Спосіб одержання 6-амінометил-5-етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1н)-онів

Спосіб одержання 6-амінометил-5етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів загальної формули 3 62108 R 5-ону - ефективного інгібітора Eg5 кінази, що передбачає можливість його застосування для лікування проліферативних захворювань. Описаний у наведеному патенті спосіб отримання його N-Bocзахищеної похідної має ряд суттєвих недоліків. Поперше, він вимагає використання в ролі СНкислотної компоненти у відповідній реакції Біджинелі важкодоступного етилового естеру 4-{[(1,1диметокси)карбоніл]аміно}-3-оксобутанової кислоти, який отримується в 4-стадії із гліцину із застосуванням важкодоступних реагентів, в тому числі реактиву Гриньяра. По-друге, вихід N-Bocзахищеної похідної, яка в подальшому піддається зняттю захисту, сягає всього-навсього 16 %. Задачею корисної моделі є спосіб отримання нових 6-амінометилзаміщених похідних 3,4дигідропіримідин-2(1H)-ону загальної формули: R H O H N O N O O NH2 N H , де R=Н, Me, Ph, 4-СlС6Н4, 4-НОС6Н4, 4МеОС6Н4. Спосіб отримання сполук, які заявляються, полягає в тому, що 6-азидометил-5етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-они піддають відновленню молекулярним воднем в присутності каталізатора Pd-C (10 мольних %) в розчині етанолу при кімнатній температурі. Цільові продукти виділяють з реакційної суміші стандартними методами. Виходи становлять 54-83 %. O R O N 4 H2 N3 Pd-c H де R=Н, Me, Ph, 4-СlС6Н4, 4-НОС6Н4, 4МеОС6Н4. Запропонований метод синтезу заявлених об'єктів відзначається доступністю вихідних 6азидометил-5-етоксикарбоніл-3,4дигідропіримідин-2(1H)-онів [10], які практично з кількісними виходами отримуються із відповідних 6-хлорометил-5-етоксикарбоніл-3,4дигідропіримідин-2(1H)-онів [11, 12]. Окрім цього, спосіб є високотехнологічним та екологічно безпечним, оскільки передбачає використання поширеного гетерогенного каталізатора, який легко відділяється, може масштабуватись на значних кількостях і практично без утворення побічних продуктів. Отримані сполуки, не дивлячись на наявність в їх структурі двох полярних функціональних груп нуклеофільної амінометильної та електрофільної етоксикарбонільної - є стабільними за нормальних умов речовинами із широким діапазоном синтетичних можливостей. Зокрема, за рахунок амінометильної групи можливе їх широке використання в ролі ключових об'єктів для функціонально орієнтованого дизайну нових комбінаторних бібліотек біоактивних сполук. Окрім цього, внутрішньомолекулярна циклоконденсація за участю амінометильної та етоксикарбонільної груп може розглядатись як ефективний альтернативний варіант синтезу похідних тетрагідропіроло[3,4-d]піримідин-1,5-діону [13], серед яких виявлені інгібітори ферменту еластази, що робить їх перспективними для лікування хронічної обструктивної хвороби легень [14]. Індивідуальність та склад всіх отриманих 5етоксикарбоніл-6-хлорометил-3,4дигідропіримідин-2(1H)-онів