Фармацевтична композиція тіадіазолідиндіону та спосіб її одержання

1. Фармацевтична композиція, яка включає 5[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2хіназолініл]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,4діон або його фармацевтично прийнятну сіль і лактозу, мікрокристалічну целюлозу і стеарат магнію та/або тальк. 2. Композиція за п. 1, в формі таблетки, порошку або капсули. 3. Композиція за п. 1, що містить принаймні одну звичайну домішку, вибраний з підсолоджувачів, C2 2 (19) 1 3 75569 4 композиції, призначеної для одержання 5-[[4-[3гранульованих чи ні, призначену для внесення до метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолінил]метокси]розчину та/або суспензії у воді, або для безпосефенілметил]тіадіазолідин-2,4-діону з поліпшеною реднього прийому чи для прийому будь-яким інстабільністю, зокрема, його твердих дозованих шим придатним способом, наприклад, у суміші з лікарських форм. харчовим продуктом. Було знайдено фактично, що 5-[[4-[3-метил-4Згідно з конкретним варіантом втілення даного оксо-3,4-дигідро-2винаходу, виготовлення таблеток здійснюють пряхіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,4мим пресуванням. діон та його фармацевтично прийнятні солі можуть Згідно з іншим конкретним варіантом втілення, розкладатись у присутності води та у контакті з ця композиція також містить фармацевтично принею. Крім того, було виявлено, що розклад може йнятні ексципієнти. відбуватись у присутності кисню. Згідно з конкретним варіантом втілення винаОтже, у першому аспекті об'єктом даного виходу, згаданий вище антиоксидант обирають понаходу є фармацевтична композиція, призначена між -токоферолу, -токоферолу, -токоферолу, для виготовлення дозованих лікарських форм, екстрактів природного походження з високим вмісзокрема, твердих дозованих лікарських форм, що том токоферолу, L-аскорбінової кислоти та її намістить як активний інгредієнт ефективну кількість трієвої чи кальцієвої солей, аскорбілпальмітату, 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2пропілгалату (PG), октилгалату, додецилгалату, хіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідинбутильованого гідроксіанизолу (ВНА) та бутильо2,4-діону або однієї з його фармацевтично прийнваного гідрокситолуолу (ВНТ). ятних солей. Згідно з найкращим на даний час варіантом Даний винахід оснований на несподіваному втілення, антиоксидантом є -токоферол. відкритті того факту, що стабільність 5-[[4-[3Згідно з іншим конкретним варіантом втілення метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолінил]метокси]винаходу, розріджувач є лактозою та/або мікрокфенілметил]тіадіазолідин-2,4-діону або однієї з ристалічною целюлозою, стеаратом магнію, тальйого фармацевтично прийнятних солей може бути ком. істотно поліпшена у препаратах, які містять 5-[[4Однак можуть бути використані будь-які інші [3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2фармацевтично прийнятні розріджувачі, якщо такі хіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,4розріджувачі мають низький вміст води. діон або його фармацевтично прийнятні солі та Кількість розріджувачів може бути легко виантиоксидант, якщо продукт складається з ексцизначена фахівцем у цій галузі і, безперечно, залепієнтів, які не містять води. жить від потрібної кінцевої фармацевтичної форФармацевтично прийнятні солі, які утворюють ми. частину даного винаходу, включають солі, такі як Загалом кажучи, композиція за даним винахосолі лужних металів, наприклад, солі Li, Na та К, дом, призначена для виготовлення таблеток, може солі лужноземельних металів, наприклад, солі Са містити, у вагових частинах на 100 частин 5-[[4-[3та Мg, солі органічних основ, таких як лізин, аргіметил-4-оксо-3,4-дигідро-2нін, гуанідин, діетаноламін, холін і т.