоглобіну киснем артеріальної крові за допомогою пульсоксиметра «Ютас» та венозної -за допомогою оксиметра «Unistat». Частоту серцевих скорочень реєстрували за допомогою електрокардіографа. Визначали величину споживання кисню тваринами - VO2 і обчислювали показник доставки кисню до тканин - DO2, обраховували ступінь легеневої гіпоксії (СЛГ), ступінь циркуляторної гіпоксії (СЦГ) та інтегрального показника кисневої недостатності (ІПКН) за методом В. В. Гнатіва, визначали величину внутрішньо легеневого шунтування крові [4-7]. Про стан перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту судили за вмістом малонового діальдегїду (МДА), діє-нових кон'югатів (ДК), триєнових кон'югатів (ТК), сульфгідрильних груп (SHгруп), супероксиддисмутази (СОД) в еритроцитах і активності каталази за загальноприйнятими методиками. Результати виконаних досліджень наведені в таблиці. Із наведених у таблиці даних видно, що ініціація ГРДС у щурів призводить до достовірних змін більшості показників й, перш за все, сатурації венозної крові, як найінформативнішого при дослідженні гіпоксії [8]. Так, на фоні ГРДС цей показник, порівняно з інтактними тваринами, зменшується в 1,86 рази. Споживання кисню щурами на фоні ГРДС зросло в 1,45 рази (Р