доведені результатами хромато-мас-спектрометрії та елементного 1 аналізу, а будова - ІЧ та ЯМР Н спектрами. H O N O O N H NH2 , Корисна модель ілюструється загальним методом синтезу 6-азидометил-5-етоксикарбоніл-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-онів і фізико-хімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання 6-амінометил-5етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів. В суспензію 0,003 моль відповідного 6-азидометил5-етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-ону та 100 мг Pd-C (10 мольних %) в 10 мл етанолу барботують при кімнатній температурі і перемішуванні впродовж 6-8 год. слабоінтенсивний струмінь водню. Реакційну суміш нагрівають до кипіння, відфільтровують нерозчинний осад каталізатора, фільтрат упарюють, залишок кристалізують з бензолу. Приклад 1 6-Амінометил-5-етоксикарбоніл-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-он. Вихід 54 %, т. топл. 161-164 °С (розклад). ІЧ -1 спектр, см : 3360, 3310, 3225 (N-Н), 1730, 1705 1 (С=О). Спектр ЯМР Н, , м. ч.: 1,18 т (3Н, СООСН2СН3, J 6,7 Гц), 3,64 с (2Н, СН2), 3,89 с (2Н, СН2), 4,06 кв (2Н, СООСН2СН3, J 6,7 Гц), 7,10 ш. с 1 (1Н, NH). Протони груп NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, які є в розчиннику. 13 Спектр ЯМР С, , м. ч.: 14,02 (СООСН2СН3), 40,07 (СН2), 40,46 (СН2), 59,08 (СООСН2СН3), 5 2 6 92,75 (С ), 152,60 (С ), 153,00 (С ), 164,92 (С=О). Знайдено, %: С 48,43, Н 6,50, N 21,28. C8H13N3O3. Вирахувано, %: С 48,23, Н 6,58, N 21,09. Приклад 2 6-Амінометил-5-етоксикарбоніл-4-метил-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-он. Вихід 75 %, т. топл. -1 162-163 °С. ІЧ спектр, см : 3365, 3310, 3220 (NH, 1 NH2), 1730, 1700 (С=О). Спектр ЯМР Н, , м. ч.: 1.10 д (3Н, СН3, J 6,3 Гц), 1.19 т (3Н, СООСН2СН3, 2 2 J 6,7 Гц), 3,56 д (1НА, J 16,4 Гц), 3,72 д (1НВ, J 5 62108 4 16,4 Гц), 4,09 м (3Н, Н +СООСН2СН3), 7,26 ш.с 1 (1Н, NH). Протони груп NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, які є в розчиннику. 13 Спектр ЯМР С, , м.ч.: 14.19 (СООСН2СН3), 23.27 (СН3), 40.29 (СН2), 46.46 (СН), 59.11 (СООСН2СН3), 5 2 6 98.69 (С ), 152.04 (С ), 152,37(С ), 165,01 (С=О). Знайдено, %: С 50,83, Н 7,20, N 19,88. C9H15N3O3. Вирахувано, %: С 50.69, Н 7,09, N 19,71. Приклад 3 6-Амінометил-5-етоксикарбоніл-4-феніл-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-он. Вихід 80 %, т. топл. -1 166-167 °С. ІЧ спектр, см : 3365, 3300, 3215 (NH, 1 NH2), 1700, 1680 (С=О). Спектр ЯМР Н, , м. ч.: 2 1.09 т (3Н, СООСН2СН3, J 6,9 Гц), 3,69 д (1НА, J 2 16,0 Гц), 3,80 д (1НВ, J 16,0 Гц), 3,99 кв (2Н, СО4 ОСН2СН3, J 6,9 Гц), 5,16 д (1Н, Н , J 3,2 Гц), 7,27 м 1 (5Н, Ph), 7.79 ш. с (1Н, NH). Протони груп NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, які є в 13 розчиннику. Спектр ЯМР С, , м. ч.: 14,02 (СООСН2СН3), 40,39 (СН2), 54,12 (СН), 59,22 (СО5 ОСН2СН3), 97,50 (С ), 126,24 (Саром), 127,23 (Саром), 2 128,32 (Саром), 144,66 (Саром), 151,98 (С ), 152,63 6 (С ), 165,00 (C=O). Знайдено, %: С 61,33, Н 6,07, N 15,39. C14H17N3O3. Вирахувано, %: С 61.08, Н 6,22, N 15,26. Приклад 4 6-Амінометил-5-етоксикарбоніл-4-(4хлорофеніл)-3,4-дигідро-піримідин-2(1Н)-он. Вихід -1 56 %, т.