п., солі амонію хіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,4чи заміщеного амонію, солі алюмінію. Солі можуть діону або однієї з його фармацевтично прийнятних включати у відповідних випадках кислотносолей: адитивні солі, такі як сульфати, нітрати, фосфати, від 100 до 400000 вагових частин безводної перхлорати, борати, солі галоїдводневих кислот, лактози, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, від 1 до 100 вагових частин антиоксиданту, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцивід 50 до 500 вагових частин прежелатиновалати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, асконого крохмалю, рбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. від 1000 до 10000 вагових частин мікрокриста5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2лічної целюлози, хіназолінил]метокси]фенілметил]-тіадіазолідинвід 10 до 500 вагових частин кросповідону, 2,4-діон разом із звичайним ад'ювантом, антиоквід,10 до 500 вагових частин діоксиду силіцію, сидантом, носієм чи розріджувачем і, якщо треба, від 10 до 500 вагових частин гідрогенованої його фармацевтичноприйнятною сіллю приєднанрослинної олії, ня кислоти, може бути виготовлений у формі фарвід 10 до 500 вагових частин стеарату магнію, мацевтичних композицій та їх дозованих лікарсьвід 10 до 500 вагових частин гідроксипропілких форм і у такій формі може бути використаний метилцелюлози, як тверда речовина, така як таблетки чи наповнені від 10 до 500 вагових частин гідроксипропілкапсули, або порошки для орального прийому, які целюлози, містять його і мають бути розведені безпосередвід 1000 до 10000 вагових частин маніту, ньо перед використанням, усі призначені для оравід 10 до 500 вагових частин стеаринової кисльного застосування, у формі супозиторіїв для лоти, ректального введення, або як песарії для вагінавід 10 до 500 вагових частин діоксиду титану. льного застосування, або у формі стерильних поЗгідно з кращим варіантом втілення винаходу, рошків для ін'єкцій для парентерального, трансдевміст води у ексципієнтах є дуже низьким. Більш рмального, назального, легеневого та очного конкретно, вміст води у ексципієнтах є дуже низьзастосування. ким з метою зведення до мінімуму вмісту води у У межах даного опису та формули винаходу фармацевтичній композиції. Лактоза використовупорошки означають будь-яку суміш компонентів, ється у безводній формі. 5 75569 6 Більш того, усі ексципієнти можуть використохіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідинвуватись у сухій формі. 2,4-діону, калієвої солі, Таблетки 807227 Згідно з другим аспектом винаходу, об'єктом 5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2даного винаходу є фармацевтичний препарат у хіназолінил]метокси]формі таблеток чи порошку, який відрізняється фенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, калітим, що він містить композицію, яку було визначеєва сіль, 003/97 9% но вище, у поєднанні, якщо треба, з принаймні Мікрокристалічна целюлоза 20% одною звичайною домішкою, обраною з підсолоЛактоза 66% джувачів, смакових агентів, барвників та змащуваСтеарат магнію 0,5% льних речовин. Тальк 4,5% Вибір цих домішок та їх кількість можуть бути Приклад 2 легко визначені фахівцем у цій галузі техніки. 50 мг 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2Іншим способом виробництва фармацевтичхіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідинних композицій за винаходом є змішування 5-[[42,4-діону, калієвої солі. Таблетки 807237 [3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-25-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2хіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідинхіназолінил]метокси]2,4-діону, одного чи кількох антиоксидантів та інфенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, каліших фармацевтичних ексципієнтів з наступною єва сіль, 003/97 18% грануляцією розплаву у змішувачі з високим зуМікрокристалічна целюлоза 20% силлям зсуву. Можуть бути використані гідрогеноМаніт 57% вана рослинна олія, воски чи інші зв'язуючі з низьСтеарат магнію 0,5% кою температурою плавлення. Гранули можуть Тальк 4,5% бути використані для заповнення капсул, спресоПриклад 3 вані у таблетки чи використані у інших фармацев50.мг 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2тичних дозованих формах. хіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідинЩе краще, якщо виробничий процес, що вико2,4-діону, калієвої солі, Таблетки 731725 ристовується, є прямим пресуванням таблеток, у 5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2якому змішують 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінил]метокси]2-хіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідинфенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, ка2,4-діон, один чи кілька антиоксидантів та інші екслієва сіль 18% ципієнти, придатні для прямого пресування, з наЛактоза 81,5% ступним таблетуванням. Стеарат магнію 0,5% Ще одним кращим варіантом виробничого Приклад 4 процесу є грануляція мокрим способом, у якій гра0,25 мг 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2нули одержують перемішуванням у вологому стані хіназолінил]метокси]-фенілметил]тіадіазолідин5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-22,4-діону, калієвої солі, Таблетки 728625 хіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,45-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2діону з одним чи кількома антиоксидантами та хіназолінил]метокси]іншими ексципієнтами. фенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, каПередбачається, що час контакту з водою має лієва сіль 0,09% бути дуже коротким. Маніт 98% Найкращий варіант процесу включає пряме Стеарат магнію 2% пресування, причому 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4Приклад 5 дигідро-25-[[4-[3-Метил-4-оксохіназолінил]метокси]фенілметил]тіадіазолідин-2,43,4-дигідро-2діон утримують в умовах низького тиску водяної хіназоліпари. нил]метокси]фенілме Підсолоджувач може бути природнім цукром, тил]-тіадіазолідинтаким як сорбіт, чи синтетичним продуктом, таким 2,4-діон, калієва сіль 0,09% як сахарин чи аспартам. Гідрогенована росЯкщо обраний антиоксидант є аскорбілпальмілинна олія 6,25% татом, пропілгалатом, які мають вигляд порошку, Тальк 5% то він краще може бути змішаним з придатним 50% від 5-[[4-[3-метил-4-Тoкоферол оксо-3,4-дигідро-2ексципієнтом, таким як -токоферолсукцинат, лакхіназолінил]метокси]тоза чи мікрокристалічна целюлоза. фенілметил]Даний винахід буде далі проілюстрований татіадіазолідин-2,4-діону, кими необмежувальними прикладами. калієвої солі У Прикладі 1 таблетки готують за такою метоЛактоза DCL21/Маніт до 200г дикою: Гранулят готують у змішувачі Baker Perkins 1L Активний інгредієнт змішують з мікрокристаліз високим зусиллям зсуву з використанням водячною целюлозою у барабанному змішувачі протяної бані при 70°С. Здійснюють перемішування при гом 10 хвилин. Додають лактозу і перемішують ще 3000об/хв., рубку при 6000об/хв. та грануляцію при протягом двох хвилин. Додають змащувальні реприблизно 70°С. Гарячий гранулят просіюють крізь човини і перемішують ще протягом двох хвилин. сито 1,25мкм, а холодний гранулят - крізь сито Приклад 1 1000мкм. Додавали агент проковзування за допо25 мг 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2 7 75569 8 могою картки протягом 2хв. Виготовляли таблетки Perkins 1L з інтенсивним перемішуванням. Сухе з використанням таблетувальної машини Diaf зі змішування проводять при 500об/хв., рубку при штампом 9мм. 1500об/хв. і грануляцію при 1000об/хв. та Для захисту від світла та поліпшення зовніш2000об/хв. Вологий гранулят просівають крізь сито нього вигляду таблеток їх покривають плівкою. 1,25мкм, а сухий гранулят - крізь сито 1000мкм. Таблетки покривають з використанням такої Додавали агент проковзування за допомогою карплівкотвірної композиції, причому було обрано тки протягом 2хв. Виготовляли таблетки з викоривитрату покривного матеріалу у 5мг/см2 як задовістанням таблетувальної машини Diaf зі штампом льну з точки зору забезпечення стабільності таб9мм. леток: Приклад 7 Метилгідроксипропілцелюлоза Композиція: порошок для орального введення, (Євр.Фарм.) ~4,34мг/таблетку 1мг/мл, 100мл. Діоксид титану (Євр.Фарм.) ~1,73 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2потрібна кільхіназолінил]метокси]Очищена вода (Євр.Фарм.) кість фенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, каТальк (Євр.Фарм.) (Додавався наприкінці пролієва сіль 0,1096г цесу плівкоутворення як полірувальний агент Маніт 2,5г (0,5%мас./мас., від серцевини таблетки)). АдсорГідроксипропіл-В-циклодекстрин 10г бована кількість не визначалась. Приклад 8 Приклад 6 Композиція: порошок для орального введення, 5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-210мг/мл, 100мл хіназолінил]метокси]5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро-2фенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, хіназолінил]метокси]калієва сіль 0,09% фенілметил]тіадіазолідин-2,4-діон, Повідон 7,5% калієва сіль 1,096г Гідроксипропілметилцелюлоза 1,5% Маніт 2,5г Кроскармелоза, натрієва сіль 1,56% Гідроксипропіл- -циклодекстрин 10г Тальк 1,1% Карбонат натрію, безводний, Na2CO3 15мг Стеарат магнію 0,5% Перед вживанням треба розвести 92мл води. Лактоза 300меш (біля 50мкм) до 200г Гранулят виготовляють у змішувачі Baker Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601