топл. 159-160 °С. ІЧ спектр, см : 3360, 3310, 3220 (NH, NH2), 1700, 1685 (С=О). Спектр 1 ЯМР Н, , м.ч.: 1.09 т (3Н, СООСН2СН3, J 6.9 Гц), 2 2 3.69 д (1НА, J 16.0 Гц), 3.81 д (1НВ, J 16.0 Гц), 4 3.99 кв (2Н, СООСН2СН3, J 6.9 Гц), 5.16 д (1Н, Н , J 3.0 Гц), 7.27 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 7.38 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 7.84 ш.с (1Н, NH). Протони груп 1 NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, 13 які є в розчиннику. Спектр ЯМР С, , м.ч.: 13.99 (СООСН2СН3), 40.04 (СН2), 53.53 (СН), 59.39 (СО5 ОСН2СН3), 97.63 (С ), 128.21 (Саром), 128.32 (Саром), 2 131.82 (Саром), 143.49 (Саром), 151.72 (С ), 152.00 6 (С ), 164.96 (С=О). Знайдено, %: С 54.13, Н 5.09, N 13.59. C14H16ClN3O3 Вирахувано, %: С 54.29, Н 5.21, N 13.77. Приклад 5 6-Амінометил-4-(4-гідроксифеніл)-5етоксикарбоніл-3,4-дигідро-піримідин-2(1H)-он. -1 Вихід 56 %, т. топл. 194-195 °С. ІЧ спектр, см : 3375, 3310, 3220 (NH, NH2), 1695, 1685 (С=О). 1 Спектр ЯМР Н, , м. ч.: 1,11 т (3Н, СООСН2СН3, J 2 2 6,9 Гц), 3,67 д (1НА, J 16,0 Гц), 3,79 д (1НВ, J 16,0 Гц), 4,00 кв (2Н, СООСН2СН3, J 6,9 Гц), 5,06 д (1Н, 4 Н , J 3,0 Гц), 6,69 д (2Н, Наром, J 8,0 Гц), 7,05 д (2Н, Наром, J 8,0 Гц), 7.67 ш. с (1H, NH), 9,27с (1Н, ОН). 1 Протони груп NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, які є в розчиннику. Спектр ЯМР 13 С, , м. ч.: 14.06 (СООСН2СН3), 40,37 (СН2), 53,58 5 (СН), 59,14 (СООСН2СН3), 97,97 (С ), 114,95 (Са2 ), 127,40 (Саром), 135,24 (Саром), 152,00 (С ), ром 6 152,06 (С ), 156,53 (Саром), 165,08 (С=О). Знайдено, %: С 57,54, Н 5,81, N 14,50. C14H17N3O4. Вирахувано, %: С 57,72, Н 5,88, N 14,42. Приклад 6 6-Амінометил-5-етоксикарбоніл-4-(4метоксифеніл)-3,4-дигідро-піримідин-2(1H)-он. -1 Вихід 83 %, т. топл. 153-154 °С. ІЧ спектр, см : 6 3380, 3320, 3215 (NH, NH2), 1695 (С=O). Спектр 1 ЯМР Н, , м. ч.: 1,11 т (3Н, СООСН2СН3, J 6,9 Гц), 2 3,66 д (1НА, J 16,0 Гц), 3,72 с (3Н, ОСН3), 3,79 д 2 (1НВ, J 16,0 Гц), 3,99 кв (2Н, СООСН2СН3, J 6,9 4 Гц), 5,10 д (1Н, Н , J 3,0 Гц), 6,87 д (2Н, Наром, J 8,3 Гц), 7,16 д (2Н, Наром, J 8,3 Гц), 7,75 ш. с (1H, NH). 1 Протони груп NH та NH2 знаходяться в обміні з протонами води, які є в розчиннику. Спектр ЯМР 13 С, , м. ч.: 14,05 (СООСН2СH3), 40,38 (СН2), 53,48 (СН), 55,02 (ОСН3), 59,20 (СООСН2СН3), 97,83 5 (С ), 113,66 (Саром), 127,40 (Саром), 136,85 (Саром), 2 6 152,01 (С ), 152,26 (С ), 158,44 (Саром), 165,08 (С=O). Знайдено, %: С 59,52, Н 7,11, N 13,24. C15H19N3O4 Вирахувано, %: С 59,80, Н 7,21, N 13,08. Література: 1. Карре О.С. Biologically active dihydropyrimidones of Biginelly-type - a literature survey // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 35. - P. 1043-1045. 2. Mauer T.U., Kapoor T.M., Haggarty S.J., Schreiber S.L., Mitchuson T.J. Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotyne-based screen // Science. - 1999. - Vol. 286, № 5441. - P. 971-974. 3. Rovnyak G.C., Atwal K.S., Hedberg A., Kimball S.D., Moreland S., Gougoutas J.F., O'Reilly B.C., Schwartz J., Malley H. Dihydropyridine calcium channel blockers. 4.Basic 3-substituted 4-aryl-1,4dihydropyridine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents // J.Med. Chem. - 1992. - Vol. 35, № 24.- P. 3254-3263. 4. Modica M., Santagoti M., Santagoti A., Cutuli V., Mangano N., Caruso N. Synthesis of new [1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives with anti-inflammatory activity // Pharmazie. - 2000. - Vol. 55. - P. 500-508. 5. Tozkoparan В., Ertan M., Kelian P., Demirdamar R. Synthesis and anti-inflammatory activities of some thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives // Farmaco.- 1999.- Vol. 54, № 9. - P. 588-593. 6. Kumar R., Nath M., Tyrrell D.L. Desin and synthesis of novel 5-substituted acyclic pyrimidine nucleosides as potent and selective inhibitors of hepatitis В virys // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, № 10. - P. 2032-2040. 7. Brandt M., Endermann R., Gahlmann R., Kruger J., Raddatz S. Dihydro-pyrimidones - a new class of anti-staphylococcal antibiotics // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2003. - Vol. 13, № 2. - P. 241-245. 8. Pat.Brit. 868,030. 05 Dec 1958. Substituted 4(5-nitrofuryl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines / Hull R., Swain G. Chem.Abstr. - 1962.- Vol. 56. 1463. 9. Pat. US. 2010152206 (A1). 17 Jun. 2010. Bycyclic dihydropyrimidines and uses thereof / Mazitschek R., Tallarico J., Maliga Z., Mitchison T. http: // v3 .espacenet.com. 10. Лебедь П.С., Кос П.О., Половинко В.В., Толмачев А.А., Вовк М.В. Синтез новых полифункциональных 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-5-онов по реакции аза-Виттига с последующим аннелированием и 1,3-прототропным сдвигом // Журн. орган. химии.-2009.- Т.45, № 6. С. 933-939. 7 62108 11. Пат. Україна. 36438. 27 жовтня 2008 р. Спосіб одержання 4-арил(гетарил)-5етоксикарбоніл-6-хлорометил-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-онів / Вовк М.В. Бюл. № 20. 27.10.2008. 12. Вовк М.В. Препаративний синтез 4-арил(гетарил)-5-етоксикарбоніл-6-хлорометил-3,4дигідропіримідин-2(1Н)-онів // Журн. орган. фарм. химии, 2009, Т.7, № 4 (28).- С. 26-29. Комп’ютерна верстка Мацело В. 8 13. George Т., Tahilramani R., Mehta D.V. Condensed heterocycles from 5-ethoxycarbonyl-6methyltetrahydropyrimidin-2-ones // Synthesis. 1975.-N6.- P. 405-407. 14. Pat. WO 20090134444 (A1). 29 Jan. 2009. Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors / Ray N.C., Finch H., Edwards C, O'Connor E. http:// v3.espacenet.com. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601